Sựtương quan giữa vận tốc dẫn truyền thần kinh ngoại biên và mức độ đạm niệu trên bệnh nhân đái tháo đường

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nội tiết 453 SỰ TƯƠNG QUAN GIỮA VẬN TỐC DẪN TRUYỀN THẦN KINH NGOẠI BIÊN  VÀ MỨC ĐỘ ĐẠM NIỆU TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG  Lê Quốc Tuấn*, Nguyễn Thị Lệ*  TÓM TẮT  Mục tiêu: Khảo sát sự tương quan giữa vận tốc dẫn truyền thần kinh ngoại biên và mức độ đạm niệu trên  bệnh nhân đái tháo đường tại Phòng khám Thận – BV Đại học Y Dược Tp.Hồ Chí Minh.  Phương pháp: nghiên cứu cắt ngang mô tả.   Kết quả: Qua khảo sát trên nhóm bệnh nhân đái tháo đường điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đại học Y  Dược Tp.HCM, chúng tôi nhận thấy có mối tương quan ở mức từ trung bình đến chặt chẽ giữa mức độ tiểu  đạm với các chỉ số điện sinh lý về dẫn truyền thần kinh ngoại biên (với R2 từ 0,332 đến 0,652). Trên các dây thần  kinh vận động, chúng tôi ghi nhận sự tương quan nghịch giữa mức độ tiểu đạm với cả biên độ và vận tốc dẫn  truyền. Trong khi đó trên các dây thần kinh cảm giác, chúng tôi ghi nhận có sự tương quan thuận giữa mức độ  tiểu đạm với thời gian tiềm, và tương quan nghịch giữa mức độ tiểu đạm với vận tốc dẫn truyền.  Kết luận: Sự xuất hiện của biến chứng thần kinh ngoại biên trên lâm sàng, nhất là qua khảo sát vận tốc dẫn  truyền, có thể được xem như là một chỉ dẫn cho các bác sĩ nội tiết và thận học nhằm tầm soát và điều trị sớm tổn  thương thận do đái tháo đường, kéo dài thời gian diễn tiến đến suy thận giai đoạn cuối.  Từ khóa: đái tháo đường (ĐTĐ), bệnh lý thần kinh ngoại biên (TKNB) do đái tháo đường, vi đạm niệu.  ABSTRACT  THE CORRELATION BETWEEN PERIPHERAL NERVE CONDUCTION VELOCITY   AND PROTEINURIA LEVEL IN DIABETIC PATIENTS  Le Quoc Tuan, Nguyen Thi Le   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 453 ‐ 457  Objective:  To  investigate  of  the  correlation  between  peripheral  nerve  conduction  velocity  and  level  of  proteinuria in diabetic outpatients at the Nephrology department of HCMC University Medical Center.  Method: cross‐sectional study  Results:  The  study  found  a  strong  correlation  between  proteinuria  level  and  electrophysiological  measurements of peripheral nerve conduction  (with R2  from 0.332  to 0.652). On motor nerves, we recorded a  negative correlation between the proteinuria level with both amplitude and conduction velocity. Meanwhile on  sensory  nerves, we  noted  a  positive  correlation  between  the  proteinuria  level with  latency,  and  the negative  correlation between the proteinuria level with conduction velocity.  Conclusion: The presence of peripheral neuropathy (with decreasing conduction velocity on EMG) should  be considered as an important sign to screen and treat early the diabetic nephropathy.  Key words: diabetes mellitus, diabetic peripheral neuropathy (DPN), microalbuminuria.  