Vai trò của statin trong phòng ngừa biến chứng tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường

VAI TRÒ CỦA STATIN TRONG PHÒNG NGỪA BIẾN CHỨNG TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ts.Bs. Nguyễn Khoa Diệu Vân Đại học Y Hà nội 05 10 15 20 25 30 1990 2020 M il li o n s o f D e a th s fr o m C a rd io v a s c u la r C a u s e s Western countries Non-Western (developing) countries 5 million Tỷ lệ tử vong do biến cố TM trên toàn thế giới KS Reddy. NEJM 2004; 350:2438 9 million 19 million 6 million Trên 70% các nguyên nhân tử vong là do các biến cố TM và đột quỵ tại các nước đang phát triển. Các yếu tố nguy cơ tim mạch • YẾU TỐ KHÔNG THAY ĐỔI ĐƯỢC • Tuổi • Giới • Di truyền • YẾU TỐ THAY ĐỔI ĐƯỢC • Hút thuốc lá • Béo phì • Tăng insulin máu • Tăng glucose máu • THA • Tăng Cholesterol máu:↑ TG;↓ HDL-C ↑ LDL - C Bierman EL. Arterioscle Thromb 1992;12 : 647-656 Kannel WB. Importance of hypertension as a major risk factor in cardiovascular disease. In: Genest J, Koiw E, Otto K, eds. Hypertension: Physiopathology and Treatment. New York, NY: McGraw-Hill Book Co; 1977:888-910. . Phối hợp các yếu tố nguy cơ tăng bệnh lý TM X3.5 X2.8 X4 RL lipid maùu TC 260 mg/dL (6.72 mmol/L) X2.3 Taêng HA HATThu 150 mm Hg X1.5 Ñaùi thaùo ñöôøng X1.8 X6.2 5 Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, et al. N Engl J Med.1998;339:229-234. Trong nghieân cöùu naøy, beänh nhaân ÑTÑ chöa bò NMCT coù nguy cô bò NMCT cao nhö ôû beänh nhaân ñaõ töøng bò NMCT maø khoâng coù ÑTÑ Bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ bệnh tim mạch tăng gấp 2-4 lần 0 10 20 30 40 50 60 X u a át ñ o ä N M C T c o ù t ö û v o n g v a ø k h o ân g T V t r o n g 7 n a êm ÑTÑ, ñaõ bò NMCT; n=169 Khoâng ÑTÑ, Ñaõ bò NMCT; n=69 ÑTÑ, chöa bò NMCT; n=890 Khoâng ÑTÑ, chöa bò NMCT; n=1304 UKPDS: Mối liên quan giữa RL Lipid máu và nguy cơ tim mạch ở BN ĐTĐ Turner RC et al. BMJ. 1998;316:823-828. 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 <1 89 18 9- 22 3 >2 23 Total cholesterol P<0.0001 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 <1 17 11 7- 15 0 >1 50 LDL-C P<0.0001 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 <1 08 10 8- 16 6 >1 66 Triglycerides P<0.0001 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 <3 7 37 -4 4 >4 4 HDL-C P<0.0001 H a z a rd r a ti o Lipid tertiles (mg/dL) *Age- and sex-adjusted. (2693 bệnh nhân ĐTĐ) ? ? ? ? Vì sao bệnh nhân ĐTĐ có rối loạn Lipid máu lại tăng nguy cơ các biến cố TM ? H L Rối loạn Lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ Fat Cells TG Apo B VLDL Liver IR Insulin FFA CE (↑CETP) TG (hepatic lipase) Kidney Apo A-1 VLDL LDL CE (↑CETP) TG HDL SD LDL (hepatic lipase) GÝnberg HN. J Clin. Invest.2000;406 : 453-458 ↓LPL ↑HL