Tăng huyết áp trong bệnh thận mạn: vai trò của bằng chứng

TĂNG HUYẾT ÁP TRONG BỆNH THẬN MẠN: VAI TRÒ CỦA BẰNG CHỨNG Ths. Bs. Lê Thị Tiến, Ths. Bs. Đặng Anh Đào Theo F. M. Tedla et al, International Journal of Hypertension 2012 I. GIỚI THIỆU Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ chính của bệnh lý tim mạch và bệnh thận. Ngược lại, bệnh thận mạn là nguyên nhân phổ biến nhất của tăng huyết áp thứ phát và được xem là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh lý tim mạch và tử vong. Tỷ lệ gia tăng bệnh thận mạn được củng cố nhiều hơn kể từ khi Hiệp Hội Thận Học Thế Giới ban hành tiêu chuẩn phân độ suy thận dựa vào mức độ lọc cầu thận (GFR: Glomerular Filtration Rate) và có hay không có bằng chứng về tổn thương thận. Những bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 1 (GFR ≥ 90mL/phút) và 2 (GFR 60-89 mL/phút) cần có bằng chứng tổn thương thận (ví dụ: protein niệu). Giai đoạn 3, 4, và 5 tương ứng với GFR 30-59, 15-29 và <15 mL/phút thì không cần bằng chứng của tổn thương thận. Ước tính khoảng 10-13% người Mỹ trưởng thành mắc các giai đoạn của bệnh thận mạn. Bằng chứng từ số lượng lớn các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rõ hiệu quả của điều trị huyết áp tốt làm cải thiện đáng kể những hậu quả của nó. Thật không may, hầu hết những nghiên cứu đều không dựa trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, và những thử nghiệm này thường tập trung vào đối tượng bệnh thận mạn tiên phát và chú ý đến tiến triển của bệnh thận như là điểm kết thúc lâm sàng đầu tiên. Trong phần này, chúng tôi giới thiệu bệnh nguyên và phương pháp điều trị tăng huyết áp trên bệnh thận mạn và đánh dấu những bằng chứng có giá trị. 2. SINH BỆNH HỌC Guyton đã khẳng định thận đóng vai trò rất quan trọng trong điều hòa huyết áp lâu dài, và chứng minh rằng sự ổn định huyết áp không thể thiếu vai trò của thận đặc biệt là điều hòa Natri. Thật vậy, gần như tất cả các dạng tăng huyết áp ở người và trên thực nghiệm đã chỉ ra rằng có sự rối loạn bài tiết Natri do thận ở thời điểm huyết áp bình thường. Trong nghiên cứu của Guyton trên số lượng lớn động vật và tách biệt các thận được truyền dịch, Guyton đã cho thấy có sự tăng huyết áp cấp tính dẫn đến tăng tiết nồng độ Natri một cách nhanh chóng và sự bình thường hóa huyết áp. Ngược lại, quá tải Natri chỉ làm tăng huyết áp khi bài tiết natri ở thận bị kìm hãm lại bởi sự giảm thiểu 70% khối lượng thận hoặc sự hoạt động của angiotensin hoặc aldosterone. Trong bối cảnh này, tăng huyết áp là hậu quả gián tiếp của tăng thể tích dịch ngoại bào (ECF), mặc dù có giảm sức đề kháng ngoại vi. Tại giai đoạn này, sự gia tăng huyết áp là gián tiếp của tăng thể tích tuần hoàn; và điều này ưu thế là tăng huyết áp tâm thu. Tuy nhiên, theo thời gian thể tích dịch ngoại bào và cung lượng tim bình thường trở lại và tăng huyết áp trong giai đoạn này là do tăng sức đề kháng ngoại vi, chính là làm tăng huyết áp tâm trương. Vai trò của quá tải thể tích trong tăng huyết áp liên quan ở bệnh thận mạn được kiểm