Tác dụng lâm sàng của sevoflurane và isoflurane trên bệnh nhân mổ ung thư gan

TÁC DỤNG LÂM SÀNG CỦA SEVOFLURANE VÀ ISOFLURANE TRÊN BỆNH NHÂN MỔ UNG THƯ GAN Tóm tắt Mục đích: So sánh tác động của Sevoflurane và Isoflurane trên bình diện huyết động lực và chức năng gan, thận trên bệnh nhân bị ung thư gan trong và sau mổ. Bệnh nhân và phương pháp: Tiền cứu 98 trường hợp bệnh nhân ung thư gan được mổ chương trình tại Khoa Phẫu thuật-Gây mê Hồi sức, Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM từ 10/2004 đến 6/2006. Kết quả: Không thấy sự khác biệt đáng kể về huyết động trong và ngay sau mổ, cũng như về tác hại đối với chức năng gan và thận giữa hai nhóm Sevoflurane và Isoflurane. Kết luận: Isoflurane đáp ứng được yêu cầu cơ bản của phẫu thuật cắt gan trên bệnh nhân ung thư gan trong điều kiện của Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM hiện nay. ABSTRACT Purpose: To compare the impact of Sevoflurane and Isoflurane on perioperative hemodynamics and postanesthesia measures of hepatic and renal function of hepatocellular carcinoma patients. Patients and Methods: 98 cases of hepatocellular carcinoma treated by elective hepatic surgery from 10/2004 to 6/2006 in HCMC Cancer Center were studied prospectively. Results: No significant differences were observed between Sevoflurane and Isoflurane in perioperative hemodynamics and postanesthesia measures of hepatic and renal function. Conclusions: Isoflurane is still the anesthetic of choice for hepatic surgery on hepatocellular carcinoma patients in the present condition of HCMC Cancer Center. ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư gan nguyên phát làm chết khoảng 1 triệu người mỗi năm trên toàn thế giới(10). Ở Việt Nam ung thư gan nguyên phát rất thường gặp. Theo ghi nhận ung thư quần thể năm 1997 tại Thành phố Hồ Chí Minh, ung thư gan đứng hàng đầu trong các loại ung thư ở nam giới (1 8,7 %), hàng thứ hai chung cho cả hai giới (12,4%) và hàng thứ năm ở nữ giới (6,3%)(7). Cho đến hiện nay phẫu thuật cắt gan được công nhận là phương pháp điều trị duy nhất có hiệu quả đối với ung thư gan(10). Gây mê trong phẫu thuật cắt gan trên các bệnh nhân ung thư gan nguyên phát phải đối diện với nhiều thách thức lớn, chủ yếu là: (1) trước mổ chức năng gan đã bị rối loạn nhiều (60-80% các trường hợp thường có tình trạng xơ gan đi kèm(10)), (2) trong mổ nguy cơ rối loạn huyết động nặng nề (mất lượng máu lớn, kẹp cuống gan) Các thuốc mê sử dụng phải bảo đảm không hoặc ít gây tác hại cho gan, không làm giảm lưu lượng máu qua gan. Trước nay Isoflurane thường được chọn để duy trì mê trong các trường hợp mổ cắt gan, do thuốc có tác dụng ổn định tuần hoàn, ngay cả khi mê sâu(6), không làm giảm lưu lượng máu qua gan(8). Gần đây Sevoflurane, một loại thuốc mê bốc hơi thế hệ mới hơn Isoflurane, được dùng rộng rãi do các ưu điểm: khởi mê nhanh, thời gian thức tỉnh và rút ống nội khí quản nhanh hơn, nhưng vẫn kiểm soát huyết động hiệu quả và an