Y khoa, dược - Thuốc giảm đau

Chương 6THUỐC GIẢM ĐAU1THUỐC GIẢM ĐAUĐại cương về thuốc giảm đauHai loại thuốc giảm đau:Thuốc giảm đau gây nghiệnThuốc giảm đau hạ sốt chống viêm (phi Steroid)21. THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆNMôc tiªu:-Tr×nh bµy ®­îc ph©n lo¹i, t¸c dông, c«ng dông chung cña c¸c thuèc gi¶m ®au g©y nghiÖn.-CTCT, tªn KH, nguån gèc, tÝnh chÊt lý hãa (®t, ®l), chØ ®Þnh, b¶o qu¶n cña morphin, codein, pethidin, nalorphin, naloxon, dextromethophan.3THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆNC¸c néi dung chÝnh: -Khái niệm -Phân loại -Tác dụng của Opiat -Các thuốc cụ thể.4Kh¸i niÖm vÒ thuèc gi¶m ®au g©y nghiÖnLµ thuèc t¸c dông lªn TKTW.Lµm mÊt c¶m gi¸c ®au mét c¸ch ®Æc biÖt.G©y c¶m gi¸c dÔ chÞu, s¶ng kho¸i.DÔ g©y nghiÖn.ChÊt ®iÓn h×nh: Morphin lÊy tõ thuèc phiÖn (nhãm thuèc cßn gäi opiat hay opioid).5PHÂN LOẠI THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆNDùa vµo ®Æc ®iÓm cÊu t¹o, 4 nhãm:1.Morphin và dẫn chất2. Dẫn chất của Benzomorphan3. Dẫn chất của Piperidin4. Methadon và các chất liên quan61. Morphin và dẫn chấtMorphinKhung MorphianTổnghợp, Bán Tổng hợpCodein (methyl morphin)Nalorphin (N-allylnormorphin)Heroin (diacethylmorphin)Các chất khác (xem b¶ng sau)7Morphin và dẫn chấtTên ThuốcGốc hoá học ở vị tríNh thay đổi khác3617Morphin-OH-OH- CH3Heroin-OCOCH3OCOCH3- CH3Levorphanol- OH- H- CH3(1)(3)Dextrometho-phan- OCH3- H- CH3(1)(3)Codein- OCH3- OH- CH3Nalorphine- OH- OHCH2CH=CH2Naloxone- OH= OCH2CH=CH2(1)(2)Naltrexone- OH= O-CH2 -(1)(2)(1): Không có nối đôi C7-C8(2): OH thêm vào C14(3): không có O giữa C4-C5( SV®äc tªn KH c¸c thuèc)82 DÉn chÊt benzomorphanBenzomor phanPentazocin 93. Dẫn chất của PiperidinPethidin (meperidin)1-methyl-4-phenyl-- 4-carbethoxy piperidinFentanylN(1-phenethyl-4-piperidil)-- propionanilid10 4. Methadon và các chất liên quanMethadon (Dolophin,Amidon, Phenadon)6-dimethylamino-4, 4--diphenylheptanon3Propoxyphen1-benzyl-1-phenyl-2-methyl-3--dimethylamino propanol propionat11TÁC DỤNG CỦA OPIAT1. Receptor của Morphin2. Opiat nội sinh3. Tác dụng của opiat4. Cơ chế gây nghiện5. Chất đối kháng với opiat12Receptor của MorphinMorphin gây được tác dụng là nhờ hệ thống Receptor của nó trªn mµng tÕ bµo thÇn kinh.Receptor của Opiat có nhiều loại: (), (), (), (), trong đó () quyết định tác dụng trung ương, () quyết định tác dụng ngoại biên. Receptor cña morphin còng lµ cña opiat kh¸c13Receptor của Morphin14 Receptor của Morphin[ ---]Diện phẳngkỵ nướcVị trí gắn chức phenolVị tríanionKhoảng dànhCho nhânphenanthrenThụ thể