Thuốc chống lao thuốc điều trị phong

3/15/2014 1 THUỐC CHỐNG LAO THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG TS.Trần Thanh Tùng Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội 1 I. THUỐC CHỐNG LAO 1. Đại cương 2. Các thuốc chống lao 3. Lao kháng thuốc 4. Nguyên tắc dùng thuốc chống lao 5. Một số phác đồ điều trị lao Nội dung trình bày 2 Mục tiêu học tập Sau khi học xong bài này sinh viên phải: 1. Trình bày được đặc điểm tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của 5 thuốc chống lao thường dùng: isoniazid, rifampicin, ethambutol, streptomycin, pyrazinamid. 2. Trình bày được các nguyên tắc khi sử dụng thuốc chống lao. 3  Lịch sử bệnh lao: - Robert Koch (1882) - Giữa thế kỷ 20 tìm ra thuốc - Năm 1992: 100 năm tìm ra vk lao – “Bệnh lao không những không bị khống chế mà trái lại còn có nguy cơ bùng nổ trở lại” (WHO) I. ĐẠI CƯƠNG 3/15/2014 2 T×nh tr¹ng nhiÔm lao: - ThÕ giíi: n¨m 2007 WHO th«ng b¸o cã 1/3 d©n sè bÞ nhiÔm, trong ®ã 1/10 biÓu hiÖn bÖnh. Lµ vÊn ®Ò thêi sù cña nhiÒu nưíc. - ViÖt nam: ®øng thø 13/22 nưíc cã tû lÖ m¾c lao cao nhÊt thÕ giíi, TP HCM cã tû lÖ lao kh¸ng thuèc cao nhÊt c¶ nưíc. XDR - TB = Extreme Drug Resistance I. ĐẠI CƯƠNG - BÖnh Lao do khuÈn trùc khuÈn lao (TB, BK) g©y nªn, cã thÓ ch÷a khái hoµn toµn - Tæn thư¬ng lao lµ æ b· ®Ëu - Lao lµ vi khuÈn kh¸ng cån, kh¸ng acid, sèng trong m«i trưêng ưa khÝ, ph¸t triÓn chËm 1. ĐẠI CƯƠNG 6 - Đặc điểm vách vk lao: cấu trúc acid mycolic ưa mỡ giúp cho vk lao có nhiều tính năng: giúp vk chịu đựng cao, giảm hiệu lực kháng sinh, giúp lao sống tốt trong ĐTB Cấu trúc vách vi khuẩn lao Khung của vách Màng Vách vi khuẩn lao = Khung của vách + Màng 7 Thuốc Hang lao Tổ chức bã đậu Đại thực bào Tổ chức xơ, vôi hóa Isoniazid + - + - Rifampicin + + ++ - Ethambutol + + - - Streptomycin + - - - Pyrazinamid - - ++ - Vị trí tác dụng của thuốc chống lao 8 3/15/2014 3 + Nhãm I: lµ c¸c thuèc thuéc chư¬ng tr×nh Quèc gia (DOTS), bao gåm: isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamid vµ streptomycin 2. THUỐC CHỐNG LAO Gåm 2 nhãm + Nhóm II: dùng dự phòng lao kháng thuốc như: ethionamid, para-aminosalicylic (PAS), cycloserin, amikacin, kanamycin, capreomycin, thiacetazon, fluorquinolon. 9 2.1. THUỐC CHỐNG LAO THƯỜNG DÙNG Isoniazid Rifampicin Ethambutol Pyrazinamid Streptomycin 10 DOTS = Directly Observed Treatment Short Course (Ho¸ trÞ ng¾n ngµy cã kiÓm so¸t) Uống thuốc điều trị lao dưới sự kiểm tra của nhân viên y tế 11 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) * §Æc ®iÓm tác dụng  Lµ dÉn xuÊt cña acid isonicotinic, võa cã t¸c dông k×m khuÈn, võa cã t¸c dông diÖt khuÈn.  Thuèc cã t¸c dông trªn vi khuÈn ®ang nh©n lªn c¶ trong vµ ngoµi tÕ bµo, kÓ c¶ trong m«i trưêng nu«i cÊy.  Lµ thuèc sè mét trong ®iÒu trÞ tÊt c¶ c¸c thÓ lao  T¸c dông ®Æc hiÖu víi VK lao. 12 3/15/2014 4 * C¬ chÕ t¸c dông  Acid mycolic thµnh phÇn quan träng trong cÊu tróc vách cña trùc khuÈn lao.  INH øc chÕ desaturase ng¨n c¶n sù kÐo dµi chuçi acid mycolic.  Ngoµi ra: + INH t¹o chelat víi Cu2+ + øc chÕ c¹nh tranh víi nicotinamid vµ pyridoxin lµm rèi lo¹n chuyÓn hãa cña trùc khuÈn lao. 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) 13 * Dược động học  Thức ăn, các thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc.  Nồng độ trong dịch não tuỷ tương đương với nồng độ trong máu.  Sự acetyl hóa của isoniazid thông qua acetyltransferase có tính di truyền + Người có hoạt tính enzym mạnh, t/2~ 1 giờ + Người có hoạt tính enzym yếu , t/2~ 3 giờ INH → acetyl hydrazin → Gốc tự do (Độc với tế bào gan) 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) 14 * ChØ ®Þnh:  Dù phßng lao: - Ngưêi trong gia ®×nh bÞ lao hoÆc ngưêi thưêng xuyªn tiÕp xóc víi lao (nh©n viªn y tÕ, ) mµ cã test Mantoux(+) hoÆc chưa tiªm BCG - Ngưêi cã test Mantoux(+) ®ang ®iÒu trÞ glucocorticoid hoÆc thuèc øc chÕ miÔn dÞch, ®iÒu trÞ b»ng tia x¹ - Ngưêi bÞ nhiÔm HIV cã test Mantoux(+) 2.1.1. Isoniazid (INH, H) 15 * ChØ ®Þnh:  §iÒu trÞ lao: - INH lµ thuèc lao c¬ b¶n, Ýt ®éc, hiÖu qu¶. Thµnh phÇn cña hÇu hÕt c¸c giai ®o¹n c¸c ph¸c ®å ®iÒu trÞ lao. - Ph¶i phèi hîp chèng lao kh¸c 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) * C¸ch dïng vµ liÒu lưîng:  §iÒu trÞ phèi hîp víi thuèc kh¸c: + LiÒu hµng ngµy: 5mg/kg/24h, tèi ®a 300mg/24h + LiÒu c¸ch ngµy: 15mg/kg/24h  Dù phßng: + Ngưêi lín: 300mg/24h + TrÎ em: 10mg/kg/24h Uèng liªn tôc trong 6-12 th¸ng 16 3/15/2014 5 * Ph¶n øng cã h¹i:  BÊt thưêng vÒ TKTW  Viªm d©y thÇn kinh ngo¹i vi: uèng kÌm vitamin B6 15- 50mg/ngµy. (INH ức chế chuyển vit B6 thành dạng hoạt động)  Viªm gan: vµng da, men gan t¨ng. §éc t¨ng lªn khi dïng cïng rifampicin, pyrazinamid  DÞ øng  ThiÕu m¸u, gi¶m b¹ch cÇu, tiÓu cÇu 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) 17 * Chèng chØ ®Þnh:  Suy gan hoÆc viªm gan nÆng  DÞ øng víi INH  Viªm ®a d©y thÇn kinh  Ngưêi bÞ ®éng kinh 2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) Dạng viên phối hợp Isoniazid 300mg + Rifampicin 150mg 18 * §Æc ®iÓm tác dụng: - Kháng sinh phæ réng. - §Æc trÞ víi bÖnh lao vµ phong. T¸c dông víi mét sè vi khuÈn kh¸c, Ýt dïng v× ®éc tÝnh cao. - DiÖt vi khuÈn c¶ trong vµ ngoµi tÕ bµo. M«i trưêng acid t¸c dông cña thuèc m¹nh gÊp 5 lÇn. - Cã mµu da cam, khi dïng rifampicin th× ph©n, nưíc tiÓu, nưíc bät cã mµu ®á 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 19 * C¬ chÕ t¸c dông: - G¾n víi chuçi beta cña ARN polymerase phô thuéc ADN cña vi khuÈn nªn ng¨n c¶n t¹o thµnh chuçi ban ®Çu trong qu¸ tr×nh tæng hîp ARN. - Không ức chế ARN - polymerase của người và động vật ở liều điều trị. 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) (DNA-dependent RNA polymerase) 20 3/15/2014 6 * Dược động học:  Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Tự gây cảm ứng hệ enzym oxy hóa thuốc ở gan Thuốc có chu kỳ ở gan - ruột. Làm tăng chuyển hóa một số thuốc do gây cảm ứng cytocrom - P450: INH, thuốc tránh thai, phong tỏa - adrenergic, chẹn kênh calci, diazepam, quinidin, digitoxin, prednisolon... 