toàn như Isoflurane(3). Do vậy hiện nay Sevoflurane cũng đã được lựa chọn để duy trì mê trong các trường hợp mổ cắt gan(6). Tuy nhiên trên thị trường thuốc hiện nay giá tiền của Sevoflurane và máy gây mê chuyên dùng đắt gấp nhiều lần so với Isoflurane. Tình hình bệnh nhân ở Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM là quá tải so với khả năng thu dung (cơ sở vật chất, thuốc men và trang bị kỹ thuật). Bệnh nhân lại có hoàn cảnh kinh tế khó khăn, phần lớn là người nghèo. Xuất phát từ tình hình thực tế nói trên, chúng tôi đặt vần đề nghiên cứu nên sử dụng thuốc mê nào là thích hợp: Isoflurane hay Sevoflurane, để gây mê cho bệnh nhân mổ ung thư gan ở Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM hiện nay. Mục tiêu nghiên cứu 1. So sánh tác động của Sevoflurane và Isoflurane trên bình diện huyết động lực và chức năng gan-thận trên bệnh nhân bị ung thư gan trong và sau mổ. 2. Lựa chọn thuốc mê thích hợp cho người bệnh ung thư gan cần mổ tại Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM trong điều kiện hiện nay. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu được thực hiện trên các bệnh nhân phẫu thuật gan theo chương trình tại Khoa Phẫu thuật-Gây mê Hồi sức, Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM từ tháng 10/2004 đến tháng 6/2006. Tiêu chuẩn lựa chọn + Các bệnh nhân mổ với chẩn đoán ung thư gan nguyên phát. + Phân loại thể trạng bệnh nhân trước mổ ASA I-III. + Phân loại Child-Pugh A. Tiêu chuẩn loại trừ + Các trường hợp ung thư gan đã mổ tái phát. + Xét nghiệm chức năng thận bất thường. Phương pháp nghiên cứu + Tiền cứu ngẫu nhiên, mô tả và phân tích. + Bệnh nhân được lựa chọn vào hai nhóm nghiên cứu: Nhóm Isoflurane: Duy trì mê bằng Isoflurane. Nhóm Sevoflurane: Duy trì mê bằng Sevoflurane. Bệnh nhân của cả hai nhóm đều được tiền mê và khởi mê giống nhau. + Số liệu được ghi nhận vào phiếu theo dõi bệnh nhân. Nhập và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 10.0 for Windows. Mối tương quan giữa hai biến số định tính được kiểm định bằng phép kiểm Chi bình phương (c2) và giữa hai biến định lượng bằng phép kiểm Student. p < 0,05 được chọn là có ý nghĩa thống kê, với độ tin cậy 95%. + Kết quả kiểm định và phân tích được so sánh và bàn luận với kết quả nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Các đặc điểm chung của bệnh nhân. Từ tháng 10/2004 đến tháng 6/2006, chúng tôi đã thực hiện gây mê để mổ 98 bệnh nhân ung thư gan, số bệnh nhân trên được chia thành hai nhóm: + Nhóm dùng Isoflurane: 49 trường hợp. + Nhóm dùng Sevoflurane: 49 trường hợp. Bảng 1: Đặc điểm cuả nhóm bệnh nhân khảo sát. Nhóm Sevoflurane Nhóm Isoflurane p Tuổi Trung bình 47,4 ± 13,8 52,7± 13,2 0,069 Giới Nam 32 ca 32 ca 1,000 Nữ 17 17 Cân nặng Trung bình 53,2 ± 8,9 Kg 53,8 ± 9,7 Kg 0,768 ASA I 14 ca 17 ca 0,378 Nhóm Sevoflurane Nhóm Isoflurane p ASA II 29 23 ASA III 6 9 Child- Pugh A 49 ca 49 ca 1,000 Cắt gan phải 0,801 Cắt < 1 hạ phân thùy 10 ca 7 ca Nhóm Sevoflurane