ĐẶT VẤN ĐỀ  Bước vào  thế kỷ 21, đái  tháo đường  (ĐTĐ)  đã  trở  thành  nguyên  nhân  hàng  đầu  dẫn  đến  suy thận mạn giai đoạn cuối. Tỷ lệ mới mắc của  đã bệnh  tăng gấp  đôi  trong vòng một  thập kỷ  qua, chiếm 45% các trường hợp cần phải điều trị  thay  thế  thận ở Hoa Kỳ. Sự gia  tăng  tỉ  lệ ĐTĐ  * Bộ môn Sinh lý, ĐH Y Dược TP.HCM  Tác giả liên lạc: BS. Lê Quốc Tuấn   ĐT: 01096929792 Email: tuan_lqc@yahoo.com Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 454 kéo  theo  sự  gia  tăng  bệnh  thận  ĐTĐ.  Trong  nhiều nghiên cứu, sự hiện diện của bệnh lý thần  kinh  (TK)  ngoại  biên  có  thể  được  xem  là một  điểm đánh dấu cần phải xem xét vì biến chứng  này  thường diễn  tiến  song hành với  suy giảm  chức năng  thận(7).  Sự  ra  đời  của phương pháp  chẩn đoán điện sinh lý bao gồm nhiều kỹ thuật,  trong  đó  có khảo  sát dẫn  truyền  thần kinh  đã  đem  lại một hướng  đi mới  cho  việc phát hiện  sớm bệnh lý TK ngoại biên.  Tại Việt Nam  đã  có  các  công  trình  nghiên  cứu nhằm nâng cao hiểu biết về biến chứng TK  ngoại  biên  trên  bệnh  nhân  ĐTĐ  như:  “Nghiên  cứu bệnh lý thần kinh ngoại biên do đái tháo đường  bằng phương pháp chẩn đoán điện” của tác giả Vũ  Anh Nhị  (1996); “Khảo sát điện cơ trên bệnh nhân  đái tháo đường mạn tính” của tác giả Nguyễn Mai  Hòa (2007) nhưng vẫn chưa đủ để đánh giá toàn  diện các đặc điểm cũng như những yếu  tố ảnh  hưởng đến dẫn truyền thần kinh trên bệnh nhân  ĐTĐ, đặc biệt là ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ có biến  chứng  thận  kèm  theo.  Vì  vậy,  chúng  tôi  thực  hiện  đề  tài  này  nhằm  cung  cấp  thêm một  số  thông tin về đặc điểm dẫn truyền thần kinh trên  bệnh nhân ĐTĐ, góp phần trong việc phát hiện  sớm các biến chứng trên bệnh nhân ĐTĐ.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Đối tượng nghiên cứu  Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán đái  tháo  đường  tại  phòng  khám  Thận  –  BV  Đại  học Y  Dược TP.HCM từ tháng 03/2013 đến 07/2013.  Tiêu chuẩn chọn vào  Bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ theo 4 tiêu  chí của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) 2013:  HbA1C ≥6,5 %.  Đường huyết đói ≥126 mg/dL (7,8mmol/L).  Đường huyết 2 giờ  sau nghiệm pháp dung  nạp glucose ≥200 mg/dL (11,1mmol/L).  Đường  huyết  bất  kỳ  ≥200  mg/dL  (11,1mmol/L) kết hợp với triệu chứng điển hình  của tăng đường huyết (khát nhiều, uống nhiều,  tiểu nhiều, sụt cân).  Tiêu chuẩn loại ra  Bệnh nhân có  tiểu đạm kèm  theo  tiểu máu,  tiểu bạch cầu, tiểu các trụ bất thường, bệnh nhân  hội chứng thận hư.  Thiết kế nghiên cứu  Cắt ngang mô tả.  Kỹ thuật chọn mẫu  Liên tục không xác suất.  Phương pháp thu thập số liệu  Đo  dẫn  truyền  thần  kinh  ngoại  biện  ở  các  dây quay, giữa, trụ, chày, mác bằng máy đo điện  cơ  Neuro‐MEP‐Micro;  đánh  giá  vi  đạm  niệu  bằng tỉ số ACR (albumin / creatinine).  