Tình hình chẩn đoán và điều trị bướu tuyến thượng thận tại bệnh viện chợ rẫy trong năm 2012

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Ngoại Khoa 62 TÌNH HÌNH CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BƯỚU   TUYẾN THƯỢNG THẬN TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY TRONG NĂM 2012  Thái Kinh Luân*, Ngô Xuân Thái*, Trần Ngọc Sinh*  TÓM TẮT  Mục tiêu: Đánh giá tình hình chẩn đoán và điều trị bướu tuyến thượng thận (TTT) tại bệnh viện Chợ Rẫy trong năm 2012. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu mô tả tất cả các trường hợp (TH) được chẩn đoán bướu TTT tại bệnh viện Chợ Rẫy trong năm 2012. Kết quả: Nghiên cứu có 103 TH chia 2 nhóm: 32 TH không được mổ và 71 TH được mổ. Nhóm không được mổ: 24 TH bệnh nội khoa nặng, 05 TH bướu được phát hiện tình cờ, 03 TH chưa đồng ý mổ. Nhóm được mổ: tuổi trung bình 44,3 (17‐76), tỷ lệ nam/nữ: 1/1,8; thay đổi nội tiết tố 51/71, kích thước bướu 51,2 mm, bướu bên phải 41/71, bên trái 30/71; mổ nội soi sau phúc mạc 46/71, mổ mở 25/71, thời gian mổ 102,1 phút, lượng máu mất 56,4 mL. Biến chứng: rách màng phổi 1/71, tổn thương lách 1/71, chuyển mổ mở 3/46; không có TH phải truyền máu và tử vong. Giải phẫu bệnh: bướu sắc bào tủy thượng thận (pheochromocytoma) 28/71 (39,4%), bướu lành tính vỏ TTT 21/71 (29,6%), carcinoma vỏ TTT 6/71 (8,5%), carcinoma tủy TTT 1/71 (1,4%) và các loại khác 15/71 (21,1%). Kết luận: Chẩn đoán chính xác bướu TTT cần phải hỏi bệnh sử, khám lâm sàng và xét nghiệm nội tiết tố. Xét nghiệm nội tiết tố TTT có thể dự đoán được một phần kết quả giải phẫu bệnh. Phẫu thuật cắt bỏ bướu TTT chủ yếu dựa vào kích thước bướu và những bệnh lý, hội chứng gây ra do bướu TTT. Từ khoá: bướu tuyến thượng thận, pheochromocytoma, phẫu thuật nội soi, nội tiết tố. ABSTRACT  DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ADRENAL GLAND TUMOR AT CHO RAY HOSPITAL IN 2012  Thai Kinh Luan, Ngo Xuan Thai, Tran Ngoc Sinh.   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 – 2014: 62 ‐ 66  Objective: To evaluate the diagnosis and treatment of adrenal gland tumor at Cho Ray Hospital in 2012. Materials and Methods: Retrospective study analyses all case of adrenal gland tumors diagnosed at Cho Ray Hospital in 2012. Results: Total of 103 cases divided 2 groups: no surgery and adrenalectomy group. No surgery group: 24 severe internal medical diseases, 05 incidentaloma and 03 not agree for surgery. Adrenalectomy group: mean age 44.3 yo, ratio of male female 1/1,8, hormonal changes 51/71, mean tumor size 51.2 mm, right tumor 41/71, left tumor 30/71, retroperitoneal laparoscopic adrenalectomy 46/71, open adrenalectomy 25/71, mean operative time 102.1 minutes, mean estimated blood loss 56.4 mL. Complications: pleural injury 1/71, spleen injury 1/71, converting open surgery 3/46, no case for blood transfusion and mortality. Pathology: pheochromocytoma 28/71 (39.4%), adrenocortical adenoma 21/71 (29.6%), adrenocortical carcinoma 6/71 (8.5%), malignant pheochromocytoma 1/71 (1.4%), and others 15/71 (21,1%). * Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh  Tác giả liên lạc: BS. Thái Kinh Luân ĐT: 0908424344  Email: thaikinhluan@gmail.