Small-dense LDL LDL Endothelium Vessel LumenMonocyte Macrophage Adhesion Molecules Vai trò của LDL nhỏ đậm đặc trong VX ĐM Foam Cell Intima ox-LDL Cytokines Cell Proliferation Matrix Degradation Growth Factors Metalloproteinases Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126. MCP-1 Unstable plaque Nguy cơ biến cố TM ở bệnh nhân ĐTĐ HDL-C ↑ LDL nhỏ đặc ↑TG (Austin et al. Circulation 1990) Nguy cơ biến cố TM tăng gấp 3 đến 6 lần Grundy SM, et al. JAM Coll Cardiol 2004;44:720 Liên quan giữa LDL – C và nguy cơ của bệnh lý mạch vành Khi có yếu tố nguy cơ rất cao, giảm LDL-C được coi là mục tiêu tốt trong quan điểm điều trị,và cũng là chiến lược chính và cơ bản trong các nghiên cứu lâm sàng. 1.Điều trị rối loạn lipid máu ở BN ĐTĐ có làm giảm nguy cơ biến chứng tim mạch không ? 2. Statin có vai trò thế nào trong phòng ngừa biến chứng tim mạch ? Yếu Tố nguy Cơ Bệnh lý trung Gian Biến cố LS cuối cùng (NMCT, Đột qụy, tử vong) Dự Phòng tiên Phát Dự phòng thứ phát Ngăn ngừa phát triển Và làm chậm tiến triển của bệnh Mục đích của điều trị [[TIME - ascent of man]] Change in risk factors CT TG VLDL LDL HDL TYPE 1 KS tốt = = = = = o Ko KS tốt = o o o = o TYPE 2 KS tốt = o = o = o = = o Ko KS tốt o o o = o Kiểm soát đường máu và rối loạn Lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ Hiệu quả các thuốc ĐT tăng Lipid máu Thuốc TC LDL HDL TG Dung nạp của BN Bile acid sequestrants 7-10% 10-18% 3% Neutral or Kém Nicotinic acid 10-20% 10-20% 14-35% 30-70% Kém đến TB Fibrates 19% 4-21% 11-13% 30% Tốt Statins* 19-37% 25-50% 4-12% 14-29% Tốt Ezetimibe 13% 18% 1% 9% Tốt Statin đã chứng minh hiệu quả lâm sàng ở bệnh nhân ĐTĐ *Ñaùnh giaù phaân nhoùm coù ÑTÑ. M ö ùc g i a ûm n g u y c ô ( % ) Döï phoøng nguyeân phaùt Döï phoøng thöù phaùt -45 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 4S* CARE*GREACE* HPS 42% 25% 42% 24% P=.001 P=.05 P<.0001 P<.0001 HPS* ASCOT- LLA* 33% P=.0003 P=.036 -45 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 23% Study populations and end points are not directly comparable. CVD end points varied between studies. Nghiên cứu gộp điều trị Cholesterol • Nghiên cứu gộp hồi cứu từ 90,056 BN trong 14 thử nghiệm ngẫu nhiên với statin: – Giảm LDL-C 1 mmol/L với statin trên BN có hoặc không có bệnh lý tim mạch giúp giảm: • Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân: 12% • Bệnh TM: 19% • Biến cố mạch chính: 21% • NMCT ko tử vong: 26% • Tử vong do bệnh TM: 19% • Tỷ lệ cần tái thông mạch máu: 24% • Đột quỵ: 17% Lancet 2005;366:1267-78 Nghiên cứu CARDs (The Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol. Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211. • Là thử nghiệm đầu tiên duy nhất sử dụng statin trong phòng ngừa tiên phát biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 . • Thử nghiệm đa trung tâm mù đôi, ngẫu nhiên có đối chứng giả dược. Hai nhóm ĐT : một nhóm sử dụng, placebo, nhóm sử dụng atorvastatin 10 mg/ngày • Tiêu chuẩn chọn: nhóm BN ĐTĐ typ 2 có tăng nguy cơ tử vong do TM, nhưng ko có biểu hiện LS của bệnh lý TM. – 2838 BN ĐTĐ có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ TM • Mức LDL-C TB là 3.0 mmol/L (117 mg/dL) CARDS: thiết kế nghiên cứu Bệnh nhân:  Chọn tại 132 trung tâm tại Anh và Ireland  BN ĐTĐ typ 2 chưa có NMCT hoặc bệnh mạch vành  ≥1 yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành với LDL- C ≤4.14 mmol/L (160 mg/dL) và TG ≤6.78 mmol/L (600 mg/dL)  Tuổi từ 40-75 Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211. 2838 BN Atorvastatin 10 mg/ng Placebo 6- tuần trước khi chia Nhóm ngẫu nhiên Placebo CARDS : Tiêu chí đánh giá • Tử vong do BMV cấp • NMCT ko tử vong,gồm cả NMCT im lặng • Đau thắt ngực ko ổn định • Ngừng tim hồi sức thành công • Can thiệp tái thông mạch vành • Đột quị Biến cố mạch vành cấp Chính: Phụ • Tử vong do mọi nguyên nhân • Bất kỳ biến cố tim mạch nào • Thay đổi chỉ số Lipid CARDS : Đặc điểm của BN ĐTĐ trong nghiên cứu 214 (15.0%)228 (16.2%)CĐĂ đơn độc 932 (65.3%)916 (65.0%)Thuốc uống hạ ĐH đơn trị 210 (14.7%)207 (14.7%)Insulin đơn trị 72 (5.0%)59 (4.2%)Insulin+ thuốc viên 10.0 (3.3)9.8 (3.2)Glucose máu (mmol/L) 7.9 (1.4)7.8 (1.4)HbA1c % ĐT ĐTĐ 7.9 (6.4)7.8 (6.3)Thời gian bị ĐTĐ (năm) Atorvastatin Mean (SD) or N (%) Placebo Mean (SD) or N (%) BMI Kg/m2 (SD) Béo phì (BMI >30Kg/m2) 28.8 (3.5) 28.7 (3.6) 537 (38.1%) 515 (36.1%) CARDS : Đặc điểm của BN ĐTĐ trong nghiên cứu Hút thuốc 498 (34.9%)485 (34.4%) Đang 622 (43.6%)601 (42.7%)Đã ngưng hút 308 (21.6%)323 (22.9%) Ko hút bao giờ 956 (67%)940 (67%)Đang ĐT thuốc THA Huyết áp 83 (8.5)83 (8.4)Tâm trương (mmHg) 144 (15.9)144 (16.1)Tâm thu (mmHg) Atorvastatin Mean (SD) or N (%) Placebo Mean (SD) or N (%) Lipid trước nghiên cứu 1.4 (0.3) 54 (12) 1.4 (0.3) 55 (13) HDL-C mmol/L (mg/dL) 3.0 (0.7) 117 (28) 3.0 (0.7) 117 (27) LDL-C mmol/L (mg/dL) 5.4 (0.8) 207 (32) 5.4 (0.8) 207 (32) Total cholesterol mmol/L (mg/dL) Atorvastatin N=1428 Mean (SD) Placebo N=1410 Mean (SD) Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696. 150 (134, 169) 116 (101, 132) 150 (132, 169) 115 (98, 131) Apolipoprotein A1 (mg/dL) Apolipoprotein B (mg/dL) 4.00 (3.42, 4.50) 155 (132,174) 3.93 (3.38, 4.50) 152 (131, 174) Non-HDL-C (mmol/L) (mg/dL) 1.70 (1.20, 2.40) 150 (106, 212) 1.67 (1.17, 2.40) 148 (104, 212) Triglycerides (mmol/L) (mg/dL) Atorvastatin Median (IQR) Placebo Median (IQR) IQR = Interquartile range Lipid trước nghiên cứu Hiệu quả của Atorvastatin trên các biến cố thuộc tiêu chí chính: Biến cố TM nặng kể cả đột