Tiếp cận ca lâm sàng dưới góc độ dược lý

TIẾP CẬN CA LÂM SÀNG DƯỚI GÓC ĐỘ DƯỢC LÝ Nguyễn Hoàng Anh Bộ môn Dược lực – ĐH Dược Hà nội "HIT HARD & HIT FAST“: nguyên tắc 4D 4D = chọn đúng kháng sinh theo phổ tác dụng và vị trí nhiễm khuẩn, phối hợp kháng sinh hợp lý, liều dùng/chế độ liều phù hợp (PK/PD), xuống thang đúng lúc và đúng cách Denny KJ et al. Expert Opin. Drug Saf. 2016; 15: 667-678. Vi khuẩn - Độ nhạy cảm với kháng sinh - Tần suất đề kháng Kháng sinh - PK: xâm nhập của KS vào vị trí nhiễm khuẩn - Liên quan PK/PD - Độc tính, tương tác thuốc - Giá thành Người bệnh - Sinh lý: trẻ em, người già, PN có thai, cho con bú - Bệnh lý: suy gan, suy thận, suy giảm miễn dịch, tiền sử dị ứng, thiếu hụt G6DP, yếu cơ - Tình trạng nhiễm khuẩn Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm: những điểm cần cân nhắc TIẾP CẬN CA LÂM SÀNG DƯỚI GÓC ĐỘ DƯỢC LÝ VIÊM PHỔI MẮC PHẢI TẠI CỘNG ĐỒNG Ca lâm sàng  Bệnh nhân nam, 65 tuổi, vào khoa Cấp cứu  Triệu chứng: khó thở, đờm nhiều, thở nhanh, cảm giác dao đâm ngực khi ho/thở  Tiền sử: viêm phế quản mạn (10 năm), nghiện thuốc lá (45 năm), suy thận mạn (5 năm), điều trị amoxicillin 500 mg x 2 lần/ngày x 10 ngày, không đỡ  vào viện  Khám: sốt (39oC), thở nhanh (33 lần/phút), gõ đục + rale ẩm phổi phải  X-quang: thâm nhiễm phổi phải  Xét nghiệm: BC  (16.000); BC ĐNTT  (90%); thanh thải creatinin (35 ml/phút), khí máu bt.  Lấy bệnh phẩm đờm  chuyển Vi sinh Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng (CAP) Ca lâm sàng Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm cho bệnh nhân CAP?  Vi khuẩn gây bệnh/dược động học đường hô hấp của KS  Đặc điểm dược lực (phổ tác dụng), dược động học của các kháng sinh trong phác đồ điều trị kinh nghiệm?  Ceftriaxon  Azithromycin  Levofloxacin/Moxifloxacin Vi khuẩn thường gặp trong CAP: mô tả theo y văn (IDSA/ATS 2007) Liệu có áp dụng được với châu Á và Việt nam? Ca lâm sàng Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm cho bệnh nhân CAP? Sanford guide to antimicrobial therapy 2010 Ca lâm sàng Phác đồ điều trị kháng sinh kinh nghiệm cho bệnh nhân Ceftriaxon 2 g, 1 lần/ngày + amikacin 6 mg/kg x 1 lần/ngày  Liều dùng, chế độ liều của 2 kháng sinh  Lợi ích/cơ chế của phối hợp kháng sinh beta lactam với aminosid Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW et al. Semin. Resp. Crit. Care Med 2015; 36: 136-153 "HIT HARD & HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụng kháng sinh dựa trên PK/PD Xâm nhập của kháng sinh vào ELF Kiem S. AAC 2008; 52 (1): 24-36. Chế độ liều và theo dõi điều trị aminoglycoside (khó vào được nhu mô phổi, tính kiềm nên cần có oxy nên trong trương hợp mủ màng phổi không có tác dụng - Chế độ liều: liều truyền thống (2-3 lần ngày) và 1 lần/ngày Biến thiên nồng độ gentamicin trong máu khi dùng liều truyền thống và liều 1 lần/ngày Nguồn: Goodman & Gilman: Pharmacological basis of Therapeutics. 11th ed. 2009 Chế độ liều và theo dõi điều trị (dùng tối đa là 5 ngày) - Theo dõi chức năng thận và hiệu chỉnh liều kháng sinh aminoglycoside - Không TMC vì sẽ gây liệt cơ hoành Nguồn: Mandell, Douglass, Bennett (2014). Principles and practice of Infectious diseases. 8th edition β-LACTAM: TỐI ĐA T>MIC ĐỂ DIỆT KHUẨN MẠNH NHẤT Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? Thời gian (h) 1. Tăng liều dùng 1 lần? N ồ n g đ ộ MIC Liều = 1 Thời gian (h) N ồ n g đ ộ Nhưng tạo ra peak cao không cần thiết !! Liều = 1 Liều = 2 Thêm được T> MIC MIC Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? 