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 21 * ChØ ®Þnh:  §iÒu trÞ lao c¸c thÓ: Lµ thuèc chÝnh, phối hợp thuốc lao khác để diệt các thể lao  §iÒu trÞ vi khuẩn khác: - Phòng viêm màng não do H. influenzae và N. meningitidis cho những người tiếp xúc trực tiếp với người bệnh. - Ðiều trị nhiễm khuẩn nặng do các chủng Staphylococcus kể cả các chủng đã kháng methicilin và đa kháng - Nhiễm Mycobacterium không điển hình (M. avium) ở người bệnh AIDS (phối hợp thuốc khác) 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 22 * C¸ch dïng vµ liÒu lưîng: - §iÒu trÞ lao: Ngưêi lín vµ TE 10mg/kg/24h, tèi ®a 600mg/24h - C¸ch dïng: + uèng vµo lóc ®ãi: thưêng vµo buæi s¸ng 1h trưíc ¨n hoÆc 2h sau ¨n + Tiªm tÜnh m¹ch hoÆc pha truyÒn tÜnh m¹ch 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) * Chèng chØ ®Þnh:  MÉn c¶m víi rifampicin  Viªm gan nÆng 23 * Ph¶n øng cã h¹i:  Rèi lo¹n tiªu ho¸  Trªn da: ban, ngøa  Viªm gan: vµng da, men gan t¨ng (tăng lên khi dùng cùng INH)  Néi tiÕt: rèi lo¹n kinh nguyÖt 2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 24 3/15/2014 7 * §Æc ®iÓm tác dụng: Lµ thuèc k×m lao m¹nh nhÊt khi ®ang kú nh©n lªn, kh«ng cã t¸c dông trªn vi khuÈn kh¸c 2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E) * C¬ chÕ t¸c dông: - øc chÕ sù nhËp acid mycolic vµo thµnh trùc khuÈn lao → rèi lo¹n sù t¹o vách trùc khuÈn lao - Ngoµi ra: + Rèi lo¹n tæng hîp acid nh©n th«ng qua c¹nh tranh víi polyamin + T¹o chelat víi Zn2+, vµ Cu2+. 25 * Dược động học:  Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa  Tập trung cao ở trong các mô chứa nhiều Zn2+, Cu2+, đặc biệt là thận, phổi, nước bọt, thần kinh thị giác, gan, tụy  Sau 24 giờ, một nửa lượng thuốc uống vào được thải ra ngoài qua thận, 15% dưới dạng chuyển hóa. 2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E) 26 * Ph¶n øng cã h¹i:  Rèi lo¹n tiªu ho¸ * C¸ch dïng vµ liÒu lưîng: - Ngưêi lín: uèng liÒu khëi ®Çu 25mg/kg/24h trong 2 th¸ng, sau ®ã gi¶m xuèng 15mg/kg/ngµy - TE: 15mg/kg/24h  Viªm d©y thÇn kinh thÞ gi¸c (nÆng) 2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E) 27 * ChØ ®Þnh: - Phèi hîp víi c¸c thuèc chèng lao kh¸c ®Ó ®iÒu trÞ c¸c thÓ lao - Ngộ độc chì * Chèng chØ ®Þnh:  MÉn c¶m víi ethambutol  Viªm d©y thÇn kinh thÞ gi¸c  Ngưêi cã thai, cho con bó, TE < 5 tuæi 2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E) 28 3/15/2014 8 * §Æc ®iÓm tác dụng: - Lµ thuèc k×m h·m vi khuÈn lao, diÖt vi khuÈn lao trong ®¹i thùc bµo do thuèc cã t¸c dông m¹nh trong m«i trưêng acid 2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P) * C¬ chÕ t¸c dông: Chưa râ, dï cÊu tróc gÇn gièng acid nicotinic vµ INH 29 * Dược động học  Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Đạt được nồng độ tối đa trong máu sau 2h  Khuếch tán nhanh vào mô dịch cơ thể.  