Nhóm Isoflurane p Cắt 1- 2 hạ phân thùy 10 10 Cắt 3- 4 hạ phân thùy 9 6 Cắt gan trái 0,136 Cắt < 1 hạ phân thùy 5 ca 10 ca Cắt 1- 5 3 Nhóm Sevoflurane Nhóm Isoflurane p 2 hạ phân thùy Cắt 3- 4 hạ phân thùy 9 4 Thời gian phẫu thuật Trung bình 67,9 ± 20,3 phút 71,4 ± 26,0 phút 0,487 Không có sự khác biệt giữa hai nhóm bệnh nhân khảo sát về các đặc điểm: tuổi, giới, cân nặng, nguy cơ phẫu thuật theo ASA và Child-Pugh, mức độ cắt gan và thời gian mổ. Diễn biến trong và ngay sau mổ Những thay đổi về huyết động trong lúc mổ Biểu đồ.1: Thay đổi về mạch trung bình (lần/phút) trong lúc mổ. Mạch trong lúc mổ giữa hai nhóm bệnh nhân không có thay đổi đáng kể, trừ thời điểm lúc cắt gan xong (T5) mạch trung bình của các bệnh nhân nhóm Sevoflurane có giảm hơn các bệnh nhân nhóm Isoflurane khoảng 6 lần/phút (p = 0,015). Biểu đồ 2: Thay đổi về HA tâm thu trung bình (mmHg) trong lúc mổ. Huyết áp tâm thu trong lúc mổ giữa hai nhóm bệnh nhân không có thay đổi đáng kể, trừ thời điểm lúc bắt đầu cắt gan (T4) huyết áp tâm thu trung bình của các bệnh nhân nhóm Sevoflurane có giảm hơn các bệnh nhân nhóm Isoflurane 9 mmHg (p = 0,02). Biểu đồ 3: Thay đổi về HA tâm trương trung bình (mmHg) trong lúc mổ. Huyết áp tâm trương trung bình ở thời điểm sau khi rạch da (T3) và lúc bắt đầu cắt gan (T4) của các bệnh nhân nhóm Sevoflurane có giảm hơn các bệnh nhân nhóm Isoflurane khoảng 5 mmHg (p = 0,019 và 0,02). Những thay đổi về huyết động ngay sau mổ Bảng 2: Thay đổi về huyết động ngay sau mổ. Nhóm Isoflurane Nhóm Sevoflurane p Vừa ra phòng hồi tỉnh Mạch (lần/phút) 85,4 ± 16,9 86,0 ± 15,2 0,864 HA tâm thu (mmHg) 146,0 ± 17,1 136,8 ± 19,9 0,021 HA tâm trương (mmHg) 85,5 ± 11,5 81,6 ± 11,2 0,111 Sau khi rút NKQ Mạch 82,7 ± 87,4 ± 0,095 (lần/phút) 13,6 12,4 HA tâm thu (mmHg) 141,0 ± 13,2 138,7 ± 17,1 0,476 HA tâm trương (mmHg) 82,5 ± 7,8 83,7 ± 7,8 0,472 Huyết áp tâm thu trung bình ở thời điểm bệnh nhân vừa chuyển ra phòng hồi tỉnh của các bệnh nhân nhóm Sevoflurane có giảm hơn các bệnh nhân nhóm Isoflurane 9 mmHg (p = 0,021). Những thay đổi về chức năng gan, thận sau mổ Thay đổi về SGOT sau mổ: Bảng 3: Chênh lệch về SGOT (U/L) so với trước mổ. Nhóm Nhóm p Isoflurane Sevoflurane Ngày hậu phẫu 1 209,2 ± 183.0 137,6 ± 124,6 0,053 Ngày hậu phẫu 4 30,8 ± 51,3 23,4 ± 66,8 0,576 Lượng SGOT ngày hậu phẫu 1 có tăng cao hơn nhiều so với trước mổ nhưng hầu hết vào ngày hậu phẫu 4 đều trở về gần như bằng với trước mổ. Không có sự khác biệt giữa hai nhóm Isoflurane và Sevoflurane (p > 0,05). Thay đổi về SGPT sau mổ: Bảng 4: Chênh lệch về SGPT (U/L) so với trước mổ Nhóm Isoflurane Nhóm Sevoflurane p Ngày hậu phẫu 1 233,3 ± 253,6 143,5 ± 146,8 0,07 Ngày hậu phẫu 4 92,8 ± 107,2 45,5 ± 57,3 0,025 Lượng SGPT ngày hậu phẫu 1 có tăng cao hơn nhiều so với trước mổ nhưng hầu hết vào ngày hậu phẫu 4 đều có khuynh hướng trở về bằng với trước mổ. Riêng lượng SGPT của nhóm Sevoflurane ở ngày hậu phẫu 4 thấp hơn đáng kể so với nhóm Isoflurane khoảng 47 