của Morphin15T­¬ng t¸c cña opiat, chÊt ®èi kh¸ng vµ adenylcyclase 16MorphinMeperidinLeu-Enkephalin 17 Morphin nội sinh  (các Endorphin)Người ta thấy rằng, trong c¬ thÓ ng­êi cã những loại peptid cũng có khả năng liên kết vào receptor để tạo được một tác dụng dược lý như Morphin gọi là các endorphin.18T¸c dông, c«ng dông cña OpiatMorphin và các opiat có tác dụng làm giảm đau m¹nh, có tính chọn lọc đặc biệt vì khi dùng Morphin, những trung tâm khác của vỏ não vẫn hoạt động bình thường, chỉ mất cảm giác đau§ược sử dụng trong điều trị làm thuốc giảm đau (khi cÇn thiÕt). Tạo cảm giác sảng khoái và gây nghiện. Đặc biệt heroin là chất gây nghiện rất mạnh và khó cai19Cơ chế gây nghiệnMorphin và Endorphin có tác dụng giảm đau, chủ yếu là ức chế Adenylcyclase làm giảm sản xuất AMP vòngNếu dùng opiat nhiều, Adenylcyclase sẽ bị giảm, cơ thể phải tăng tổng hợp ra nó. Khi ngừng thuốc, cơ thể vẫn quen sản xuất một lượng lớn enzym này. Nếu không cung cấp kịp thời Morphin sÏ g©y ra rối loạn cơ thể, xuất hiện trạng thái bệnh lý đặc biệt gọi là “hội chứng cai”.20Chất đối kháng với opiatCác chất đối kháng opiat nh­ nalorphin, naloxon, nalthrexon có sự tranh chấp ở receptor morphinic.Những thuốc này có ái lực mạnh với thụ thể của Morphin nhưng lại có hiệu lực rất yếu.®Ó gi¶i ®éc vµ cai nghiÖn.211.4. Các thuốc cụ thể1. Đặc điểm của các chất Alkaloid2. Morphin3. Pethidin hydroclorid3. Các chất đối kháng opiat22 Đặc điểm của các chất AlkaloidNguồn gốc: Tõ thực vật, cã ntö N trong ptö.Tính chất vật lý: - Thường có dạng rắn (bột), có vị đắng - Khó tan/nước, tan/DMHC, nhưng các muối thì ngược lạiTính chất hoá học: - Có N trong phân tử  có tính kiềm - Kết tủa với các thuốc thử chung của Alkaloid (như Mayer, Dragendoff, Bouchardat). - Cho màu với 1 số thuốc thử (mh­: Ermann, Frot, Maki) Thường có hoạt tính sinh học23Morphin hydrocloridTªn KH (4,5α-epoxy-17-methylmorphin-7-en-3,6α-diol hydroclorid)Nguån gèc: Tõ thuèc phiÖn TÝnh chÊt lý hãa:-nhãm OH phenol, nh©n th¬m -TÝnh kiÒm do nit¬ -HCl -T¹o apomorphinT¸c dông, c«ng dông: (phÇn chung +tµi liÖu)B¶o qu¶n: thuèc g©y nghiÖn, kÝn, tr¸nh as (dÔ bÞ oxy hãa)24Morphin hydroclorid: Định tính-Víi FeCl3 cho mµu tÝm-Víi muèi diazoni:Tính chất của nhóm OH25 Morphin hydroclorid: Định tínhMorphin dễ dàng bị oxy hoá3H4[Fe(CN)6] + 4FeCl3 = Fe4[Fe(CN)6]3 + 12HCl ferocyanic feric (xanh)26 Morphin hydroclorid: Định tínhMorphin có thể giải phóng Iod từ Kali iodadC¶ ph©n tö: ®un morphin víi acid v« c¬ ®Æc sau ®ã thªm acid nitric ®Æc sÏ cã mµu ®á m¸u, do morphin mÊt n­íc t¹o thµnh