quị Relative Risk Reduction 37% (95% CI: 17-52) Years 328 305 694 651 1074 1022 1361 1306 1392 1351 Atorva Placebo 1428 1410 Placebo 127 biến cố Atorvastatin 83 biến cố C u m u la ti v e h a z a rd ( % ) 0 5 10 15 0 1 2 3 4 4.75 P=.001 Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696. Tác động của Atorvastatin trên biến cố tim mạch bất kỳ Mức giảm nguy cơ tương đối = 32% (95% CI 15-45) P=.001 Naêm 306 287 663 621 1040 992 1337 1275 1372 1334 Atorva Placebo 1428 1410 Placebo 189 biến cố Atorvastatin 134 biến cố N g u y c ô c o än g d o àn ( % ) 0 5 10 15 20 0 1 2 3 4 4.75 Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696. Hiệu quả của Atorvastatin trên mọi nguyên nhân tử vong Relative Risk Reduction 27% (95%CI: -1-48) P=.059 C u m u la ti v e h a z a rd ( % ) Years Atorva Placebo Placebo 82 tử vong Atorvastatin 61 tử vong 351 332 730 709 1110 1094 1401 1370 1418 1395 1428 1410 1 2 3 4 4.75 0 2 4 6 8 10 0 Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696. LDL-C ở nhóm BN được điều trị bằng Atorvastatin • 75% BN được ĐT có LDL-C <2.47 mmol/L (96 mg/dL) • 25% BN được ĐT có LDL-C <1.66 mmol/L (64 mg/dL) 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 Baseline Treatment 3.0 mmol/L (117 mg/dL) 2.0 mmol/L (77 mg/dL) Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696. Tác dụng phụ trên cơ và men gan 0.1% (2)0.7% (10)CPK ≥ 10 ULN 1% (17)1% (14)ALT ≥3 ULN 0.4% (6)0.3% (4)AST ≥3 ULN 0% (0)0% (0) Tiêu cơ vân 0% (0) 0.1% (1) 0.1% (1) 0.1% (1) CPK ≥ 10 ULN & TC TD phụ trên cơ Atorvastatin 10mg % BN (n) Placebo % BN (n) Loại biến cố Tóm tắt nghiên cứu CARD: • Atorvastatin giúp đem lại lơi ích đáng kể cho BN ĐTĐ typ 2 ko có tiền sử BMV với mức Cholesterol tăng ở mức độ nhẹ: – Giảm 37% biến cố TM quan trọng (P=.001) – Giảm 48% nguy cơ đột quị (P=.016) – Giảm 27% xuất độ tử vong do mọi nguyên nhân (P=.059) • Hiệu quả là đồng nhất bất kể mức lipid ban đầu, giới tính hoặc tuổi của bệnh nhân. • Tính an toàn của atorvastatin là rất tốt và tương đương với giả dược. • N/C CARDs là nghiên cứu thứ 2 của atorvastatin ngừng nghiên cứu sớm hơn dự kiến do kết quả đạt được ở nhóm điều trị là rất tốt. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696. Điều thu nhận được sau nghiên cứu CARDS ! • Xác định hiệu quả và tính an toàn của atorvastatin 10 mg trong việc giảm nguy cơ tiên phát của các biến cố tim mạch ở BN ĐTĐ có hoặc không có tăng LDL-C • NC đã góp phần cho các khuyến cáo của hiệp hội ĐTĐ Mỹ ( ADA 2005) đi xa thêm – Ở những bệnh nhân ĐTĐ >40 tuổi không có biến cố TM đi kèm , với nồng độ cholesterol toàn phần 135 mg/dL (3.5 mmol/L), khuyến cáo điều trị bằng statin để đạt mục tiêu giảm LDL-C 30-40% bất kể mức LDL ban đầu là bao nhiêu. – Mục tiêu phòng ngừa tiên phát với