U/L (p = 0,025). Thay đổi về các xét nghiệm chức năng gan khác sau mổ Lượng bilirubin toàn phần, Albimin, thời gian TQ, fibrinogen ngày hậu phẫu 1 và ngày hậu phẫu 4 không khác biệt đáng kể so với trước mổ. Không có sự khác biệt giữa hai nhóm Isoflurane và Sevoflurane (p > 0,05). Thay đổi về creatinin sau mổ Bảng 5: Chênh lệch về creatinin (µmol/L) so với trước mổ. Nhóm Isoflurane Nhóm Sevoflurane p Ngày hậu phẫu 1 15,4 ± 45,9 0,9 ± 27,6 0,131 Ngày hậu phẫu 4 -5,5 ± 18,1 -8,2 ± 23,1 0,578 Lượng creatinin ngày hậu phẫu 1 và ngày hậu phẫu 4 không khác biệt đáng kể so với trước mổ. Không có sự khác biệt giữa hai nhóm Isoflurane và Sevoflurane (p > 0,05). Chi phí thuốc mê Bảng 3.6: Chi phí thuốc mê mỗi bệnh nhân. Chi phí thuốc mê mỗi bệnh nhân (đồng VN) Nhóm Isoflurane 64.632 ± 26.831 Nhóm Sevoflurane 238.730 ± 74.533 Mỗi bệnh nhân thuộc nhóm Sevoflurane phải chi phí về thuốc mê trung bình nhiều hơn mỗi bệnh nhân nhóm Isoflurane khoảng 170.000 đồng VN (p = 0,000). Chi phí được tính dựa theo công thức: Chi phí = Nồng độ x FGF x x x Thời gian gây mê trung bình với: FGF: lưu lượng khí mới. MW: trọng lượng phân tử (Sevoflurane là 200, Isoflurane là 185). D: tỉ trọng (Sevoflurane là 1,52, Isoflurane là 1,5). Giá một lọ Sevoflurane 250 ml là 2.700.000 đồng VN, một lọ Isoflurane 250 ml là 800.000 đồng VN. BÀN LUẬN Diễn biến trong và ngay sau mổ: Những thay đổi về huyết động trong và ngay sau mổ + Theo Darlens B.(5), Isoflurane ức chế cơ tim vừa phải, tăng tần số tim, giảm huyết áp (phụ thuộc vào liều lượng) do dãn mạch ngoại vi, lưu lượng tim ít thay đổi, duy trì lưu lượng máu ở các vùng của cơ thể. Theo Clergne F.(4), Sevoflurane tác động trên tuần hoàn gần giống như Isoflurane, huyết áp hạ song song với độ sâu của mê, lưu lượng tim được duy trì với nồng độ thuốc mê vừa phải, tác dụng ức chế cơ tim được bù đắp bởi hiện tượng dãn mạch. * Trong loạt khảo sát này, tại thời điểm bệnh nhân vừa vào phòng mổ, mạch và huyết áp tâm thu trung bình của bệnh nhân nhóm Sevoflurane có hơi thấp hơn nhóm Isoflurane nhứng không đáng kể (p > 0,05), tuy nhiên huyết áp tâm trương trung bình của các bệnh nhân nhóm Sevoflurane lại thấp hơn nhóm Isoflurane đáng kể (80,4 mmHg so với 85,5 mmHg)(p = 0,028)(Biểu đồ 3.1, 3.2 và 3.3). + Theo Parks D.A.(8), tất cả các loại thuốc mê và các kỹ thuật gây mê làm giảm cung lượng tim đều làm giảm lưu lượng máu đến gan. Khi huyết áp trung bình giảm khoảng 40% vẫn chưa có sự thay đổi rõ ràng lượng máu đến gan do có sự bù trừ bằng sự tăng tỉ lệ lưu lượng máu đền từ tĩnh mạch cửa, tuy nhiên khi huyết áp giảm hơn nữa thì lưu lượng máu đến gan sẽ giảm đáng kể. Payen và cs đã chứng minh tác dụng gây tăng lưu lượng máu đến gan của Isoflurane trên cơ thể người bằng phương pháp Doppler mạch máu(8). * Trong loạt khảo sát này, huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương trong lúc mổ của cả hai nhóm Isoflurane và Sevoflurane có giảm nhưng không vượt quá 20% so với thời điểm bệnh nhân vừa