apomorphin (häc ë ch­¬ng 7), chÊt nµy rÊt dÔ bÞ oxy ho¸ bëi HNO3.27Morphin hydroclorid: Định tínhNgoµi c¸c ph¶n øng trªn, theo BP:Phổ tử ngoại trong n­íc (do nh©n th¬m): cực đại hấp thụ ở bước sóng 285nm. (Trong mt NaOH 0,1M cùc ®¹i ë 298nm)Phản ứng của ion clorid (Morphin cã tÝnh kiÒm t¹o muèi víi HCl)Ph¶n øng cña alcaloid (k« ®Æc hiÖu)28Morphin hydroclorid: Định lượngBằng phương pháp môi trường khanPhương pháp đo bạcPhương pháp khác (HPLC)* Công dụng, chØ ®Þnh, chèng chỉ định: SV tự đọc vµ xem phÇn chung.29codeinSV tù häc vµ so s¸nh víi morphin vÒ:-C«ng thøc cÊu t¹o-TÝnh chÊt lý hãa (bÒn h¬n M,Kh«ng tan trong kiÒm m¹nh)-T¸c dông, c«ng dông (ch÷a ho, gi¶m ®au yÕu)-ChÕ ®é b¶o qu¶n (§éc B)Häc Dextromethophan(Xen ch­¬ng 8)30Pethidin hydroclorid Tªn kh¸c: MeperidinBD: Dolatin, Lydol, Dolargan, Dolcontrol, Dolosal. Häc:-C«ng thøc cÊu t¹o, tªn khoa häc -TÝnh chÊt. - §Þnh tÝnh, ®Þnh l­îng - C«ng dông, b¶o qu¶n31Pethidin: CTCT, tên khoa học, tính chấtBột kt trắng, không mùi, dễ tan/nước, cồn, ít tan/dmhc (ether và benzen) vững bền/không khí.Hoá tính của: -Nhân piperidin (N) -Gốc phenyl, -Nhóm chức ester -Nhân tử HClN-methyl-4-phenyl-4- -carbethoxypiperidin hydroclorid32Pethidin: Định tínhPhổ hấp thụ tử ngoạiĐun với acid acetic và acid sulfuric có mùi thơm của ethyl acetat.Tạo tủa với acid picric, có độ chảy 187-189o CCho phản ứng của ion clorid. 33Pethidin: Định lượngPhương pháp môi trường khan: B»ng a. perchloric, MT a.acetic khanPhương pháp trung hoà: Kiềm hoá và chiết Pethidin base bằng dm h÷u c¬, bốc hơi dm, hoà cắn vào dd HCl 0,1N và định lượng acid d­ bằng NaOH 0,1N với chỉ thị phenolphtalein34Pethidin: Công dụngT¸c dụng, chỉ định, liều dùng : SV tự đọc.(T¸c dông gièng morphin nh­ng kh«ng g©y ngñ, yÕu h¬n nh­ng Ýt ®éc h¬n nªn dïng liÒu cao h¬n. Còng g©y nghiÖn)35 Các chất đối kháng opiatĐa số các chất này có cấu trúc giống morphin. Do đó có thể tranh chấp với Morphin và các opiat khác ở receptor morphinic.Mét sè chất đối kháng: -Nalorphin -Naloxon -Naltrexon36Nalorphin hydrocloridTªn KH (theo phÇn chung)Tính chất: (lý hãa tÝnh gièng morphin.HCl) T¸c dông ®èi kh¸ng:-Chữa ngộ độc: Người lớn tiªm TM 5-10mg-Cấp cứu trẻ sơ sinh suy h« hÊp: Tiêm TM rốn 0.5ml dung dịch 0.5%37Naloxon hydrocloridTên khác: Nalonee, NarcantiĐối kháng của opiat: -Giải độc Morphin (Suy hô hấp do morphin và thuốc t­¬ng tù)Liều dùng: - Người lớn: 0,4 – 2mg/ngày. - Trẻ em: 0,01mg/kg/24hChống chỉ định: -Mẫn cảm với thuốc382.THUỐC GIẢM ĐAU HẠ SỐT CHỐNG VIÊMMôc tiªu:-Tr×nh bµy ®­îc ph©n lo¹i, c¬ chÕ t¸c dông, t¸c dông KMM, chØ ®Þnh chung cña NSAIDs-CTCT, tªn KH, §C, TÝnh chÊt (hoÆc KN), c«ng dông, CC§ 1 sè thuèc trong nhãm 39 2. THUỐC GIẢM ĐAU HẠ SỐT CHỐNG VIÊMNéi dung: -§¹i cương vÒ NSAIDs -Phân loại NSAIDs -Các thuốc cụ thể402.1. Đại cương NSAIDS2.1.1. Đặc điểm của các thuốc thuộc nhóm NSAIDS2.1.2. Cơ chế tác dụng2.1.3. Chỉ định, chèng chØ ®Þnh chung41 Đặc điểm các thuốc thuộc nhóm NSAIDsKhông thuộc nhóm opiatKhông có cấu trúc Steroid Thuốc chống viêm phi Steroid NSAIDs (non-steriodal anti-inflammatory Drugs)Thuốc giảm đau ngoại vi42Cơ chế tác dụngỨc chế enzym cyclooxygenase (COX) là enzym xúc tác ra các chất Prostaglandin(PG) là những chất gây ra phản ứng đau, sốt, viêm.COX 1: Có ở thành dạ dày, thành mạch, thận.COX 2: Có ở tổ chức mô viêm hay tổn thương.Ức chế COX 2: có tác dụng điều trị. Ức chế COX1: tác dụng phụ.NSAIDS thông thường có tác dụng lên cả 2 loại, một số ưu tiên trên COX 2 ít TDP.Thuốc chỉ có tác dụng chữa triệu chứng.43NSAIDs: Chỉ định, CC§ chungĐau đầu, đau răng, đau dây thần kinh, đau khớp, đau cơ.Không có tác dụng giảm đau nội tạng, không kích thích, không gây nghiệnCó thể phối hợp mét sè thuốc với nhau để tăng cường tác dụng (vd para +ibu)CC§: Viªm loÐt dd, bÖnh gan, thËn44Phân loại NSAIDS1. Dẫn chất của acid salicylic: Natri salicylat, salicylamid, methyl salicylat, acid acetylsalicylic, salsalat2. Dẫn chất của anilin: acetanilid, phenacetin, paracetamol, nimesulid3. Dẫn chất của pyrazolon: antipyrin, pyramidon, analgin, phenylbutazon4. Dẫn chất của acid indol và inden acetic: indomethacin, sunlidac, 45Phân loại NSAIDS5. Dẫn chất của acid aryl propionic: ibuprofen, naproxen, phenoprofen, ketoprofen6. Dẫn chất của acid anthranilic: acid mephenamic, acid meclofenamic7. Các oxycam: piroxicam, tenoxicam, meloxicam8. Dẫn chất của acid aryl acetic: diclofenac, bromfenac natri9. Các chất khác: nabumeton, celebrex, celecoxib, nimesulid, 46Mét sè ®Æc ®iÓm cÊu t¹o cña NSAIDs -Th­êng lµ nh÷ng acid cã nh©n th¬m, tÝnh acid t­¬ng ®èi m¹nh, t¹o muèi dÔ tan víi kiÒm, cã thÓ ®Þnh l­îng b»ng kiÒm. -NÕu lµ dÉn chÊt phenol, anilin, indol th× dÔ bÞ oxy hãa, cho ph¶n øng mµu. -Nh©n th¬m hÊp thô UV, dïng ®Þnh tÝnh vµ ®Þnh l­îng472.3. Một số thuốc cụ thểĐộ tinh khiết:Chế phẩm không được có mùi giấmPhải thử giới hạn acid salicylic tự doAspirinAcid acetylsalicylic hayAcid –2- acethoxy benzoic SV häc: PP điều chế Tính chất VL, HH Công dụng, CĐ, CCĐ, TDKMM48Acid acetylsalicylic: Định tÝnhThuû ph©n víi dd NaOH, råi acid sÏ cã tña acid salicylic.PhÇn tña thªm dd s¾t III clorid sÏ cã mµu tÝm.DÞch läc trung tÝnh ho¸ b»ng CaCO3 (läc nÕu cÇn) sau ®ã thªm thuèc thø s¾t III clorid th× sÏ cã mµu hång cña Fe(CH3COO)3.49Acid acetylsalicylic: Định lượng B»ng NaOH theo 2 c¸ch:- Đl chức acid bằng dd NaOH 0,1N với CT phenolphthalein, trong ethanol. Chú ý: ở nhiệt độ thấp và không thao tác quá chậm (d® VN3).