Xử lý số liệu  Phần mềm STATA 10.  KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN    Nghiên  cứu  của  chúng  tôi  thực  hiện  tại  phòng  khám  Thận  –  BV  Đại  học  Y  Dược  TP.HCM từ tháng 03/2013 đến tháng 07/2013, số  liệu ghi nhận trên 40 bệnh nhân được chẩn đoán  và điều trị ĐTĐ.  Mức độ đạm niệu ở nhóm nghiên cứu  Bảng: Mức độ đạm niệu ở nhóm nghiên cứu  Protein niệu Thời gian bị ĐTĐ Tổng cộng 10 năm Bình thường 9 3 2 14 (37,8%) Vi thể 5 2 5 12 (32,5%) Đại thể 2 2 7 11 (29,7%) Tổng cộng 16 7 14 37 (100%) Nghiên cứu của chúng tôi có 23 BN ĐTĐ có  biến chứng  thận  (chiếm 62,2%) với  tiểu đạm vi  thể là 12 BN (chiếm 32,5%) và tiểu đạm đại thể là  11 BN (chiếm 29,7%). Số BN có đạm niệu dương  tính tập trung chủ yếu ở nhóm có thời gian bệnh  trên 5 năm với 16/23 BN (chiếm 76,2%), khác biệt  so với nhóm  có  thời gian bệnh dưới  5 năm  (p  <0,05).  Ngoài  ra,  chúng  tôi  còn  ghi  nhận  sự  tương quan thuận có ý nghĩa ở mức trung bình  với R  =  0,349  (p  <0,05) giữa  thời gian bệnh và  mức tiểu đạm.  Kết  quả  này  khá  phù  hợp  với  nghiên  cứu  của  tác giả Diệp Thị Thanh Bình(2)  về  tần  suất  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nội tiết 455 tiểu đạm vi thể trên BN ĐTĐ là 33,7%; và sự liên  quan giữa thời gian mắc bệnh với mức tiểu đạm  (R = 0,53 đối với ĐTĐ type 1 và R = 0,04 đối với  ĐTĐ type 2). Khác biệt về hệ số R ở đây có thể  giải  thích  là  do  trong  dân  số  nghiên  cứu  của  mình,  chúng  tôi  không  có  sự  phân  biệt  ĐTĐ  type 1 và type 2 như tác giả.  Sự tương quan giữa mức độ đạm niệu và  dẫn  truyền  trên  các  dây  TK  vận  động  ngoại biên  Biến  số  mức  độ  đạm  niệu  có  phân  phối  không đều nên chúng  tôi  tính hệ số Spearman  (R) thể hiện mối tương quan giữa mức độ tiểu  đạm  với  biên  độ  và  vận  tốc  dẫn  truyền  TK,  thực hiện  trên  tất  cả  các dây  thần  kinh  được  khảo sát.  Bảng 2: Hệ số tương quan giữa các chỉ số điện sinh  lý với đạm niệu  Thần kinh Đặc điểm Bên R p TK giữa-vận động Biên độ T – 0,301 0,07 P – 0,396 <0,05 Vận tốc T – 0,438 <0,01 P – 0,389 <0,05 TK trụ-vận động Biên độ T – 0,015 0,93 P – 0,076 0,65 Vận tốc T – 0,548 <0,001 P – 0,533 <0,001 TK chày Biên độ T – 0,363 <0,05 P – 0,413 <0,05 Vận tốc T – 0,652 <0,001 P – 0,482 <0,01 TK mác sâu Biên độ T – 0,334 <0,05 P – 0,313 0,06 Vận tốc T – 0,588 <0,001 P – 0,379 <0,05 Kết quả cho  thấy có  sự  tương quan nghịch  có ý nghĩa ở mức trung bình đến chặt chẽ (|R|  từ  0,334  đến  0,652) giữa mức  độ  tiểu  đạm  với  biên độ điện thế và vận tốc dẫn truyền trên các  dây TK vận động.   Mức  tương  quan mạnh  nhất  thuộc  về  TK  chày (R = – 0,652) và TK mác sâu (R=‐0,588).  