Tỉ lệ đột biến egfr trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Hô Hấp  61 TỈ LỆ ĐỘT BIẾN EGFR TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ  Lý Khánh Vân*, Nguyễn Hiền Minh*, Lý Văn Xuân*  TÓM TẮT  Đặt vấn đề: Ung thư phổi không tế bào nhỏ có liên quan đến đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô  (EGFR). Ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR sẽ cho kết quả điều trị rất tốt với thuốc ức chế EGFR‐ tyrosine kinase. Phát hiện đột biến EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ sẽ góp phần  lựa chọn  phương pháp điều trị hiệu quả.   Mục tiêu: Xác định tỉ lệ đột biến EGFR trong ung thư phổi không tế bào nhỏ và mối liên quan giữa đột biến  EGFR loại Del và loại L858R với giới tính và nhóm tuổi.  Phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu là các mẫu sinh thiết của bệnh nhân được giải phẫu bệnh  xác định là ung thư phổi không tế bào nhỏ. Thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang. Kỹ thuật phát hiện đột biến  EGFR là kỹ thuật Scorpion ARMS.  Kết quả: Qua nghiên cứu 248 trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ, ghi nhận có 153 trường hợp có  đột biến EGFR, chiếm tỉ lệ 61,7% trong đó nam chiếm tỉ lệ 31,05% và nữ chiếm tỉ lệ 30,65%. Tỉ lệ đột biến ở  nhóm tuổi từ 46 tuổi trở lên chiếm tỉ lệ 50%. Trong 153 trường hợp đột biến EGFR có 84 trường hợp đột biến  loại Del (tỉ  lệ 54,9%) và 38 trường hợp đột biến  loại L858R (tỉ  lệ 24,8%). Trong 84 đột biến  loại Del, có 42  trường hợp là nữ (tỉ lệ 50%) và 42 trường hợp là nam (tỉ lệ 50%). Trong 38 trường hợp đột biến loại L858R có  24 trường hợp là nữ (tỉ lệ 63,2%) và 14 trường hợp là nam (tỉ lệ 36,85%). Không có mối liên quan có ý nghĩa  thống kê giữa đột biến loại Del và loại L858R với giới tính và với nhóm tuổi.  Kết  luận: Trong 248  trường hợp nghiên cứu, có 153  trường hợp phát hiện đột biến EGFR, chiếm  tỉ  lệ  61,7%. Tỉ lệ đột biến EGFR ở nam là 31,05% và ở nữ là 30,65%.Tỉ lệ đột biến EGFR ở nhóm tuổi từ 46 trở lên  chiếm tỉ lệ 50%. Không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đột biến EGFR loại Del hay loại L858R với  giới tính và nhóm tuổi.  Từ khóa: Đột biến, EGFR, ung thư phổi không tế bào nhỏ  ABSTRACT  THE RATE OF MUTATION OF EGFR IN NON‐SMALL CELL LUNG CANCER  Ly Khanh Van, Nguyen Hien Minh, Ly Van Xuan  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 61 ‐ 65  Background:  Non‐small  cell  lung  cancer  is  related  to  epidermal  growth  factor  receptor  (EGFR).  The  patients who have non‐small cell lung cancer in mutation of EGFR are treated effectively with tyrosine kinase  inhibitors. Defining the mutation of EGFR is important for designing the therapeutic strategies.  Aims: Defining the rate of mutation of EGFR in non‐small cell lung cancer and the relation between Del or  L858R mutation of EGFR with gender and age.  