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Niệu Khoa  63 Conclusions: Accurate diagnosis of adrenal gland tumor need to take a history, physical examination and hormone test. Hormone tests can predict a part of pathology result. Indications for adrenalectomy based on tumor size, kind of diseases, syndromes caused by adrenal gland tumor. Keywords: adrenal gland tumor, pheochromocytoma, laparoscopic surgery, hormone test. ĐẶT VẤN ĐỀ.  Sự tăng tiết các nội tiết tố do bướu TTT gây  ra nhiều hội  chứng  và  bệnh  lý  khác  nhau(4,8).  Biểu  hiện  lâm  sàng  của  bướu  TTT  rất  khác  nhau  khi  có  sự  thay  đổi  nội  tiết  tố  của  TTT,  ngay  cả khi  có  sự  thay  đổi nội  tiết  tố  thì  kết  quả  giải  phẫu  bệnh  lý  cũng  rất  đa  dạng(1,8).  Phẫu  thuật  là phương pháp  điều  trị hiệu quả  như:  bệnh  Conn  (cường  aldosterone  nguyên  phát)  do  bướu  TTT,  hội  chứng  Cushing  do  bướu  TTT,  bướu  sắc  bào  tủy  TTT  (pheochromocytoma)  và  các  loại  ung  thư  TTT(1,4,5,2).  Bệnh  viện  Chợ  Rẫy  là  bệnh  viện  đa  khoa  hạng  đặc biệt,  tiếp nhận và  điều  trị nhiều  loại  bệnh  lý nội ngoại khoa kết hợp. Chúng  tôi  tiến  hành nghiên cứu này để đánh giá tình hình chẩn  đoán và điều trị bướu TTT của tất cả bệnh nhân  điều  trị nội  trú  được  chẩn  đoán  bướu TTT  tại  bệnh viện Chợ Rẫy trong năm 2012.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Nghiên cứu hồi cứu tất cả các trường™ hợp  (TH)  bệnh  nhân  điều  trị  nội  trú  tại  bệnh  viện  Chợ Rẫy được chẩn đoán bướu TTT  trong  thời  gian từ 01/01/2012 đến 31/12/2012. Tất cả các TH  này được chia làm 02 nhóm:   Nhóm  không  được mổ:  phân  tích  nguyên  nhân không được mổ.   Nhóm  được  mổ:  phân  tích  đặc  điểm  của  mẫu nghiên cứu và kết quả mổ.  KẾTQUẢ NGHIÊN CỨU  Trong thời gian 01 năm từ tháng 01/01/2012  đến 31/12/2012, Bệnh viện Chợ Rẫy  có 103 TH  được  chẩn  đoán  bướu  TTT,  chia  làm  2  nhóm:  nhóm  không  được mổ  (32TH)  và  nhóm  được  mổ (71TH).  Nhóm  không  được mổ  (32TH):  có  05  TH  phát hiện tình cờ, không chức năng, kích thước  trung bình 23,2 mm (từ 17 – 28 mm), 03 TH có  chỉ định mổ nhưng bệnh nhân chưa đồng ý và  24 TH có bệnh nội khoa nặng kèm theo và hoặc  có  ung  thư  cơ  quan  khác  đang  được  điều  trị,  những  bệnh  nhân  này  điều  trị  ở  nhiều  khoa:  Ngoại Tiết Niệu, Giảm Đau, Tim Mạch, Nội Tiết,  Hô Hấp... (bảng 1).  