vào phòng mổ (Biểu đồ 3.2 và 3.3). Do vậy đều không làm giảm lưu lượng máu đến gan. Mạch, huyết áp tâm trương khi bệnh nhân vừa chuyển ra phòng hồi tỉnh và sau khi rút ống nội khí quản giữa hai nhóm Isoflurane và Sevoflurane không có sự khác biệt (p > 0,05). Huyết áp tâm thu trung bình khi bệnh nhân vừa chuyển ra phòng hồi tỉnh của các bệnh nhân nhóm Sevoflurane có giảm hơn các bệnh nhân nhóm Isoflurane (p = 0,021), nhưng không nhiều (chỉ 9 mmHg)(Bảng 3.2). Những thay đổi về chức năng gan sau mổ: Theo Reich H.M.(9), Isoflurane có cấu trúc methyl-ethyl tương tự Halothane nên có thể có phản ứng chéo gây viêm gan theo cơ chế miễn dịch tương tự Halothane dù rằng thực tế ít được ghi nhận. Sevoflurane được chuyển hóa theo cơ chế hoàn toàn khác nên an toàn hơn. Bito H. và Ikeda K.(2) đã thực hiện một nghiên cứu tác dụng của Sevoflurane và Isoflurane trên chức năng gan của 100 bệnh nhân, có ASA I hoặc II, chịu các cuộc mổ kéo dài 8-18 giờ; các xét nghiệm: bilirubin toàn phần và trực tiếp, SGOT và SGPT, phosphatase kiềm được thực hiện trước mổ và các ngày hậu phẫu 1, 2, 4, 7 và 14. Kết quả không ghi nhận sự khác biệt về chức năng gan sau mổ giữa hai nhóm Sevoflurane và Isoflurane. * Trong loạt khảo sát này, + Lượng SGOT trung bình ngày hậu phẫu 1 có tăng cao hơn nhiều so với trước mổ nhưng hầu hết vào ngày hậu phẫu 4 đều trở về gần như bằng với trước mổ. Không có sự khác biệt giữa hai nhóm Isoflurane và Sevoflurane (p > 0,05) (Bảng 3.3). Lượng SGPT trung bình cũng có kết quả tương tự, riêng lượng SGPT của nhóm Sevoflurane ở ngày hậu phẫu 4 thấp hơn đáng kể so với nhóm Isoflurane khoảng 47 U/L (p = 0,025)(Bảng 3.4). + Các kết quả: bilirubin toàn phần, albumin, thời gian TQ, fibrinogen sau mổ đều cho thấy không có sự khác biệt so với trước mổ và không có khác biệt giữa hai nhóm Isoflurane và Sevoflurane (p > 0,05). Các trường hợp có lượng SGOT và SGPT cao sau mổ rất khó để phân biệt là hậu quả của viêm gan do thuốc hoặc do hoại tử gan sau mổ cắt gan. Viêm gan do Isoflurane rất hiếm (khoảng 1/300.000-1/500.000). Chưa thấy thông báo viêm gan do Sevoflurane(1). Sau mổ cắt gan ở bệnh nhân ung thư gan luôn phải cảnh giác các biến chứng suy tế bào gan, đặc biệt sau các trường hợp cắt gan lớn (cắt # 3 hạ phân thùy)(4). Các trường hợp có lượng bilirubin toàn phần tăng cao cũng khó có thể biết được là do hậu quả của viêm gan do thuốc hoặc hội chứng suy tế bào gan sau mổ. Những thay đổi về chức năng thận sau mổ Isoflurane làm giảm máu thận, giảm mức lọc cầu thận và giảm lượng nước tiểu(3). Theo Reichle H.M.(9), mặc dầu nhiều khảo sát trên động vật ghi nhận Sevoflurane gây độc cho thận, nhưng không có báo cáo nào ghi nhận có thay đổi chức năng thận trên bệnh nhân. Theo Abdel-Latif M.M.