-Tác dụng với một lượng kiềm d­ (®un nãng) để thuỷ phân chức ester sau đó định lượng kiềm dư bằng acid chuẩn (USP28)Vµ c¸c ph­¬ng ph¸p kh¸c.50Acid acetylsalicylic: T¸c dôngGi¶m ®auH¹ sètChèng viªmChèng ng­ng kÕt tiÓu cÇuT¸c dông KMM vµ c¸ch kh¾c phôc:-øc chÕ tim.-G©y ch¶y m¸uC¸c chØ ®Þnh vµ CC§: SV tù ®äc51 ParacetamolLý tÝnh:Bột kết tinh trắng, không mùi,vị đắng nhẹ, hơi tan/nước, tan/ethalnol và các dd kiềm.Dung dịch bão hoà/nước có pH 5,3-5,6Hãa tÝnh:-Nhãm OH phenol-Nh©n th¬m-Chøc amidTên khác: AcetaminophenBD:Panadol, Eferangan, Pandol Tên KH:P-AcetamidophenolHay 4-hydroxyacetanilid52Điều chế paracetamol: Tổng hợp hoá họcp.Nitrophenolp.AminophenolParacetamol53Pracetamol: Định tínhTính acid+ muối Fe IIIMàu tím(1)H2SO4,toCH3COOHMùi giấm(2)Hấp thụUV (3)(4)54Paracetamol: Định lượngPP đo Nitơ: Vô cơ hoá  giải phóng NH3 , chất này tác dụng với H2SO4 0,1N và định lượng acid dư bằng NaOH 0,1N.Thuỷ phân bằng acid rồi định lượng p.aminophenol bằng phép đo nitrit hoặc định lượng bằng Ceri IV.PP đo phổ tử ngoại trong mt MeOH hoặc kiềm.55Paracetamol: C«ng dôngKhi dïng acetanilide vµ phenacetin vµo c¬ thÓ sÏ chuyÓn ho¸ thµnh paracetamol cã t¸c dông. c®: §au ®Çu, d©y TK, c¬, r¨ng, do chÊn th­¬ng, sèt, c¶m cóm, thÊp khíp m·n...(kh«ng cã td chèng viªm)D¹ng: Viªn nÐn, nang 0,1- 0,5 g, viªn sñi, viªn ®Æt, c¸c d¹ng thuèc kÕt hîp Chó ý: Ýt ®éc nh­ng cã thÓ g©y mÉn c¶m, liÒu cao g©y ho¹i tö tÕ bµo gan, kh«ng dïng cho ng­êi suy gan, thËn.56 IbuprofenĐịnh tính: Đo độ chảy, đo phổ tử ngoại, đo phổ hồng ngoại và SKLMĐịnh lượng: Bằng dd NaOH, CT phenolphtalein (trong MeOH)Acid-2-(4-isobutylphenyl) propionic- Bột kết tinh trắng.- Không tan/nước,dễ tan/aceton, ether, MeOH, methylclorid.- Tan/các dd hydroxyd và carbonat kiềm57Acid mefenamicĐiều chế: Tổng hợp hoá học Ngưng tụ o-clorbenzoic và 2,3 dimethylanilin, xúc tác Cu.Acid N(2,3-xylyl) anthranilicAcid 2-(2,3-dimethylanilino)benzoicTính chất vật lýBột kt trắngKhông tan/nước, tan/DMHCTan/các dd kiềm58Acid mefenamic: Định tính, định lượngĐịnh tính - CP/acid sulfuric đ  huỳnh quang xanh/as trắng, xanh da trời/ as UV. - Đo phổ UV: CP/MeOH, có HCl, đạt hai cực đại hấp thụ tại 279nm và 350nm. Tỷ lệ độ hấp thụ ở 2 cực đại là 1,1-1,3. - Đo phổ IR: so với chất chuẩnĐịnh lượng: - Chuẩn