Sự tương quan giữa mức độ đạm niệu và  dẫn  truyền  trên  các  dây  TK  cảm  giác  ngoại biên  Bảng 3: Hệ số tương quan giữa các chỉ số điện sinh  lý với đạm niệu  Thần kinh Đặc điểm Bên R p TK giữa-cảm giác TG tiềm T 0,157 0,35 P 0,038 0,8 Vận tốc T – 0,078 0,64 P – 0,078 0,65 TK trụ-cảm giác TG tiềm T 0,374 <0,05 P 0,561 <0,001 Vận tốc T – 0,358 <0,05 P – 0,457 <0,01 TK quay TG tiềm T 0,739 <0,0001 P 0,649 <0,0001 Vận tốc T – 0,464 <0,01 P – 0,315 0,06 TK mác nông TG tiềm T 0,293 0,08 P 0,410 <0,05 Vận tốc T – 0,372 <0,05 P – 0,477 <0,01 Kết quả cho thấy có sự tương quan nghịch  có ý nghĩa ở mức trung bình (|R| từ 0,358 đến  0,477) giữa mức độ  tiểu đạm với vận  tốc dẫn  truyền  của  các dây TK  cảm  giác. Mức  tương  quan mạnh nhất  thuộc về TK mác nông  (R=‐ 0,477). Đồng  thời chúng  tôi cũng ghi nhận sự  tương quan thuận có ý nghĩa ở mức trung bình  đến mạnh (R từ 0,374 đến 0,739) giữa mức độ  tiểu  đạm  với  thời  gian  tiềm  của  các  dây  TK  cảm  giác. Mức  tương  quan mạnh  nhất  thuộc  về TGT của TK quay (R = 0,739).  Như vậy, trên các dây TK vận động, chúng  tôi ghi nhận  sự  tương quan nghịch giữa mức  độ  tiểu  đạm  với  cả  biên  độ  và  vận  tốc  dẫn  truyền. Trong khi đó trên các dây TK cảm giác,  chúng  tôi  ghi  nhận  có  sự  tương  quan  thuận  giữa mức  độ  tiểu  đạm với  thời gian  tiềm, và  tương quan nghịch giữa mức độ tiểu đạm với  vận  tốc dẫn  truyền. Kết quả này phù hợp với  nhiều nghiên cứu khi khảo sát các yếu  tố ảnh  hưởng  lên dẫn  truyền TK ngoại biên  trên BN  ĐTĐ.  Năm  1999,  Tác  giả  Dyck(3)  ghi  nhận  trong rất nhiều các yếu tố độc lập được đưa ra,  thì độ nặng của biến chứng TKNB do ĐTĐ có  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 456 liên  quan  rõ  ràng nhất  với mức  độ  tiểu  đạm  (R2  =  0,48)  và  với  độ  nặng  của  bệnh  lý  võng  mạc  (R2  =0,43). Như vậy  có một  điểm  chung,  đó  là mối quan hệ giữa các biến chứng mạch  máu nhỏ như bệnh lý võng mạc, bệnh lý thận  lên bệnh TKNB do ĐTĐ. Điều này củng cố cho  quan điểm về cơ chế tổn thương TKNB xảy ra  trên BN ĐTĐ là do tình trạng thiếu máu, thiếu  oxy đến sợi TK(4,9) hoặc có thể là do sự rò rỉ các  thành phần huyết  tương vào môi  trường bên  trong sợi TK, mà những điều này đều là là hậu  quả của các  tổn  thương vi mạch. Nhiều bằng  chứng  cho  thấy  sự  xâm  nhập  của  các  thành  phần  huyết  tương  vào môi  trường  trong  sợi  TK  là có hại(3). Với nhận xét  tương  tự,  tác giả  Paul Valensi(8) cũng ghi nhận mối liên hệ giữa  bệnh TKNB do ĐTĐ với sự hiện diện của các  biến  chứng  khác,  kể  cả  các  biến  chứng mạch  máu  lớn. Thêm vào đó,  tác giả còn chỉ ra một  điểm rất đáng lưu ý là hầu như ở tất cả những  BN  đã có một  trong các biến  chứng khác  của  bệnh ĐTĐ, đặc biệt là bệnh lý thận và bệnh lý  võng mạc,  thì  đều ghi nhận  được bất  thường  trên điện sinh  lý; đồng  thời cũng có một  tỉ  lệ  BN  có  bất  thường  trên  điện  sinh  lý  nhưng  chưa  phát  hiện  các  biến  chứng  còn  lại.  Điều  này  có  thể  gợi  ý  rằng  bệnh  TKNB,  với  biểu  hiện bất  thường  trên điện sinh  lý, xảy ra sớm  hơn  những  biến  chứng  còn  lại  do  ĐTĐ.  