(1), khi khảo sát 35 bệnh nhân mổ các loại phẫu thuật tạo hình, Sevoflurane tạo ra nhiều ion fluo vô cơ hơn Isoflurane và vượt qua ngưỡng độc cho thận (50 µmol/L), tuy nhiên không gây ra rối loạn chức năng thận cả trên lâm sàng lẫn các xét nghiệm sinh hóa (urê và creatinin máu của cả hai nhóm bệnh nhân không khác biệt đáng kể, lượng nước tiểu trong và sau khi mổ của cả hai nhóm cũng tương tự nhau). * Trong loạt khảo sát này, lượng creatinin ngày hậu phẫu 1 và ngày hậu phẫu 4 không khác biệt đáng kể so với trước mổ. Không có sự khác biệt giữa hai nhóm Isoflurane và Sevoflurane (p > 0,05)(Bảng 3.5). Thuốc mê thích hợp cho bệnh nhân mổ ung thư gan tại Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM Qua so sánh hai nhóm bệnh nhân được gây mê bằng Isoflurane và Sevoflurane, chúng tôi ghi nhận: + Không có khác biệt đáng kể về huyết động trong và ngay sau khi mổ giữa hai nhóm. + Các xét nghiệm chức năng gan và thận sau khi mổ giữa hai nhóm cũng không thấy có sự khác biệt. + Mỗi bệnh nhân thuộc nhóm Sevoflurane phải chi phí về thuốc mê nhiều hơn mỗi bệnh nhân nhóm Isoflurane khoảng 170.000 đồng VN (p = 0,000) (Bảng 3.6). Chênh lệch về chi phí để duy trì mê giữa hai nhóm có khác biệt đáng kể, tuy nhiên đó chỉ là một phần trong chi phí của cả cuộc mổ. Chi phí dùng cho kháng sinh sau mổ, nếu dùng ceftriaxone 1g/ngày trong 5-7 ngày, thì cũng đã lên đến 400.000-500.000 đồng VN; chưa tính đến các chi phí khác nữa. Tuy nhiên, để duy trì mê bằng Sevoflurane cần phải có bình bốc hơi riêng, mà giá của mỗi bình bốc hơi Sevoflurane là gần 4.000 USD. Đầu tư một số tiền lớn, đổi lại kết quả không có sự khác biệt rõ ràng là một điều cần phải cân nhắc. Tóm lại: Theo y văn, Sevoflurane tốt hơn Isoflurane về các điểm: mê nhanh, thời gian tác dụng ngắn, thức tỉnh nhanh, rút ống nội khí quản sớm; nên thuận lợi hơn Isoflurane trong phẫu thuật sọ não. Nhưng riêng trên bình diện huyết động lực và tác hại đối với gan, Sevoflurane không có sự khác biệt đáng kể so với Isoflurane. Trong điều kiện hiện nay của Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM: + Bệnh nhân ung thư gan cần phẫu thuật ngày càng nhiều. + Máy gây mê chuyên dùng cho Sevoflurane không có sẵn. + Trên bình diện gây mê cho phẫu thuật ung thư gan, hai yếu tố nguy cơ cơ bản là giảm lưu lượng máu và tác hại của thuốc mê trong và sau khi mổ, qua 98 trường hợp nghiên cứu, nhận thấy không có sự khác biệt giữa Isoflurane và Sevoflurane. Do đó, chúng tôi vẫn mạnh dạn dùng Isoflurane trong gây mê phẫu thuật ung thư gan để phù hợp với tình hình thực tế của Bệnh viện. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 98 bệnh nhân ung thư gan nguyên phát được mổ tại Khoa Phẫu thuật-Gây mê Hồi sức, Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM, chúng tôi ghi nhận: So sánh giữa hai nhóm Sevoflurane và Isoflurane, không thấy sự khác biệt đáng kể về huyết động trong và ngay sau mổ, cũng như về tác hại của thuốc đối với chức năng gan và thận. Tận dụng những thuận lợi của Isoflurane tương đương với Sevoflurane, đáp ứng được yêu cầu cơ bản của phẫu thuật cắt gan trên bệnh nhân ung thư gan, chúng tôi có cơ sở để sử dụng Isoflurane, phù hợp với hoàn cảnh của Bệnh viện Ung Bướu biện nay.