soát bởi hiệu quả của siêu lọc hoặc lợi tiểu trong kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân bệnh thận mạn. Lọc máu 8h trong 3 lần/ tuần hoặc lọc máu ngắn hạn đã cho thấy chỉ một số nhỏ bệnh nhân cần điều trị thuốc tăng huyết để kiểm soát huyết áp. Quan sát này đã chứng minh sự cải thiện về tỷ lệ tử vong và phì đại thất trái ở nhóm lọc máu thường xuyên và đã được FHN Daily Trial khẳng định điều này. Tương tự, kiểm soát tốt thể tích và huyết áp có thể đạt được trong lọc màng bụng, hoặc sử dụng lợi tiểu quai ở giai đoạn sớm của suy thận mạn. Cân bằng muối dương có ảnh hưởng lớn nhưng không phải là yếu tố duy nhất trong sự hình thành tăng huyết áp ở bệnh thận mạn. Như đã chú thích ở trên, bằng chứng thực nghiệm đã chứng minh rõ rằng tăng huyết áp liên quan đến sự giữ muối và nước đã được duy trì bằng cách tăng sự đề kháng ngoại biên. Bảng 1 cho thấy các yếu tố gây tăng huyết áp trong bệnh thận mạn cùng với cơ chế tương ứng. Bảng 1: Các yếu tố có thể gây tăng huyết áp ở bệnh thận mạn Yếu tố Cơ chế chủ đạo -Rối loạn bài tiết sodium -Giãn nở thể tích tuần hoàn -Hoạt hóa hệ RAS (renin-angiotensin system) -Co mạch trực tiếp Hoạt hóa hệ giao cảm -Hoạt hóa hệ giao cảm -Co mạch trực tiếp Tăng tiết renin -Mất cân bằng của các prostaglandin hoặc kinin -Co mạch -Endothelin -Co mạch trực tiếp Tổn thương thận -Giảm nitric oxide -Giảm hiệu quả của yếu tố giãn mạch Sự hoạt động của hệ thống Renin-angiotensin (RAS) đã được chứng minh ở bệnh nhân lọc máu không kiểm soát tốt huyết áp mặc dù đã được tối ưu hóa siêu lọc. Điều trị ở những bệnh nhân này với phẫu thuật cắt bỏ thận hai bên hoặc ức chế hệ RAS đã cho thấy kiểm soát được huyết áp, gợi ý cho thấy suy thận sản xuất lượng lớn renin. Chính điều này đã dẫn đến kết quả tăng huyết áp trực tiếp, sự hoạt hóa của hệ thống RAS làm tăng huyết áp ở bệnh thận mạn bằng cách kích thích hệ thần kinh giao cảm. Trong các nghiên cứu hình ảnh vi thần kinh, cho thấy bệnh nhân với bệnh thận mạn tăng hoạt tính hệ thần kinh giao cảm để đáp ứng lại với ức chế men chuyển angiotensin (ACE) hoặc phẫu thuật cắt bỏ 2 thận. Kể cả khi chức năng thận được bảo tồn, sự hoạt hóa hệ RAS là yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của tăng huyết áp ở bệnh lý thận đa nang, và nó được cho là chèn ép các mạch máu thận do sự phì đại các nang. Những yếu tố khác được đưa ra để giải thích về tình trạng gia tăng sự đề kháng mạch máu trong bệnh thận mạn bao gồm gia tăng sản xuất Endothelin và dẫn chất giống digitalis nội sinh; giảm sản xuất yếu tố giãn mạch như nitric oxide và các kinin; và sự mất cân bằng giữa yếu tố giãn mạch và prostaglandin co mạch. Trong khi vai trò của stress oxy hóa trong tăng huyết áp và bệnh thận mạn chưa được rõ ràng, thì nó thường là sự phối hợp của những rối loạn trên và góp phần vào vai trò bệnh sinh tăng huyết áp. Chức năng mảnh ghép là yếu tố tiên lượng quan trọng của tăng huyết áp sau khi ghép thận. Thêm vào đó, ức chế calcineurin (tacrolimus và cyclosporine) và glucocorticoids cũng góp vai trò vào cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp ở người được ghép thận. Ức chế calcineurin có vai trò gây co mạch, nhưng cơ chế chính xác của nó thì chưa được biết đến nhiều. Sự rối loạn về sinh học của các chất hoạt mạch như đã nêu trên và hiệu quả trên chuyển hóa calci của cơ trơn đã được mô tả. Hẹp động mạch thận ghép, hoặc động mạch đầu gần với đoạn nối động mạch, điều này ít xảy ra nhưng vẫn có thể là nguyên nhân ngược lại gây tăng huyết áp sau khi ghép thận. 4. ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP TRONG BỆNH THẬN MẠN Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn thường dễ tử vong phần lớn là do bệnh lý tim mạch, hơn là do lọc máu. Một khi đã tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD), bệnh nhân lọc máu tăng tỷ lệ tử vong lên 8 lần so với dân số cùng độ tuổi, trong đó nguyên nhân tử vong do tim mạch chiếm trên 50%. Chính vì vậy, điều quan trọng là kiểm soát các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi ở nhóm nguy cơ cao. 4.1. MỤC TIÊU HUYẾT ÁP Hướng dẫn quốc gia mới nhất từ JNC về dự phòng, phát hiện, đánh giá và điều trị tăng huyết áp VII (JNC VII) và K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) khuyến cáo huyết áp <130/80 mmHg là mục tiêu của bệnh thận mạn. Có nhiều bằng chứng xác định rằng đạt được mục tiêu huyết áp này làm chậm trễ sự tiến triển bệnh thận ở bệnh nhân suy thận mạn và protein niệu. Tuy nhiên, câu hỏi được đặt ra là liệu mục tiêu huyết áp này có thể áp dụng cho tất cả bệnh nhân mắc bệnh thận mạn hay không. Đầu tiên, ở những bệnh nhân tiểu protein chưa đạt mức ý nghĩa, không có dữ liệu nào chứng minh kiểm soát huyết áp theo mức khuyến cáo tốt hơn các bệnh nhân tăng huyết áp không có bệnh thận mạn (<140/90). Thứ hai, sự an toàn của điều trị huyết áp tích cực ở bệnh nhân trên 70 tuổi chưa được thiết lập, dù những đối tượng này đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng tìm ra hiệu quả của kiểm soát huyết áp. Thứ ba, phân tích thứ yếu của nghiên cứu tiến cứu cho thấy những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn có nguy cơ cao đột quỵ khi huyết áp tâm thu dưới thấp hơn 120mmHg, hoặc nhồi máu cơ tim khi huyết áp tâm trương dưới 80mmHg. Hiệu quả của điều trị tăng huyết áp tâm thu đơn thuần ở bệnh nhân suy thận mạn chưa được thử nghiệm lâm sàng. Tăng huyết áp tâm thu ở chương trình dành cho người lớn tuổi, bao gồm bệnh nhân suy chức năng thận, đã cho thấy điều trị tăng huyết áp tâm thu giảm tỉ lệ mắc bệnh và tỉ lệ tử vong; tuy nhiên, điều quan trọng là huyết áp tâm thu trung bình đạt được khi điều trị tích cực là 143mmHg. Kể từ khi bệnh nhân suy thận mạn có khuynh hướng già hơn và gia tăng các yếu tố nguy cơ tim mạch, vì vậy điều trị cá nhân hóa là thích hợp ở những bệnh nhân này, đặc biệt những bệnh nhân không có protein niệu ở mức ý nghĩa. Hầu hết những thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy sự kiểm soát tốt huyết áp ở những bệnh nhân suy thận mạn trên bệnh thận tiến triển như là những biến cố chính, và phân tầng quần