1. Tăng liều dùng 1 lần? 2. Tăng số lần đưa thuốc? Thời gian (h) N ồ n g đ ộ MIC Có vẻ logic hơn Làm cách nào để tối ưu T > MIC ? Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7th edition, 2010 Hiệp đồng tác dụng với colistin/betalactam: cơ sở dược lý • Colistin phá vỡ lớp áo ngoài, beta-lactam ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn tạo điều kiện thuận lợi cho các kháng sinh khác tiếp cận đích tác dụng • Nguyên tắc này thậm chí áp dụng cho cả trường hợp kháng sinh đã bị vi khuẩn đề kháng (do không thấm được qua màng hoặc di bơm tống thuốc) -lactam PBP DNA gyrase ribosome aminoglycoside fluoroquinolone Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị  Phối hợp/bổ sung các đặc tính dược lực học KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ: Beta-lactam + aminoglycosid Diệt khuẩn nhanh, phụ thuộc tỷ số Cmax/MIC Tác dụng diệt khuẩn chậm nhưng kéo dài, tác dụng tăng khi số lượng VK trong ổ nhiễm trùng giảm Ca lâm sàng  Streptococcus pneumoniae Sau 3 ngày Nhuộm Gram bệnh phẩm đờm: Song cầu khuẩn Gram dương + bạch cầu thâm nhiễm/ly giải Ca lâm sàng Kháng sinh đồ Penicillin R Amoxicillin R Amoxicillin/clav R Cefuroxim R Ceftriaxon I Erythromycin R Ciprofloxacin I Levofloxacin S Moxifloxacin S Gentamicin S Amikacin S  Cơ chế đề kháng của chủng phế cầu phân lập  Kháng sinh có thể sử dụng theo kết quả KSĐ Đề kháng chéo giữa beta-lactam với các nhóm kháng sinh khác của phế cầu Ca lâm sàng Lựa chọn kháng sinh theo kết quả kháng sinh đồ  Tiêu chí lựa chọn giữa các kháng sinh FQ  Đặc điểm tác dụng của kháng sinh FQ  Yếu tố PK/PD quyết định hiệu quả và ngăn ngừa kháng thuốc của FQ TÓM TẮT SỰ KHÁC BIỆT VỀ HOẠT PHỔ KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC THẾ HỆ FLUOROQUINOLON Craig WA, Ebert SC.. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70. FQ: KHÁNG SINH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC NỒNG ĐỘ BTS guidelines. Thorax 2009; 64 (suppl 3): iii 1-55 ATS/IDSA guidelines. Clin Infect. Dis. 2007; 44 (Suppl 2): S27-72. ERS/ESCMID guidelines. Clin. Infect. Microbiol. 2011; 17 (Suppl 6): E1-59 Điều trị CAP theo một số khuyến cáo Liều quinolon hô hấp  Levofloxacin 750 mg IV q24h  Moxifloxacin 400 mg IV q24h  Chuyển IV PO khi điều kiện lâm sàng cho phép LỰA CHỌN KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI Ca lâm sàng Lựa chọn kháng sinh theo kết quả kháng sinh đồ Levofloxacin truyền TM 30 phút 500 mg x 2 lần/ngày Điều trị thêm: truyền TM methylprednisolon 40mg/ngày TĂNG LIỀU? PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUROQUINOLON TĂNG LIỀU? PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN Graninger W, Zeitlinger M, Chemotherapy 2004; 50 (Suppl 1): 16-21 Chien SC et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42: 885-888 Tăng liều giúp tăng Cmax và AUC của levofloxacin (dữ liệu trên người tình nguyện khỏe mạnh) TĂNG LIỀU? PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN Gotfried MH, Chest 2001; 119: 1114-1122 Boselli E et al. Crit. Care. Med 2005; 33: 104-109 Khả năng thấm của levofloxacin vào dịch lót biểu mô phế nang. Dữ liệu trên người tình nguyện 500 mg od vs 750 mg od (trái) và trên BN CAP nặng có thở máy liều 500 mg od vs 500 mg bid (phải) Giãn phế quản Đợt cấp COPD CAP nặng nhập ICU PK/PD CỦA FLUOROQUINOLON TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: TĂNG t1/2/SỐ LẦN DÙNG THUỐC Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin F (%) 70-80 99 90 LK protein HT (%) 30-40 30-40 50 % thải