Method: Cross‐sectional descriptive study. Objects of study are 248 samples of biopsy from non‐small cell  lung cancer (NSCLC). The technique is Scorpion ARMS.  Results: Testing 248 samples of NSCLC, we notice that: the rate of mutation of EGFR is 61.7%, in which,  * Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh  Tác giả liên lạc: BS. Lý Khánh Vân   ĐT: 0918874488  Email: khanhvan1003@yahoo.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 62 2 2 (1,96) 0,64 0,36 246 (0,06) x xN = = the rate in male is 31.05% and in female is 30.65%. The rate of mutation of EGFR from age of 46 or more is 50%.  There are 84 cases of Del mutation of EGFR (54.9%) and 38 cases in L858R mutation of EGFR (24.8%). The  relation between Del or L858R mutation of EGFR with gender and age is not significant.  Conclusions: The rate of mutation of EGFR is 61.7%, in male is 31.05% and in female is 30.65%. The rate  of mutation of EGFR from age of 46 or more is 50%. The relation between Del or L858R mutation of EGFR with  gender and age is not significant.  Keywords: mutation, EGFR, non‐smallcell lung cancer  ĐẶT VẤN ĐỀ  Ung  thư  phổi  là một  trong  các  bệnh  lý  ác  tính xảy ra hàng đầu ở Việt Nam với  tỉ  lệ mắc  bệnh đứng hàng thứ hai sau ung thư gan. Trong  các  trường  hợp  ung  thư  phổi,  ung  thư  phổi  không tế bào nhỏ chiếm đến 80%(9).  Thời gian gần  đây người  ta phát hiện ung  thư phổi không tế bào nhỏ có mối liên quan đến  đột  biến  thụ  thể  yếu  tố  tăng  trưởng  biểu mô  (epidermal  growth  factor  receptor  –  EGFR).  Nhiều nghiên cứu cũng ghi nhận ung thư phổi  không tế bào nhỏ có đột biến EGFR loại Del và  loại L858R không có đáp ứng với hóa trị nhưng  lại có đáp ứng tốt với điều trị bằng thuốc ức chế  EGFR‐tyrosine kinase.  Để cung cấp thông tin phục vụ cho công tác  điều trị bằng thuốc ức chế EGFR‐tyrosine kinase,  chúng  tôi  tiến  hành  nghiên  cứu  các  đột  biến  EGFR ở bệnh nhân ung  thư phổi không  tế bào  nhỏ  thực  hiện  tại  công  ty  Nam  Khoa  Biotek  trong năm 2012‐2013.  Mục tiêu nghiên cứu  Mục tiêu tổng quát  Xác định tỉ lệ đột biến EGFR ở bệnh nhân bị  ung thư phổi không tế bào nhỏ và mối liên quan  giữa đột biến EGFR, giữa đột biến EGFR loại Del  và  loại L858R với giới  tính và nhóm  tuổi bệnh  nhân.  Mục tiêu cụ thể  ‐ Xác định tỉ lệ đột biến EGFR trong ung thư  phổi không tế bào nhỏ.  ‐ Xác định tỉ lệ đột biến EGFR theo giới tính  và nhóm tuổi.  ‐ Xác định mối liên quan giữa đột biến EGFR  với giới tính và nhóm tuổi.  ‐ Xác định mối liên quan giữa đột biến EGFR  loại Del  và  loại  L858R  với  giới  tính  và  nhóm  tuổi.