độ bằng NaOH 0,1N. Trong dm MeOH (trung tính). CT: phenol đỏ59Diclofenac natriTính chất vật lý:Bột kết tinh trắng hay vàng nhạt, tan/nước, (d¹ng acid th× khã tan).Tính chất hoá học:Tính dễ bị oxy hoá do là dẫn chất của anilin (tÝnh khö)Cho phản ứng của ion natriVoltaren, Difenac, Fenac, Voldal, Volfenac* Muối natri của acid 2[(2,6-diclorophenyl) amino]benzenacetic* Hoặc 2-(2,6-dicloroanilino)phenylacetat natri.60Diclofenac: Định tính và định lượngĐịnh tính:Víi acid nitric đặc  màu đỏ nâuVíi dd kalifericyanid + dd FeCl3 + dd HCl  màu xanh và có tủa.Phản ứng của ion NatriĐo phổ UVSKLMĐịnh lượngPP MT khan (d¹ng muèi Na): b»ng dd HClO4 trong a.acetic khan. Dạng acid: ĐL bằng dd KOH/MeOH trong môi trường cloroform.61Diclofenac: C«ng dôngT¸c dông: chèng viªm, gi¶m ®au vµ h¹ sèt.ChØ ®Þnh: Viªm khíp, ®au th¾t l­ng, ®au rÔ thÇn kinh, ®au bông do kinh nguyÖtD¹ng dïng: Viªn; èng tiªm 75 mg, mì ®Ó b«i ngoµi da, thuèc nhá m¾t (vÝ dô thuèc naclof).Chèng chØ ®Þnh: MÉn c¶m víi thuèc, loÐt d¹ dµy, suy tÕ bµo gan, suy thËn.62Nhóm oxicam PiroxicamTính chất vật lý, hóa học:Bột trắng hay vàng nhạt, không tan/nước, tan/MeOH, hơi tan/EtOH. Nhân pyridin: tính kiềm  có thể ĐL bằng HClO4 trong MT khan.Có nhân thơm: khả năng hấp thụ UV.Felden, JenoxicamPirocam, Roxiden4-hydroxy-2-methyl-N-pyrid 2yl-2H--1,2-benzothiazin-3-carboxamid--1,1-dioxyd63Piroxicam: Định tính, định lượngĐịnh tính:Đo phổ UVĐo phổ IRSKLMĐịnh lượng:PP môi trường khan: HClO4 trong acid acetic khan. Xác định điểm kết thúc bằng đo thế.C«ng dông: Chung64 Meloxicam TKH: 4-hydroxy-2-methyl-N(5-methyl 1,3-thiazol-2yl) 2H-benzo-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.Thuốc TD chọn lọc lên COX 2  ít TDP lên dạ dày, ruột. Dùng điều trị viêm khớp dạng thấp, thoái hoá khớp với liều 7,5-15mg/ngày65TenoxicamTác dụng chống viêm tương tự piroxicam. Dùng điều trị viêm khớp thấp mạn, viêm khớp dạng thấp, viêm cứng khớp dạng thấp. Liều: 10-20mg/ngày.TKH: 4-hydroxy, 2-methyl -N-2-pyridilnyl, 1H-thienol [2,3-e]1,2-thiazin, 3-carboxamid, 1,1-dioxid66NimesulidTính chất:Bột kết tinh hơi vàng, tan trong cloroform, NaOH 0,1N và MeOH.Hoá tính của NO2 thơm, của nhân thơm, của sulfonamid.Tính acid yếuHấp thụ UV.Novolid, Mesulid, Aulin2-phenoxy-4-nitro--methanesulfonanilid67NimesulidCông dụngCó tác dụng chọn lọc trên COX 2  tác dụng hạ sốt, giảm đau chống viêm tốt. Ít tác dụng phụ lên dạ dày ruột, thận.Ức chế giải phóng Histamin  kháng histamin  chống dị ứngĐịnh lượng: Bằng NaOH trong DM là hỗn hợp aceton và nước. Xác định điểm kết thúc bằng đo thế.68The end69