Bảng 1: Bệnh lý của 24/32 TH nhóm không được mổ. Bệnh lý nội khoa Số TH Viêm phổi nặng 2 Bệnh phổi tắt nghẽn mạn tính nặng 3 Ung thư phổi di căn nhiều cơ quan 3 Ung thư gan di căn nhiều cơ quan 4 Áp xe gan đang điều trị 2 Xơ gan, rối loạn đông máu 3 Già – suy kiệt 3 Suy thận mạn giai đoạn cuối 2 Nang thận xuất huyết 1 Bướu thận 1 Tổng cộng 24 Nhóm được mổ (71TH): có 46 TH nữ và 25  TH  nam,  tỷ  lệ  nam/nữ:  1/1,8.  Tuổi  từ  17‐76  (trung bình 44,3), 41 TH bướu bên phải và 30 TH  bướu  bên  trái,  kích  thước  bướu  11–120  mm  (trung bình 51,2 ± 28,7) (bảng 2).  Bảng 2: Đặc điểm của 71 TH nhóm được mổ Giới tính Tuổi Bên có bướu Kích thước bướu (mm) Nam Nữ 44,3 (17 - 76) Phải Trái 51,2 ± 28,7 (11 – 120) 25 46 41 30 Xét  nghiệm  nội  tiết  tố:  tăng  aldosterone  chiếm  22,8%,  tăng  cortisol  19,1%,  tăng  catecholamine  40,8%,  tăng  catecholamine  và  tăng hoặc aldosterone hoặc  cortisol 8,5%  (bảng  3).  Bảng 3: Thay đổi nội tiết tố trong nhóm được mổ Nội tiết tố tăng Số TH Tỷ lệ % Aldosterone 20 28,2 Cortisol 14 19,7 Catecholamine 29 40,8 Hormone vỏ và tủy TT* 06 8,5 Ghi chú: (*) tăng catecholamine và tăng hoặc aldosterone Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Ngoại Khoa 64 hoặc cortisol. Chẩn đoán trước mổ (bảng 4). Bảng 4: Chẩn đoán trước mổ Chẩn đoán trước mổ Số TH Tỷ lệ (%) Bệnh Conn do bướu tuyến lành tính vỏ TTT 11 15,5 Hội chứng Cushing do bướu tuyến lành tính vỏ TTT* 07 9,9 Bướu sắc bào tủy TTT 23 32,4 Bướu tuyến lành tính không tiết 20 28,2 Bướu ác vỏ TTT (tăng Aldosterone và Cortisol) 04 5,6 Bướu ác TTT (tăng hormone vỏ và tủy TTT) 06 8,5 Tổng cộng 71 100 Ghi chú: (*) 02 TH biểu hiện hội chứng Cushing rõ trên lâm sàng. Thời gian mổ: 102,1 ± 30,4 phút, lượng máu  mất 56,4 ± 46,6 mL. Trong 71 TH  được mổ: 46  TH mổ nội soi sau phúc mạc (NSSPM) và 25 TH  mổ mở. Biến chứng: rách màng phổi 01 TH và  tổn  thương  lách  01  TH  trong  nhóm  mổ  mở,  chuyển từ mổ NSSPM sang mổ mở có 03 TH do  bướu dính, không có TH nào phải  truyền máu  và tử vong. Kết quả so sánh giữa mổ NSSPM và  mổ mở (bảng 5).  Bảng 5: So sánh giữa mổ NSSPM và mổ mở Biến số Mổ NSSPM Mổ mở Giá trị P Tuổi trung bình 43,5 45,6 0,542 Kích thước bướu (mm) 35,6 79,8 <0,05 Thời gian mổ (phút) 94,1 116 <0,05 Lượng máu mất (mL) 39,2 88,1 <0,05 Biến chứng (TH) 3/45 2/25 Liên quan giữa chẩn đoán giải phẫu bệnh  sau mổ và thay đổi nội tiết tố trước mổ.  (Bảng 6)  Bảng 6: Liên quan giữa giải phẫu bệnh và thay đổi nội tiết tố Giải phẫu bệnh Số TH Aldos Cor Cate Vỏ và tủy Bướu sắc bào tủy TTT 28 - - 18 - Bướu lành tính vỏ TTT 21 12 4 4 2 Caricinoma tủy TTT 1 1 - - - Caricinoma vỏ TTT 6 3 3 3 2 Loại khác 15 4 7 4 2 Tổng cộng 71 20 14 29 06 Ghi chú: Aldos (tăng aldosterone), Cor (tăng cortisol); Cate (tăng catecholamine), Vỏ và Tủy (tăng catecholamine và tăng hoặc aldosterone hoặc cortisol). BÀN LUẬN  Trong năm 2012, tổng số 103 TH được chẩn  đoán  bướu TTT,  số  lượng  bệnh nhân  tăng  lên  trong những năm gần đây do sự phát triển của  các  phương  tiện  để  chẩn  đoán:  siêu  âm,  CT‐ Scan, MRI và các xét nghiệm nội tiết tố. Tác giả  Ngô Xuân Thái thống kê mổ bướu TTT tại bệnh  viện Chợ Rẫy ghi nhận: 4 TH  (năm 1993)  tăng  lên 29 TH (năm 2002)(6).  