Báo  cáo của Khoa dịch  tễ và y  tế công cộng  ‐ Đại  học Luân Đôn ở Anh  (EURODIAB)  trên 3.250  BN ĐTĐ  type 1  từ 31  thành phố của 16 nước  châu Âu(6)  cho  thấy  bên  cạnh  các  yếu  tố  liên  quan đến biến chứng TKNB do ĐTĐ như tuổi,  thời gian mắc bệnh, bệnh lý võng mạc đã được  biết  từ  những  nghiên  cứu  trước,  thì  vi  đạm  niệu một  lần nữa được xác nhận có  liên quan  đến  sự  hiện  diện  và mức  độ  nặng  của  bệnh  TKNB trên BN ĐTĐ.  Bảng 4: So sánh BĐĐT và VTDT vận động ở các nhóm có đạm niệu khác nhau  Đạm niệu TK giữa-vận động TK mác sâu Biên độ (mV) Vận tốc (m/s) Biên độ (mV) Vận tốc (m/s) Bình thường 10,59 ± 2,57 53,55 ± 6,38 3,39 ± 1,66 41,34 ± 2,66 Vi thể 8,91 ± 2,70 51,67 ± 6,00 3,78 ± 1,43 37,91 ± 4,06 Đại thể 8,20 ± 1,85 47,29 ± 4,50 2,37 ± 1,70 34,96 ± 5.72 Bảng 5: So sánh TGT và VTDT cảm giác ở các nhóm có đạm niệu khác nhau  Đạm niệu TK giữa-cảm giác TK mác nông TG tiềm (ms) Vận tốc (m/s) TG tiềm (ms) Vận tốc (m/s) Bình thường 3,35 ± 1,01 44,20 ± 12,25 2,40 ± 0,72 55,77 ± 12,4 Vi thể 3,08 ± 0,77 48,03 ± 9,95 2,95 ± 0,88 46,30 ± 11,51 Đại thể 3,46 ± 0,76 42,04 ± 8,29 3,12 ± 0,83 42,23 ± 11,33 Bảng 6: Đặc điểm dẫn truyền TK mác sâu trên 3  nhóm BN tiểu đạm giữa các nghiên cứu  Nhóm BN M.Charles Chúng tôi Vận tốc dẫn truyền (m/s) Bình thường 44,3 ± 4,4 41,34 ± 2,66 Tiểu đạm vi thể 41,4 ± 4,6 37,91 ± 4,06 Tiểu đạm đại thể 41,4 ± 3,6 34,96 ± 5.72 Biên độ điện thế (mV) Bình thường 5,5 ± 3,1 3,39 ± 1,66 Tiểu đạm vi thể 4,1 ± 2,3 3,78 ± 1,43 Tiểu đạm đại thể 4,0 ± 3,1 2,37 ± 1,70 Để có cái nhìn trực quan, chúng tôi mô tả các  đặc điểm điện sinh lý về dẫn truyền TK trên BN  ĐTĐ ở 3 nhóm: không có tiểu đạm, tiểu đạm vi  thể  và  tiểu  đạm  đại  thể. Kết  quả  ở Bảng  4  và  Bảng 5 cho  thấy một quy  luật chung  là sự kéo  dài  thời  gian  tiềm,  giảm  biên  độ  điện  thế  và  giảm vận  tốc dẫn  truyền  tăng dần qua 3 nhóm  BN. Điều này phù hợp với kết quả nghiên cứu  của tác giả M.Charles vào năm 2010 trên 456 BN  ĐTĐ  type 1 về mối  liên quan giữa vận  tốc dẫn  truyền  TK  với  các  biến  chứng mạch máu  nhỏ  của bệnh ĐTĐ(1).  Như  vậy,  khá  nhiều  những  bằng  chứng  cho thấy có mối liên hệ giữa tiểu đạm và biến  chứng TKNB ở BN ĐTĐ dựa trên cơ sở sinh lý  bệnh là sự tổn thương vi mạch. Từ đó dẫn đến  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nội tiết 457 một điểm đáng chú ý rằng có thể sự xuất hiện  của  các dấu  hiệu  bệnh TKNB do  ĐTĐ  ‐  trên  lâm sàng và khảo sát điện sinh  lý  ‐ phần nào  đó giúp người bác  sĩ  điều  trị hướng  đến một  tổn  thương  thận  còn  ở  đang  giai  đoạn  sớm  nhằm đưa ra chiến lược điều trị hợp lý, duy trì  chức năng thận, kéo dài thời gian diễn tiến đến  suy thận mạn.  