LDL-C <100 mg/dL (2.6 mmol/L) – BN ĐTĐ có biến cố TM rõ nên ĐT đạt mục tiêu LDL-C <70 mg/dL (1.8 mmol/L) Đồng thuận của các hiệp hội trong guidelines điều trị rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ Mục tiêu ĐT lipid máu ở BN ĐTĐ theo ADA Lipid Mục tiêu ĐT LDL-C * <100mg/dl (<2,6 mmol/l) <70mg/dl (<1,8 mmol/l)** HDL-C >40mg/dl ( >1,0mmol/l) đối với nam > 50mg/dl (> 1,3mmol/l) đối với nữ TG*** < 150mg/dl (<1,7mmol/l) * Nếu đã sử dụng thuốc (statin) liều tối đa mà ko đạt được mục tiêu ĐT, mục tiêu cần đạt là ↓ 40% LDL so với ban đầu cần đc xét tơi ** Mục tiêu cần đạt đc đối vơi BN nguy cơ rất cao: ĐTĐ + BC tim mạch *** Theo ATP III nếu TG>200mg/dl (2,26)thì mục tiêu thứ 2 là Cholesterol không HDL <130mg/dl (3,4mmol/l). ADA Diabetes care; 2008; 31( suppl 1): S12- S54 Khuyến cáo ĐT RL Lipid ở BN ĐTĐ theo ADA, AESD 2008 Khuyến cáo Cấp Mức 1. Tăng LDL và giảm HDL là yếu tố nguy cơ quan trọng đối với biến cố tim mạch ở BN ĐTĐ. 2. Statin là thuốc được lựa chọn đầu tiên trong ĐT giảm LDL ở BN ĐTĐ. 3. BN ĐTĐ có kèm các biến cố TM statin nên được điều trị ngay ko cần xác định mức LDL ban đầu là bao nhiêu để đạt được mục tiêu ĐT LDL < 70mg/dl (1,8mmol/l) I I I A A B Khuyến cáo ĐT RL Lipid ở BN ĐTĐ theo ADA, AESD 2008 Khuyến cáo Cấp Mức 4. Điều trị bằng Statin nên được áp dụng đối với BN ĐTĐ typ 2 >40 tuổi không có biến cố TM đi kèm nếu nồng độ CT >135mg/dl (>3,5mmol/l) với mục tiêu cần đạt được là LDL giảm 30-40% so với lượng LDL ban đầu. IIB B Khuyến cáo ĐT RL Lipid ở BN ĐTĐ theo ADA, AESD 2008 Khuyến cáo Cấp Mức 5. Cân nhắc nên sử dụng statin ĐT cho những BN ĐTĐ typ1 >40t có kèm nguy cơ biến cố TM suốt đời. * BN ĐTĐ typ1 tuổi 18-39 typ 2<40t khi có nhiều các yếu tố nguy cơ như có bc thận, Ks ĐM kém, bc võng mạc, THA, tăng lipid máu, có HCCH, tiền sử gia đình có người bị biến cố TM từ lúc trẻ. Statin nên được khuyên dùng IIb C Khuyến cáo ĐT RL Lipid ở BN ĐTĐ theo ADA, AESD 2008 Khuyến cáo Cấp Mức 6. BN ĐTĐ có tăng TG máu >2mmol/l (177mg/dl) sau khi đạt được mục tiêu ĐT của LDL bằng statin, nên tăng liều Statin để đạt được mục tiêu thứ hai là Cholesterol không HDL. Trong một số trường hợp cần cân nhắc ĐT phối hợp với các thuốc khác như : Ezetimibe, nicotinic acid hoặc Fibrat IIb B Tóm lại • Rối loạn Lipid máu rất hay gặp ở BN ĐTĐ đặc biệt là ĐTĐ typ 2 với đặc điểm tăng TG, giảm HDL và tăng LDL. • Phối hợp KSĐM, chế độ ăn- luyện tập và sử dụng các thuốc hạ lipid máu theo mục tiêu ĐT ( đặc biệt giảm LDL) giúp phòng ngừa và giảm nguy cơ các biến cố tim mạch ở BN ĐTĐ. • Sử dụng sớm Statin đặc biệt là Atorvastatin với liều 10mg có thể giúp phòng ngừa tiên phát các biến cố TM ở BN ĐTĐ týp 2 có kèm yếu tố nguy cơ tim mạch. Hãy phòng ngừa biến cố tim mạch sớm để có cuộc sống tốt đẹp hơn !