Đi qua hàng rào máu não tốt nên có hiệu quả điều trị cao trong lao màng não.  t/2 của thuốc khoảng 10 đến 16 giờ. 2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P) 30 * ChØ ®Þnh: Phèi hîp víi c¸c thuèc chèng lao kh¸c ®Ó ®iÒu trÞ lao trong 6 th¸ng ®Çu, sau ®ã ®iÒu trÞ c¸c thuèc kh¸c * Chèng chØ ®Þnh:  BÖnh Gout  Suy gan nÆng 2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P) 31 * Ph¶n øng cã h¹i:  Rèi lo¹n tiªu ho¸  Viªm gan, vµng da gÆp ë 15%  T¨ng acid uric m¸u, cã thÓ g©y ra c¬n Gout cÊp  Làm giảm tác dụng hạ acid uric của probenecid, aspirin, vitamin C. Làm tăng tác dụng hạ glucose máu của các sulfonamid chống đái tháo đường. * C¸ch dïng vµ liÒu lưîng: Uèng liÒu trung b×nh 20-30mg/24h 2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P) 32 3/15/2014 9 2.1.5. Streptomycin - Phổ kháng khuẩn rộng, hàng đầu chống trực khuẩn lao, hay được dùng trong giai đoạn tấn công - Tan nhiều trong nước. Ít thấm vào trong tế bào (không diệt được BK trong ĐTB). Không qua được hàng rào máu não. - Độc tính: ốc tai – tiền đình, suy thận, giãn cơ - Do độc tính cao, chỉ dùng nhiễm khuẩn: lao, một số nhiễm khuẩn tiết niệu, dịch hạch, nhiễm khuẩn huyết nặng do liên cầu (phối hợp) 33 2.2. THUỐC CHỐNG LAO KHÁC - Là các thuốc chống lao nhóm II - Ít dùng hơn, dùng thay thế khi vi khuẩn lao kháng thuốc có phạm vi điều trị hẹp - Có nhiều tác dụng không mong muốn - Các thuốc: Ethionamid, para-aminosalicylic (PAS), cycloserin, amikacin, kanamycin, capreomycin, thiacetazon, ciprofloxacin, ofloxacin. 34  Lao đa kháng thuốc (MDR-TB) Kháng lại INH và Rifampicin trong số các thuốc kháng lao nhóm I: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambubol và streptomycin.  Lao siêu kh¸ng thuèc (XDR - TB) kh¸ng l¹i INH, Rifampicin và 3/6 c¸c thuèc chèng lao nhãm 2: kanamycin, Ethionamid, quinolon, PAS  MDR – TB = Multi Drug Resistance  XDR - TB = Extreme Drug Resistance, Extensively Drug Resistance Nguyªn nh©n chÝnh: sö dông thuèc kh«ng hîp lý 3. LAO KHÁNG THUỐC 35 4. NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC CHỐNG LAO  Dùng cùng lúc trong ngày, ít nhất 3 loại thuốc/24 giờ, phối hợp 4-5 thuốc trong giai đoạn tấn công 2-3 tháng, sau đó duy trì.  Phải cấy vi khuẩn làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích hợp.  Phối hợp thuốc nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn.  Điều trị liên tục, ít nhất 6 tháng, có thể kéo dài 9 - 12 tháng. 36 3/15/2014 10  Hóa trị ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp (DOTS)  Liệu pháp dự phòng bằng INH trong 6 tháng cho những người tiếp xúc với bệnh nhân  Thường xuyên theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc  Thay thuốc khi trực khuẩn lao kháng thuốc hoặc tác dụng không mong muốn mà bệnh nhân không thể chấp nhận được. 4. NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC CHỐNG LAO 37 * Người bệnh chưa chữa lao bao giờ: 2SRHZ / 6HE - Điều trị tấn công 2 tháng liên tục dùng 4 loại thuốc S; H; R; Z hàng ngày. Duy trì hàng ngày liên tục trong 6 tháng với 2 thuốc là H và E. * Người bệnh có lao tái phát hoặc thất bại điều trị: 2SHRZE/1HRZE/5H3 R3 E3 Tháng Lần trong tuần H: Isoniazid Z: pyrazinamid S: Streptomycin R: Rifampicin E: Ethambutol 5. MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LAO HIỆN NAY Ở VIỆT NAM 38 II. THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG 1. Đại cương 2. Thuốc điều trị phong 3. Nguyên tắc dùng thuốc điều trị phong Nội dung trình bày 39 Mục tiêu học tập Sau khi học xong bài này sinh viên phải: 1. Trình bày được đặc điểm tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của 3 thuốc điều trị phong: dapson, rifampicin, clofazimin. 