thể nghiên cứu bởi mức độ protein niệu hoặc nguyên nhân của bệnh thận. Trong sự phân tầng này, các bằng chứng của hiệu quả điều trị huyết áp sẽ được bàn luận độc lập dành cho bệnh thận đái tháo đường, những bệnh lý thận khác có protein niệu, và bệnh lý thận không có protein niệu. Bảng 2: Tóm tắt điều trị tăng huyết áp ở bệnh thận mạn Rối loạn Mục tiêu huyết áp (mmHg) Nhóm thuốc khuyến cáo Bệnh thận đái tháo đường <130/80 ACEI/ARB Bệnh thận có protein niệu không do đái tháo đường <130/80 ACEI/ARB Bệnh thận không có protein niệu <140/90 Bất kì nhóm thuốc nào Ghép thận Không rõ Bất kì nhóm thuốc nào, cẩn trọng với verapamil hoặc diltiazem 4.2. ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP TRONG BỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Điều trị tăng huyết áp ở bệnh thận đái tháo đường thường bao gồm ức chế men chuyển (ACEI: angiotensin-converting-enzyme inhibitor) hoặc ức chế thụ thể angiotensin (ARBs: angiotensin receptor blockers) để đạt được mục tiêu huyết áp nhỏ hơn 130/80mmHg. Hầu hết, nhưng không phải là tất cả, những thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy sự tác động của nhóm thuốc hạ áp đặc biệt trên sự tiến triển xấu của protein niệu hoặc chức năng thận ở bệnh nhân bị bệnh thận đái tháo đường đã cho thấy ACEI hoặc ARBs là nhóm thuốc bảo vệ thận. Ở những bệnh nhân đái tháo đường thể 1, điều trị captopril làm chậm tiến triển microalbumin niệu (albumin niệu hàng ngày 30-300mg) đến protein niệu đại thể, và từ bệnh lý cầu thận diễn tiến đến bệnh thận giai đoạn cuối. Hai thử nghiệm lâm sàng lớn đã cho thấy rằng việc sử dụng irbesartan và losartan (thuộc nhóm ARBs) làm chậm tiến triển bệnh thận ở những bệnh nhân đái tháo đường thể 2 có bệnh thận đái tháo đường. Hiệu quả đạt được ở mức khuyến cáo huyết áp mục tiêu < 130/80 mmHg đã không được thử nghiệm lâm sàng trực tiếp ở những đối tượng mắc bệnh thận đái tháo đường. Phân tích thứ cấp của những thử nghiệm đã có, tuy nhiên, khuyến cáo rằng nếu duy trì mức huyết áp thấp hơn mức khuyến cáo trên có thể làm xấu đi kết cục của bệnh lý thận và tim mạch. Nghiên Cứu Đái Tháo Đường Tiến Cứu của Vương Quốc Anh (UKPDS) đã so sánh hiệu quả của mức huyết áp thấp hơn mức 150/85 và 180/85mmHg ở bệnh nhân đái tháo đường thể 2 có tăng huyết áp. Loại trừ những bệnh nhân có bệnh lý võng mạc đái tháo đường cần điều trị lazer và có nồng độ creatinin huyết thanh > 2mg/dl; huyết áp trung bình đạt được ở nhóm kiểm soát chặt chẽ và nhóm kiểm soát thông thường là 144/82 và 152/87 mmHg, và hơn 80% bệnh nhân có protein niệu < 50mg/dl. Ibersartan trong thử nghiệm bệnh cầu thận đái tháo đường (IDNT) đánh giá hiệu quả bảo vệ thận khi sử dụng irbesartan, amlodipine, hoặc giả dược. Cả 3 nhóm này đều có protein niệu trung bình là 1.9 g, được điều trị irbesartan, amlodipine, và giả dược có mức huyết áp lần lược là 140/77, 141/77 và 144/80mmHg. Phân tích thứ cấp của IDNT cho thấy sự tiến triển huyết áp tâm thu xuống thấp mức 120mmHg có khả năng chống lại các biến cố tim mạch và chống lại sự suy giảm