Nhóm không được mổ (32TH)  Chẩn  đoán:  05 TH bướu phát hiện  tình  cờ  qua siêu âm khi kiểm tra sức khỏe, có kích thước  nhỏ hơn 30 mm nên chúng  tôi không chỉ  định  phẫu  thuật, 03 TH bướu phát hiện  tình cờ qua  siêu âm, kích thước lớn hơn 40 mm, không chức  năng, chúng tôi chỉ định phẫu thuật nhưng bệnh  nhân  chưa  đồng ý. Trong 24 TH  còn  lại, bướu  TTT có kèm các bệnh lý nội khoa nặng (bảng 1),  các TH này bướu TTT  được phát hiện  tình  cờ  qua  siêu  âm hoặc  chụp CT‐  Scan,  chủ yếu  các  TH này ở các khoa nội, một số TH có làm nội tiết  tố  về  tuyến  thượng  thận một  số  không  được  làm.  Trong  năm  2012,  bướu  TTT  được  chẩn  đoán tại bệnh viện Chợ Rẫy kèm theo các bệnh  lý  nội  khoa  nặng  chiếm  tỷ  lệ  24/103  (23,3%),  chưa có bài báo cáo nào trong nước ghi nhận tỷ  lệ này.   Chỉ  định  phẫu  thuật:  khi  bệnh  nhân  được  chẩn đoán bướu TTT, chỉ định phẫu  thuật nên  xem  xét  khi  bệnh  nhân  đang  điều  trị  những  bệnh lý nội khoa khác, những TH này sẽ điều trị  bệnh  lý nội khoa kèm  theo  trước, sau đó sẽ  tái  khám  đánh  giá  tình  trạng  sức  khỏe  để  quyết  định có phẫu thuật bướu TTT được hay không.  Nhóm được mổ (71TH)  Chẩn  đoán:  khám  lâm  sàng  để  tìm  những  triệu  chứng,  hội  chứng  và  bệnh  lý  gây  ra  do  bướu TTT: bệnh Conn, hội chứng Cushing (bảng  4),  siêu  âm  bụng,  chụp  CT‐scan  để  biết  kích  thước, dự đoán  thành phần mô bướu, giới hạn  vỏ bao bướu, một số trường hợp được chụp MRI  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Niệu Khoa  65 khi  có  bệnh  lý  nghi  ngờ  do  bướu  TTT  nhưng  siêu âm và CT‐Scan không phát hiện bướu TTT.  Xét  nghiệm  nội  tiết  tố  để  khảo  sát  chức  năng  bướu TTT. Thay đổi nội  tiết  tố của nhóm được  mổ rất khác nhau: tăng catecholamine chiếm tỷ  lệ  nhiều  nhất  40,8%,  tăng  aldosterone  22,8%,  tăng cortisol 19,1%, (bảng 3). Một số TH có tăng  cả  catecholamine và  tăng hoặc aldosteron hoặc  cortisol  chiếm  8,5%,  có  TH  tăng  cả  3  loại  catecholamine,  aldosteron  và  cortisol  –  01  TH  carcimoma vỏ TT (bảng 6). Trong bệnh lý bướu  TTT, nội tiết tố khảo sát trước mổ thay đổi rất đa  dạng (1,2,4,5).  