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU   Đối tượng nghiên cứu   Đối tượng nghiên cứu  là các mẫu sinh thiết  được xét nghiệm giải phẫu bệnh xác  định ung  thư phổi không tế bào nhỏ của bệnh nhân điều  trị tại bệnh viện Chợ Rẫy, bệnh viện Nguyễn Tri  Phương, bệnh viện Phạm Ngọc Thạch và bệnh  viện 115.   Phương pháp nghiên cứu  Thiết kế nghiên cứu  Mô tả cắt ngang.  ‐ Thời gian nghiên cứu  Tháng 01.2012 đến tháng 6.2013.  ‐ Địa điểm nghiên cứu  phòng xét nghiệm sinh học phân  tử ở công  ty Nam Khoa Biotek.  Cỡ mẫu  Cỡ mẫu được tính theo công thức  2 2 )2/1( )1( d ppZ N −= −α Với Z tra từ bảng phân phối chuẩn có trị số  Z(1‐α/2) = 1,96.  p là tỉ lệ đột biến EGFR. Theo kết quả nghiên  cứu  của  Phạm Hùng Vân  năm  2011,  tỉ  lệ  đột  biến EGFR là 64,2% (7). Do đó chọn p = 0,64.  d là sai số mong muốn, chọn d = 0,06.  Như vậy :   Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Hô Hấp  63 Kỹ thuật xét nghiệm: Kỹ thuật Scorpion ARMS.  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  Nghiên cứu 248 trường hợp cho kết quả như  sau:  Tỉ lệ đột biến EGFR  Đột biến EGFR Tần số Tỉ lệ (%) Có 153 61,7 Không 95 38,3 Tổng 248 100 Nhận xét:  Có 153 trường hợp phát hiện đột biến EGFR,  chiếm tỉ lệ 61,7%.  Tỉ lệ đột biến EGFR theo giới tính (N = 248)  Đột biến EGFR Tần số Tỉ lệ (%) Nam 77 31,05 Nữ 76 30,65 Tổng 153 61,7 Nhóm tuổi 18 - 45 29 11,69 Nhóm tuổi 46 - 60 51 20,56 Nhóm tuổi 61 - 75 50 20,17 Nhóm tuổi >75 23 9,27 Tổng 153 61,7 Nhận xét:  Tỉ  lệ  đột  biến  EGFR  ở  nam  và  nữ  tương  đương nhau (31,05% và 30,65%).  Nhóm  tuổi  từ  46  trở  lên  chiếm  50%  trong  61,7% có đột biến EGFR.  Tỉ lệ các loại đột biến EGFR (N = 248)  Loại đột biến Tần số Tỉ lệ (%) Del ở exon 19 84 33,87 L858R 38 15,32 L861Q 12 4,84 G719A 1 0,004 G719C 1 0,004 G719S 7 2,82 G719X 3 1,21 INS 17 6,85 S678I 17 6,85 T790M 14 5,65 Tổng 153 61,7 Nhận  xét: Trong  10  loại  đột  biến  EGFR  kể  trên,  đột biến phổ biến nhất  là  đột biến EGFR  loại  Del  ở  exon  19  với  tỉ  lệ  33,87%.  Đột  biến  EGFR loại L858R chiếm 15,32% đứng thứ hai.  Mối liên quan giữa đột biến EGFR với giới  tính và nhóm tuổi  Giới tính Đột biến EGFR (%) p PR (KTC 95%) Có Không Nam 77 (55,8) 61 (44,2) 0,032 0,81 (0,67 – 0,98) Nữ 76 (69,1) 34 (30,9) Nhóm tuổi 18 – 45 29 (58,0) 21 (42,0) 0,430 1 Nhóm tuổi 46 – 60 51 (53,7) 38 (42,7) 0,98 (0,73 – 1,33) Nhóm tuổi 61 – 75 50 (64,9) 27 (35,1) 1,12 (0,84 – 1,49) Nhóm tuổi >75 23 (71,9) 9 (28,1) 1,24 (0,90 – 1,71) Nhận xét:  Có mối  liên quan có ý nghĩa  thống kê giữa  đột biến EGFR với giới tính (p=0,032). Nam giới  có tỉ lệ đột biến EGFR chỉ bằng 0,81 lần nữ giới.  Không  có mối  liên  quan  có  ý  nghĩa  thống  kê  giữa đột biến EGFR với nhóm tuổi.  Tỉ lệ đột biến EGFR loại Del theo giới tính  và nhóm tuổi  Đột biến Del Tần số Tỉ lệ (%) Nam 42 50,0 Nữ 42 50,0 Tổng 84 100 Nhóm tuổi 18 - 45 20 23,8 Nhóm tuổi 46 - 60 27 32,1 Nhóm tuổi 61 - 75 24 28,6 Nhóm tuổi >75 13 15,5 Tổng 84 100 Nhận xét: Tỉ lệ đột biến EGFR loại Del ở nam  và ở nữ bằng nhau nhưng ở nhóm tuổi từ 46 trở  lên chiếm 76,2% (64/84).  