chức năng thận, nhưng giảm huyết áp nhiều hơn có thể là có hại; tương tự xu hướng huyết áp tâm trương 85mmHg có thể kiểm soát được các biến cố tim mạch nhưng không tốt cho thận. Như những tóm tắt đã nêu ở trên, cần thận trọng khi xem xét các dữ liệu về mức huyết áp khuyến cáo dưới 130/80 mmHg ở những bệnh nhân mắc bệnh thận đái tháo đường; hầu hết những nghiên cứu không đạt được mức kiểm soát huyết áp này. Điều này thật sự đã được làm sáng tỏ dựa vào kết quả nghiên cứu của Hành Động Để Kiểm Soát Nguy cơ Tim Mạch ở Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Có Tăng Huyết Áp (ACCORD BP). Nghiên cứu này dựa trên bệnh nhân đái tháo đường có bệnh lý tim mạch phối hợp hoặc có ít nhất 2 yếu tố nguy cơ bệnh lý tim mạch đi kèm, nhằm đánh giá sự tác động của hạ huyết áp tâm thu xuống thấp dưới mức 120 hoặc 140mmHg. Những người tham gia nghiên cứu này có mức creatinine huyết thanh trung bình là 0.9mg/dL và protein niệu không có hoặc ở mức thấp. Mặc dù huyết áp tâm thu đạt được là 119 và 135 mmHg ở nhóm kiểm soát tích cực và nhóm thông thường, không có sự khác biệt giữa điểm kết thúc khởi đầu (không có đột tử, không tử vong do nhồi máu cơ tim, hoặc chết do biến cố tim mạch) hoặc tất cả nguyên nhân tử vong giữa 2 nhóm này. Nhóm kiểm soát huyết áp tích cực có nguy cơ đột quỵ thấp hơn nhưng tỷ lệ cao các tác dụng phụ nghiêm trọng. 4.3. ĐIỀU TRỊ BỆNH CẦU THẬN CÓ PROTEIN NIỆU KHÔNG DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Bằng chứng từ những thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát cho thấy rằng kiểm soát huyết áp làm hạn chế sự tiến triển của bệnh thận có protein niệu không do đái tháo đường. Nghiên cứu MDRD, khuyến cáo mức độ protein niệu xác định hiệu quả từ kiểm soát huyết áp chặt chẽ. Mặc dù không có hiệu quả cộng thêm nào từ việc sử dụng ACEI được tìm thấy trong nghiên cứu MDRD, những thử nghiệm ngẫu nhiên sau này đã ủng hộ việc sử dụng ACEI để bảo vệ thận, đặc biệt là những bệnh nhân có protein niệu ở mức ý nghĩa (protein niệu bài tiết hàng ngày từ 1g trở lên). Kể từ khi những thử nghiệm không đạt được mức huyết áp < 130/80, bằng chứng có giá trị nhất để đạt được mức huyết áp mục tiêu dưới ngưỡng này đã đạt được từ những phân tích các phân nhóm của nghiên cứu MDRD. Dữ liệu về việc sử dụng ARBs ở bệnh nhân mắc bệnh thận không do đái tháo đường có protein niệu vẫn còn bị giới hạn, nhưng ARBs thường được tin rằng có tác dụng tương đương ACEI. Không giống như hiệu quả bảo vệ thận, những nghiên cứu này không cung cấp đầy đủ dữ liệu trên việc tác động của kiểm soát huyết áp trên biến cố tim mạch. 4.4. ĐIỀU TRỊ BỆNH CẦU THẬN KHÔNG CÓ PROTEIN NIỆU Lợi ích của việc kiểm soát huyết áp chặt chẽ < 140/90 mmHg, hoặc sử dụng ACEI hoặc ARBs ở những bệnh nhân mắc bệnh cầu thận không có protein niệu đã không được thiết lập. Trong nghiên cứu người Mỹ gốc Phi về Bệnh Thận và Tăng Huyết Áp (AASK), bệnh nhân đã được phân nhóm ngẫu nhiên để điều trị ramipril, amlodipine, hoặc metoprolol và làm giảm và mục tiêu huyết áp thông thường. Sử dụng