Chỉ  định  phẫu  thuật:  phẫu  thuật  cắt  bướu  TTT chúng tôi chỉ định  trong một số TH: bướu  TTT có chức năng, bướu phát hiện tình cờ không  có chức năng kích thước bướu trên 40 mm. Đối  với  bướu  TTT  phát  hiện  tình  cờ  không  chức  năng, một  số  tác  giả  đề  nghị  phẫu  thuật  cắt  bướu khi bướu có kích thước trên 50mm, một số  tác giả khác lại chọn trên 30mm. Tỷ lệ carinoma  TTT  ở  những  bướu  không  chức  năng dưới  40  mm giao động từ 2,5% đến 12%(1,2).  Mổ  NSSPM  hay  mổ  mở?  Tất  cả  các  TH  chúng  tôi  đều  có  chụp CT‐Scan  trước mổ, dựa  vào  hình  ảnh  CT‐Scan, mổ NSSPM  chúng  tôi  thường  thực  hiện  đối  với  những  TH  bướu  có  kích thước nhỏ, thường dưới 60 mm, giới hạn rõ  không  xâm  lấn  các  cơ  quan  lân  cận(3,7).  Phẫu  thuật mổ mở chúng tôi thực hiện đối với những  TH bướu có kích thước lớn, thường trên 60 mm  hoặc  bướu  có  kích  thước  nhỏ  nhưng  giới  hạn  không rõ nghi ngờ có xâm  lấn các cơ quan  lân  cận,  hoặc  bệnh  nhân  có  vết mổ  cũ. Chúng  tôi  nhận  thấy  các  thông  số  kích  thước  bướu,  thời  gian  mổ,  lượng  máu  mất  giữa  2  nhóm  mổ  NSSPM và mổ mở khác biệt có ý nghĩa thống kê  (bảng 5). Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê vì  khi  lựa chọn mổ mở hay mổ NSSPM chúng tôi  đã dựa vào kích  thước bướu và  đặc  điểm giới  hạn giữa bướu với các cơ quan lân cận. Tác giả  Vũ Lê Chuyên, Trần Bình Giang, Ngô Xuân Thái  và Lerau cũng có những kết  luận tượng tự(7,9,10).  Trong nhóm mổ NSSPM  có 3 TH phải  chuyển  mổ mở (3/46 chiếm 6,5%) do bướu dính vào cơ  thắt lưng chậu, tĩnh mạch chủ, cả 3 TH này đều  có giải phẫu bệnh  là  carcinoma vỏ TTT. Trong  nhóm PT mổ mở có 2 TH bướu ở bên trái, hình  ảnh CT‐Scan ghi nhận bướu giới hạn không rõ  với  cơ  quan  lân  cận,  2 TH này  có  01 TH  rách  màng phổi (khâu màng phổi sau khi cắt bướu) –  giải phẫu bệnh là tăng sản lành tính TTT, và 01  TH  tổn  thương  lách  – giải phẫu bệnh  là bướu  mỡ cơ mạch. Tác giả Lerau, Ngô Xuân Thái cũng  ghi nhận một số biến chứng này khi phẫu thuật  cắt bướu TTT(3,6,7). Không có  trường hợp nào  tử  vong và phải truyền máu sau mổ.  Chẩn đoán giải phẫu bệnh sau mổ: so sánh  giải phẫu bệnh  sau mổ với bệnh  lý  chẩn  đoán  trước mổ dựa và lâm sàng và xét nghiệm nội tiết  tố, chúng tôi nhận thấy: (bảng 4 và bảng 6).  ‐ Bệnh Conn: chẩn đoán trước mổ khá chính  xác. Biểu hiện  lâm sàng và cận  lâm sàng rất rõ:  yếu  cơ,  tăng  huyết  áp,  tăng  aldosterone  và  hạ  Kali máu(1,4,2).  ‐ Hội  chứng Cushing:  14  TH  tăng  cortisol,  trong đó có 07 TH tăng cortisol đơn thuần và 07  TH tăng cortisol kèm tăng aldosterone hoặc kèm  tăng  catecholamine. Trong  07 TH  tăng  cortisol  đơn  thuần,  lâm sàng chỉ có 02 TH có biểu hiện  Cushing rõ, 05 TH lâm sàng không có biểu hiện  hội  chứng  Cushing,  kết  quả  giải  phẫu  bệnh  bướu lành tính vỏ TTT (04 TH) và carcinoma vỏ  TTT  (03  TH). Như  vậy  có một  tỷ  lệ  tăng  tiết  cortisol nhưng  chưa  có biểu hiện  lâm  sàng hội  chứng Cushing(1,5)  ‐  Bướu  sắc  bào  tủy  thượng  thận  (pheochromocytoma): 18/28 TH (64,3%) có  tăng  catecholamine,  trong khi  trước mổ có 29/71 TH  có tăng catecholamine. Tỷ lệ tăng catecholamine  trong pheochromocytoma từ 48 đến 68%(1, 4).  ‐ Một số bệnh  lý có  tăng cả hormone vỏ và  tủy TTT: carcimoma vỏ TTT, bướu mỡ cơ mạch,  viêm  lao TTT, chúng  tôi không phân  tích chi  tiết những TH này. Những bướu TTT  thay đổi  nội tiết tố của vỏ và tủy TTT trước mổ nên nghĩ  nhiều đến bướu ác tính(1,4,5,2,7).  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Ngoại Khoa 66 KẾT LUẬN  Chẩn đoán chính xác bướu TTT cần phải hỏi  bệnh sử, khám  lâm sàng và xét nghiệm nội tiết  tố. Xét nghiệm nội  tiết  tố TTT  có  thể dự  đoán  được một  phần  kết  quả  giải  phẫu  bệnh.  Phẫu  thuật  cắt  bỏ  bướu  TTT  chủ  yếu  dựa  vào  kích  thước bướu và những bệnh lý, hội chứng gây ra  do bướu TTT.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Arnaldi G  (2012), ”Adrenal  incidentaloma”, Best Practice &  Research Clinical Endocrinology & Metabolism 26, 405 – 419.  2. Cicala M‐V (2010), ”Primary Aldosteronism: what consensus  for  the  diagnosis”,  Best  Practice  &  Research  Clinical  Endocrinology & Metabolism 24, 915– 921  3. Eichhorn‐Wharry  LI  (2012),  ”Laparoscopic  versus  open  adrenalectomy: Another  look  at outcome using  the Clavien  classification system”, Surgery, Volume 152, Number 6.  4. Mechanick  JI  (2010),  ”American  Association  of  Clinical  Endocrinologists  and  American  Association  of  Endocrine  Surgeons medical guidelines for the management of adrenal  incidentalomas”,  AACE/AAES  Adrenal  Incidentaloma  guidelines, Endocr Pract; 15 Supply 1.  5. Newell‐Price  J,  Bertagna  X  (2006),  ”Cushing’s  syndrome”,  Lancet, 367: 1605–17  6. Ngô Xuân Thái (2004), ”Phẫu thuật bướu tuyến thượng thận  tại bệnh viện Chợ Rẫy  từ năm 1993‐2002”. Y học TP.HCM.,  Tập 8 (Phụ bản số 2), tr. 122‐127.  7. Ngô  Xuân  Thái  (2009),  ”Kết  quả  điều  trị  phẫu  thuật  251  trường hợp  cắt bướu  tuyến  thượng  thận  trong một nghiên  cứu đa trung tâm”, Tạp chí Y Học Thực Hành, 650, số 3, tr.  29‐34.  8. Nguyễn Bửu Triều, Lê Ngọc Từ, Hoàng Long (2003), ”Các u tuyến thượng thận”, Bệnh học Tiết Niệu, Hội Tiết Niệu – Thận  học Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 700‐729.  9. Trần Bình Giang, Nguyễn Đức Tiến  (2004),”100  trường hợp  cắt tuyến thượng thận qua nội soi ổ bụng tại bệnh viện Việt  Đức.”, Y học thực hành, 491, tr. 246‐249.  10. Vũ Lê Chuyên, Lê Văn Nghĩa, Vũ Văn Ty, Phạm Phú Phát  (2005), ”Cắt bỏ bướu tuyến thượng thận qua nội soi ổ bụng  tại bệnh viện Bình Dân trong bốn năm 2000‐2004.”, Y Học Việt Nam, Tập 313, tr. 17‐24.  Ngày nhận bài báo: 15/11/2013 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21/11/2013 Ngày bài báo được đăng : 05/01/2014