Tỉ  lệ đột biến EGFR  loại L858R  theo giới  tính và nhóm tuổi  Đột biến L858R Tần số Tỉ lệ (%) Nam 14 36,8 Nữ 24 63,2 Tổng 38 100 Nhóm tuổi 18 - 45 3 7,9 Nhóm tuổi 46 - 60 11 28,9 Nhóm tuổi 61 - 75 15 39,5 Nhóm tuổi >75 9 23,7 Tổng 38 100 Nhận xét: Tỉ  lệ đột biến EGFR  loại L858R  ở  bệnh  nhân  nữ  nhiều  hơn  1,5  lần  so  với  bệnh  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 64 nhân nam  (63,2%  so với  36,8%). Tỉ  lệ  đột biến  EGFR  loại  L858R  ở  nhóm  tuổi  từ  46  trở  lên  chiếm tỉ lệ 92,1%.  BÀN LUẬN  Về đột biến EGFR  Tỉ  lệ  đột  biến EGFR  trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi  là 61,7%. Tỉ  lệ này  tương  đương với  nghiên cứu của Phạm Hùng Vân với tỉ lệ 64,2%  nhưng  cao  hơn  nghiên  cứu  của  Phùng Quang  Thịnh với tỉ lệ 47,5% (8). Có lẽ kỹ thuật phát hiện  đột biến EGFR của chúng tôi và của Phạm Hùng  Vân khác Phùng Quang Thịnh.  Về đột biến EGFR ở nam và nữ  Tỉ lệ đột biến EGFR ở nam trong nghiên cứu  của  chúng  tôi  là  31,04%  (77/248)  và  ở  nữ  là  30,65%  (76/248),  trong  nghiên  cứu  của  Phùng  Quang Thịnh  có  tỉ  lệ  ở nam  là  24,2%,  ở nữ  là  23,3%(8). Như vậy, tỉ lệ đột biến EGFR ở nam và  ở nữ tương đương nhau, nhưng các tỉ lệ ở nam  và ở nữ trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn  nghiên cứu của Phùng Quang Thịnh; có lẽ do tỉ  lệ đột biến EGFR trong nghiên cứu của chúng tôi  là 61,7% trong khi trong nghiên cứu của Phùng  Quang Thịnh là 47,5%.  Về đột biến EGFR ở các nhóm tuổi  Tỉ lệ đột biến EGFR ở nhóm tuổi từ 46 trở lên  là  50%  trong  61,7%  các  trường  hợp  đột  biến  EGFR. Kết quả này khác với kết quả nghiên cứu  của Phùng Quang Thịnh ở nhóm tuổi trên 60 là  25%. Tuy nhiên  cả  2 nghiên  cứu  đều  cho  thấy  đột biến EGFR xảy ra nhiều nhất ở nhóm tuổi từ  46 tuổi trở lên.   Về các loại đột biến EGFR  Có  10  loại  đột  biến  EGFR  được  ghi  nhận  trong 153 trường hợp đột biến trong đó đột biến  loại Del chiếm tỉ lệ 54,9% (84 trường hợp) và đột  biến  loại  L858R  chiếm  tỉ  lệ  24,8%  (38  trường  hợp). Tỉ lệ đột biến loại L858R trong nghiên cứu  của chúng tôi khác với nghiên cứu của Ngô Thế  Quân với tỉ lệ 41% (6). Chúng tôi chưa có cơ sở  giải  thích  sự khác biệt này,  tuy nhiên  đột biến  loại L858R cũng như đột biến loại Del cần được  quan tâm vì đây là 2 loại đột biến EGFR có đáp  ứng tốt với điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine‐ kinase.  Mối  liên  quan  giữa  đột  biến  loại Del  và  loại L858R với giới tính  Trong 84 trường hợp đột biến loại Del , có 42  trường hợp là nam, 42 trường hợp là nữ. Trong  38 trường hợp đột biến loại L858R, có 14 trường  hợp  là nam, 24  trường hợp  là nữ,  tuy nhiên sự  khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.  