qua thận dạng nguyên vẹn 30 95 15 t1/2 (h) 3 8 12 Ức chế CYP450 Có Không Không DƯỢC ĐỘNG HỌC SO SÁNH 3 KHÁNG SINH QUINOLON Khác biệt về - Số lần dùng/ngày - Hiệu chỉnh liều - Tương tác thuốc TĂNG LIỀU VÀ HIỆU CHỈNH THEO CHỨC NĂNG THẬN: ÁP DỤNG VỚI LEVOFLOXACIN PK/PD TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN Thanh thải của levofloxacin tỷ lệ với thanh thải creatinin: kết quả trên 20 BN ICU dùng LVX 500 mg IV trong 30 phút Tayab ZR et al, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 44: 262-269 LEVOFLOXACIN: chế độ liều phê duyệt tại châu Âu cho bệnh nhân suy thận PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN Ca lâm sàng Levofloxacin truyền TM 30 phút 500 mg x 2 lần/ngày Sau 3 ngày, hết sốt, triệu chứng giảm  Cân nhắc đổi IV/PO  Ưu điểm của việc chuyển đổi  Điều kiện chuyển đổi: bệnh nhân/kháng sinh Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết Yêu cầu lựa chọn kháng sinh đường uống  Kháng sinh: - Có hoạt tính cao với vi khuẩn gây bệnh/nghi ngờ - Có SKD cao, đạt nồng độ gần tương đương với tiêm TM - Có khả năng sinh đề kháng thấp với vi khuẩn gây bệnh/nghi ngờ gây bệnh - Dung nạp tốt  Người bệnh - Thời gian mong muốn đạt nồng độ tác dụng > 1h - Có khả năng hấp thu/hấp thu qua đường tiêu hóa không bị tổn thương Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết Hướng tiếp cận mới trong điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết Tiêu chí chuyển đường tiêm/đường uống: Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết Tiêu chí chuyển đường tiêm/đường uống: Thuốc có cả dạng tiêm và uống phù hợp cho chuyển đường dùng Nguồn: J. Hosp. Infect. 2001; 48: 249-257 Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết Phác đồ chuyển đường tiêm/đường uống: Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng Nguồn: Drugs 2002; 62: 309-317 Chuyển đường tiêm/đường uống: cơ sở lý thuyết Phác đồ chuyển đường tiêm/đường uống: Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng Nguồn: Drugs 2002; 62: 309-317 Chuyển đường tiêm/đường uống Lợi ích kinh tế của chuyển kháng sinh đường tiêm/đường uống: viêm phổi mắc phải tại cộng đồng 801 US$ tổng cộng Chuyển đường tiêm/đường uống: lợi ích  Lợi ích cho BN - Thích hợp hơn - Ít tác dụng KMM liên quan đến tiêm TM - Quay lại hoạt động bình thường sớm hơn – ít nguy cơ huyết khối - Thời gian nằm viện ngắn hơn, nguy cơ nhiễm chéo và nhiễm khuẩn mắc phải ở BV thấp hơn  Lợi ích kinh tế cho bệnh viện - Giảm vật tư y tế tiêu hao cho quá trình tiêm - Giảm rác thải y tế cần xử lý - Giá thành đường uống rẻ hơn - Giảm giá thành cho tồn trữ thuốc tại kho - Giảm khối lượng công việc của cán bộ y tế - Giảm thời gian nằm điều trị của BN Ca lâm sàng Levofloxacin uống 500 mg x 2 lần/ngày Bệnh nhân có cảm giác ợ nóng, bỏng rát vùng thượng vị  Phosphalugel 1 gói uống lúc có triệu chứng Sau 5 ngày, triệu chứng khó thở, tăng tiết đờm lại xuất hiện trở lại + đau gân Archille Kết quả cấy đờm: phế cầu kháng levofloxacin Nguyên nhân  Thất bại điều trị với levofloxacin  Đau gân Archille Ảnh hưởng của antacid lên sinh khả dụng của ciprofloxacin Nguồn: Frost et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1992; 36: 830 - 832 30% số đơn có levofloxacin (uống) dùng đồng thời với ion kim loại hóa trị 2 và hóa trị 3 Barton et al. Control. Hosp. Epidemiol. 2005; 26: 93-99 PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON Chú ý tương tác thuốc giảm hấp thu của quinolon Lựa chọn kháng sinh điều trị Không chỉ là học thuật Mà còn là nghệ thuật