amlodipine đã kết thúc sớm bởi vì phân tích tạm thời cho thấy kết cục xấu hơn những thuốc khác với ramipril. Ước lượng khoảng 2/3 người tham gia nghiên cứu có mức tỷ lệ protein niệu/creatinine nhỏ hơn 0.22 (tương đương 300 mg/ngày) so với mức cơ bản. Mức huyết áp đạt được ở nhóm huyết áp giảm và nhóm huyết áp thông thường là 128/78 và 141/85 mmHg. Không có sự khác biệt về tỷ lệ tiến triển của bệnh thận giữa 2 nhóm, nhưng ramipril có hiệu quả hơn amlodipine hay metoprolol trong làm giảm tiến triển của bệnh thận, bệnh thận giai đoạn cuối, hoặc tử vong. Không có hiệu quả nào từ việc kiểm soát huyết áp tích cực hoặc sử dụng ACEI được tìm thấy ở những bệnh nhân mắc bệnh thận đa nang. 4.5. LIỆU PHÁP PHỐI HỢP Hầu hết những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn đòi hỏi nhiều loại hạ áp phối hợp để điều trị tăng huyết áp. Lựa chọn thuốc huyết áp có cơ chế hoạt động bổ sung hoặc dựa vào các tình trạng bệnh lý phối hợp để tối ưu hóa liệu pháp điều trị và hạn chế tối thiểu tác dụng phụ. Lợi tiểu quai thường rất cần thiết để điều trị quá tải thể tích tuần hoàn hoặc tăng kali máu. Sự tác động kép của ACEI và ARBs làm giảm protein niệu ở mức đáng kể hơn là sử dụng đơn thuần một nhóm, nhưng không được khuyến cáo để bảo vệ chức năng thận hay cải thiện biến cố tim mạch. Trong bối cảnh của gia tăng nguy cơ các biến cố bất lợi được quan sát trong Thử Nghiệm Kết Cục Toàn Cầu Về Việc Sử Dụng Telmisartan Đơn Độc và Kết Hợp Với Ramipril (ONTARGET). Trong thử nghiệm lớn này những bệnh nhân có nguy cơ cao về bệnh lý mạch máu, có nồng độ creatinin huyết thanh được ước tính khoảng 1.1mg/dl, 1/3 người tham gia nghiên cứu có huyết áp bình thường, và chỉ 13% bệnh nhân có microalbumin niệu, tác động ức chế kép có liên quan đến chức năng thận xấu đi và tăng kali máu, và không có sự khác biệt có ý nghĩa về biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong. Sự phối hợp giữa kháng aldosterone với ức chế hệ Renin-Angiotensine (RA), mặc dù có hiệu quả cộng thêm là ức chế protein niệu, nhưng thiếu bằng chứng lâm sàng về tính hiệu quả và gia tăng nguy cơ tác dụng phụ. Vai trò và tính an toàn của sự phối hợp ức chế của hệ RA bao gồm ức chế trực tiếp renin ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Thử nghiệm Aliskiren về sự Tiến Triển Protein Niệu ở Bệnh Nhân Đái Tháo Đường (AVOID) nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân có GFR > 30ml/phút/1.73m2 và không có bằng chứng tăng kali máu; bổ sung aliskiren vào losartan đã được dung nạp tốt và làm giảm albumin niệu. 5. TÓM TẮT Điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn cần phải xem xét nguyên nhân nền của bệnh lý thận. Những bệnh nhân có bệnh thận đái tháo đường hoặc bệnh thận không do đái tháo đường có protein niệu đạt được hiệu quả khi điều trị ACEI hoặc ARBs để đạt được huyết áp mục tiêu < 130/80mmHg, nếu như có dung nạp. Mức huyết áp <140/90 mmHg được chấp nhận cho những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn khác. Ức chế kép hay 3 của hệ RA cần được tránh sử dụng.