KẾT LUẬN  Qua khảo sát  trên nhóm BN ĐTĐ điều  trị  ngoại  trú  tại  Bệnh  viện  Đại  học  Y  Dược  Tp.HCM,  chúng  tôi  nhận  thấy  có mối  tương  quan độc lập ở mức từ trung bình đến chặt chẽ  giữa mức độ tiểu đạm với các chỉ số điện sinh  lý về dẫn  truyền  thần kinh ngoại biên  (với R2  từ 0,332 đến 0,652). Điều này đưa đến một gợi  ý  về  sự  song hành  của  các  biến  chứng mạch  máu  nhỏ  do  đái  tháo  đường,  trong  đó  biểu  hiện  sớm nhất và nhạy nhất  chính  là bệnh  lý  thần kinh ngoại biên. Sự xuất hiện biến chứng  TK ngoại biên có thể được xem như là một chỉ  dẫn giúp các bác sĩ nội tiết và thận học có định  hướng  nhằm  tầm  soát  và  điều  trị  sớm  tổn  thương thận do đái tháo đường. Trên lâm sàng  thường  có  sự  không  tương  xứng  giữa  triệu  chứng chủ quan của bệnh nhân và kết quả đo  dẫn truyền thần kinh. Nhiều trường hợp bệnh  nhân không có rối loạn cảm giác hay vận động  ở các chi, nhưng vận tốc dẫn truyền trên EMG  đã bắt đầu suy giảm. Đây là thời điểm quý báu  để bắt đầu tiến hành theo dõi đạm niệu trên bệnh  nhân. Như  vậy,  đo  dẫn  truyền  thần  kinh  ngoại  biên nên được xem xét như  là một phương pháp  theo dõi định kỳ cho nhóm biến chứng mạch máu  nhỏ ở bệnh nhân ĐTĐ.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Charles M,  et  al  (2010).  Low  Peripheral Nerve Conduction  Velocities and Amplitudes Are Strongly Related  to Diabetic  Microvascular  Complications  in  Type  1  Diabetes:  The  EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetes Care,  Vol.33(12), 2010: 2648‐2653.   2. Diệp Thanh Bình (2001), “Tầm soát Microalbumin niệu bằng  Micral  test  trên  bệnh  nhân  đái  tháo  đường”,  Tạp  chí Y học  TPHCM, Tập 5(4),44‐47.  3. Dyck  PJ,  et  al  (1999).  Risk  factors  for  severity  of  diabetic  polyneuropathy:  intensive  longitudinal  assessment  of  the  Rochester Diabetic Neuropathy  Study  cohort. Diabetes Care,  1999: 1479‐1486.  4. Đỗ Trung Quân (2006), Biến chứng bệnh Đái tháo đường và Điều  trị. Nhà xuất bản Y Học, Hà Nội, tr.09‐198.  5. Nguyễn Thị Lệ và Lê Quốc Tuấn (2013), Khảo sát vận tốc dẫn  truyền  trên dây  thần kinh giữa, Giáo  trình  thực hành Sinh  lý  học, Nhà xuất bản Y học, Tp. Hồ Chí Minh, tr.140‐155.  6. Tesfaye  S,  et  al  (1996).  Prevalence of diabetic  peripheral  neuropathy and its relation to glycaemic control and potential  risk  factors:  the EURODIAB  IDDM  Complications  Study,  Diabetologia, Vol.39: 1377–1384  7. Trần  Thị  Bích Hương  (2011),  Bệnh  thận mạn  và  Suy  thận  mạn,  Bệnh học Nội  khoa, Nhà  xuất  bản Y Học,  Tp. Hồ Chí  Minh, tr.417‐429.  8. Valensi P, et al (1997). Diabetic peripheral neuropathy: effects  of age, duration of diabetes, glycemic  control,  and vascular  factors. Journal of Diabetes Complications, Vol.11: 27‐34.   9. Vinik  AI  (1999).  Diabetic  neuropathy:  pathogenesis  and  therapy. The American Journal of Medicine, 1999: 17‐26.   Ngày nhận bài báo: 01/11/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo: 26/11/2013  Ngày bài báo được đăng: 05/01/2014