Mối  liên  quan  giữa  đột  biến  loại Del  và  loại L858R với nhóm tuổi  Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận tỉ lệ đột biến  EGFR  loại  Del  cũng  như  loại  L858R  có  khác  nhau giữa các nhóm tuổi trong đó nhóm tuổi 46‐ 60 và 61‐75  chiếm  tỉ  lệ  cao nhất. Tuy nhiên  sự  khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.  KẾT LUẬN  Trong  248  trường  hợp  nghiên  cứu,  có  153  trường hợp phát hiện đột biến EGFR, chiếm tỉ lệ  61,7%. Tỉ lệ đột biến EGFR ở nam là 31,05% và ở  nữ là 30,65%.Tỉ lệ đột biến EGFR ở nhóm tuổi từ  46 trở lên chiếm tỉ lệ 50% trong 61,7% có đột biến  EGFR. Không có mối liên quan có ý nghĩa thống  kê giữa đột biến EGFR  loại Del hay  loại L858R  với giới tính và nhóm tuổi.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Arteaga CL  (2002).  “Epidermal  growth  factorreceptor  dependence  in  human  tumors: more  than  just  expression”.  The Oncology 7 (4), pp. 31‐39.  2. Atalay G, Cardoso F, Awada A & Picácart MJ (2003). “Novel  therapeutic  strategies  targeting  the  epidermal growth  factor  receptor  (EGFR)  family  and downstream  effectors  in breast  cancer”. Annals of Oncology 14, pp. 1346‐1363.  3. Carpenter  G,  Cohen  S  (1990).  “Epidermal  growth  factor”.  Journal of biological chemistry 265 (14), pp. 7709‐7712.  4. Ciardello  F, Tortora G  (2008).  “EGFR  antagonists  in  cancer  treatment”. N Engl J Med 358, pp. 1160‐1174.  5. Lê  Thượng  Vũ  (2009).  “Bước  đầu  sử  dụng  điều  trị  nhắm  trúng đích cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến  xa tại khoa phổi bệnh viện Chợ Rẫy”. Tạp chí Y Học TP. Hồ Chí  Minh. Vol. 13: 98–107.  6. Ngô  Thế  Quân,  Phạm  Thị  Thái  Hà,  Nguyễn  Chi  Lăng,  Nguyễn Công Định (2007). “Phân loại mô bệnh học ung thư  phế quản theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 1999”. Tạp  chí Y học TP.Hồ Chí Minh chuyên đề ung bướu tập 11 – phụ bản  số 3: 47‐53.  7. Phạm  Hùng  Vân  (2013).  Giải  pháp  cho  xét  nghiệm  đột  biến  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Hô Hấp  65 EGFR. Bài giảng sinh học phân tử, Trung tâm sinh học phân  tử, Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh  (tài  liệu  lưu hành nội  bộ).  8. Phùng Quang Thịnh (2011). Nhận xét đặc điểm mô bệnh học và  bộc lộ thụ thể yếu tố phát triển biểu bì trong ung thư biểu mô tuyến  của phổi. Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ chuyên ngành Giải phẫu  bệnh – Đại học Y Hà Nội.  9. Phùng Thị Phương Anh  (1999). Týp mô bệnh học của ung thư  phế quản qua 4 năm 1995‐1998 ở những bệnh nhân đã phẫu thuật.  Luận văn Thạc sĩ y học, Đại học Y Hà Nội.  Ngày nhận bài báo:        18/11/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo:    26/11/2013  Ngày bài báo được đăng:      05/01/2014