2. Trình bày được các nguyên tắc khi sử dụng thuốc điều trị phong. 40 3/15/2014 11  Phong lµ bÖnh nhiÔm khuÈn do Mycobacterium leprae g©y ra  NÕu ®ưîc ph¸t hiÖn sím vµ ®iÒu trÞ ®óng cã thÓ khái vµ kh«ng ®Ó l¹i di chøng 1. ĐẠI CƯƠNG 41 2.1. C¸c thuèc ®iÒu trÞ phong Rifampicin Dapson Clofazimin 42 2.1.Clofazimin (Lampren) * §Æc ®iÓm tác dụng  Thuèc k×m khuÈn phong  Thuèc cßn cã t¸c dông chèng viªm, ng¨n chÆn sù ph¸t triÓn nèt sÇn trong bÖnh phong. * ChØ ®Þnh:  Ch÷a c¸c thÓ phong ë mäi giai ®o¹n bÖnh * Chèng chØ ®Þnh:  Cã thai  Suy gan, suy thËn nÆng 43 * Ph¶n øng cã h¹i:  Da: mÊt mµu da, kh« da, næi ban ngøa  Tiªu ho¸: buån n«n-n«n, Øa ch¶y, viªm ruét (nÆng).  Ph©n, nưíc tiÓu ®æi mµu  DÞ øng thuèc * C¸ch dïng vµ liÒu lưîng: + LiÒu uèng: 50mg/24h hoÆc 100- 300mg/24h/tuÇn (mçi tuÇn uèng 1 lÇn trong ngµy). Uèng tèi thiÓu trong 2 n¨m 2.1. Clofazimin (Lampren) 44 3/15/2014 12 2.2. Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) * §Æc ®iÓm  Lµ thuèc thuéc hä sulfamid  Thuèc cã t¸c dông k×m khuÈn phong  §ưîc t×m ra tõ 1940 nhưng ®Õn nay DDS vÉn lµ thuèc quan trong nhÊt trong ®iÒu trÞ bÖnh phong 45 2.2. Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) * Dược động học  Hấp thu hoàn toàn qua ống tiêu hóa.  Chuyển hóa ở gan nhờ phản ứng acetyl hóa tạo thành monoacetyl-DDS không có tác dụng kìm khuẩn.  Có chu kỳ gan - ruột, nên thuốc tồn tại rất lâu trong cơ thể, t/2 ~ khoảng 28 giờ. 46 2.2. Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) * ChØ ®Þnh:  Ch÷a c¸c thÓ phong ë mäi giai ®o¹n bÖnh * Chèng chØ ®Þnh:  DÞ øng víi DDS hoÆc sulfamid  Suy gan  Cã thai, cho con bó  ThiÕu m¸u nÆng 47 * Ph¶n øng cã h¹i:  Da: ph¸t ban toµn th©n  Tiªu ho¸: buån n«n-n«n, ch¸n ¨n  ThiÕu m¸u do tan m¸u  Héi chøng Sulfon: vµng da, sèt, viªm da, ho¹i tö gan, thiÕu m¸u, xuÊt hiÖn sau dïng DDS 5-6 tuÇn. * C¸ch dïng vµ liÒu lưîng: + §iÒu trÞ: uèng100mg/24h + Dù phßng: 50-100mg/24h cho nh÷ng ngưêi gÇn gòi víi bÖnh nh©n phong Thêi gian dïng thuèc kÐo dµi Ýt nhÊt 3 n¨m, thËm chÝ suèt ®êi 2.2. Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) 48 3/15/2014 13 - C¸ch dïng: + uèng vµo lóc ®ãi: thưêng vµo buæi s¸ng 1h trưíc ¨n hoÆc 2h sau ¨n + Tiªm tÜnh m¹ch hoÆc pha truyÒn tÜnh m¹ch 2.3. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) - Là kháng sinh có khả năng diệt trực khuẩn phong mạnh. - Thuốc khuếch tán vào mô thần kinh kém nên không làm giảm được triệu chứng tổn thương thần kinh do trực khuẩn phong gây nên. - Thuốc được phối hợp với các thuốc điều trị phong khác với liều 600mg/24 giờ. 49 3. Nguyªn t¾c dïng thuèc ®iÒu trÞ phong N¨m 1982 WHO ®ưa ra:  §a ho¸ trÞ liÖu, thưêng dïng 3 thuèc  §Ó tr¸nh tµn phÕ: phèi hîp ho¸ trÞ liÖu + vËt lý liÖu ph¸p + thÓ dôc liÖu ph¸p  Uèng thuèc ®óng liÒu lưîng, ph¸c ®å, thêi gian. §Þnh kú theo dâi t¸c dông l©m sµng, xÐt nghiÖm vk, t¸c dông kh«ng mong muèn.  Thêi gian ®iÒu trÞ phô thuéc vµo møc ®é nhiÔm vi khuÈn50