Phối hợp thuốc

Phối hợp thuốc LỢI ÍCH CỦA PHỐI HỢP THUỐC SỚM TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP Trước đây khi điều trị bệnh nhân tăng huyết áp, nhiều thầy thuốc thường bắt đầu bằng một thuốc và tăng liều từ thấp lên đến tối đa nếu vẫn chưa kiểm soát được huyết áp. Bất lợi của cách tiếp cận này là làm tăng nguy cơ tác dụng phụ. Năm 2003 Law và cộng sự thực hiện một phân tích gộp số liệu của 354 thử nghiệm lâm sàng điều trị tăng huyết áp bằng lợi tiểu thiazide, chẹn bêta, ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin và chẹn canxi. Mục tiêu của phân tích gộp là đánh giá hiệu quả hạ huyết áp tâm thu và nguy cơ tác dụng phụ của các liều dùng khác nhau (nửa liều chuẩn, liều chuẩn, liều gấp đôi, gấp 4 và gấp 8 liều chuẩn) 1. Kết quả phân tích gộp cho thấy khi mỗi khi tăng liều thuốc lên gấp đôi, tác dụng hạ huyết áp tâm thu tăng lên không nhiều (khoảng 20%), nhưng tần suất tác dụng phụ tăng lên rất đáng kể, đặc biệt với các nhóm thuốc lợi tiểu thiazide, chẹn bêta và chẹn canxi. Thay vì tăng liều thuốc ban đầu, một số bác sĩ lại chọn cách tiếp cận là chuyển sang một thuốc khác nhóm, và nếu bệnh nhân không đáp ứng với thuốc thứ hai này thì lại chuyển sang một thuốc thứ ba, rồi thứ tư v.v... Cách tiếp cận này được gọi là đơn trị liệu nối tiếp (sequential monotherapy). Bất lợi của đơn trị liệu nối tiếp là mất nhiều thời gian và dễ tạo tâm lý không tin tưởng của người bệnh đối với thầy thuốc. Nói chung, đơn trị chỉ kiểm soát được huyết áp trong không quá 60% các trường hợp, chủ yếu là ở những bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 (huyết áp ≤ 160/100 mm Hg) 2. Trong các thử nghiệm lâm sàng điều trị tăng huyết áp, để đạt mục tiêu huyết áp được đề ra ban đầu, các nhà nghiên cứu thường phải phối hợp nhiều thuốc. Ưu điểm của phối hợp thuốc sớm trong điều trị tăng huyết áp đã được chứng minh một cách thuyết phục bởi nghiên cứu của Wald và cộng sự 3. Các tác giả này gộp số liệu của 42 thử nghiệm lâm sàng điều trị tăng huyết áp với lợi tiểu thiazide, chẹn bêta, chẹn canxi và ức chế men chuyển (10.968 bệnh nhân tham gia) nhằm so sánh hiệu quả hạ huyết áp tâm thu của việc tăng liều thuốc từ liều chuẩn lên gấp đôi liều chuẩn với việc phối hợp thêm một thuốc khác nhóm. Kết quả phân tích gộp cho thấy khi phối hợp thêm một thuốc khác nhóm (cả thuốc đầu lẫn thuốc phối hợp thêm đều dùng với liều chuẩn), mức hạ huyết áp tâm thu đạt được nhiều hơn gấp 5 lần so với khi tăng liều thuốc ban đầu lên gấp đôi liều chuẩn, bất kể thuốc ban đầu và thuốc phối hợp thêm thuộc nhóm nào 3. Kết quả của phân tích gộp này được biểu diễn trên hình 1. Thật ra việc phối hợp thuốc sớm trong điều trị tăng huyết áp không phải mới được áp dụng gần đây. Từ giữa thập niên 1990 việc khởi trị bằng phối hợp 2 thuốc cho những bệnh nhân có nguy cơ cao (do có huyết áp khởi điểm cao hoặc có bệnh tim mạch hay nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch kèm theo) đã được 2 tác giả Epstein và Bakris đề nghị 4. Đến nay cách tiếp cận này đã được công nhận rộng rãi. Trong hướng dẫn cập nhật 2009 về điều trị tăng huyết áp của Hội Tăng huyết áp Châu Âu có nêu rõ là phối hợp 2 thuốc ngay từ đầu rất có lợi đối với những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao vì những người này cần được kiểm soát huyết áp sớm 5. Hình 1: Mức hạ huyết áp tâm thu khi phối hợp thêm một thuốc khác nhóm (cột màu trắng) và khi tăng liều thuốc ban đầu từ liều chuẩn lên gấp đôi liều chuẩn (cột màu đen). Các thuốc ban đầu gồm lợi tiểu thiazide (Thiazide), chẹn bêta (Beta blocker), ức chế men chuyển (ACE Inhibitor), chẹn canxi (Calcium channel blocker) và tất cả các nhóm thuốc gộp chung (All Classes) (theo Wald và cộng sự 3). CÁC PHỐI HỢP THUỐC ĐƯỢC ƯA CHUỘNG Theo hướng dẫn cập nhật 2009 của Hội Tăng huyết áp Châu Âu, có 4 phối hợp thuốc được ưa chuộng là ức chế men chuyển + lợi tiểu thiazide, ức chế men chuyển + chẹn canxi, chẹn thụ thể angiotensin + lợi tiểu thiazide và chẹn thụ thể angiotensin + chẹn canxi 5. Từ năm 2001 đã có nghiên cứu PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) chứng minh lợi ích của phối hợp ức chế men chuyển + lợi tiểu thiazide 6. Trong PROGRESS, phối hợp perindopril + indapamide hạ huyết áp 12/5 mm Hg và giảm 43% nguy cơ đột quị tái phát ở những người có tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua. Gần đây lại có thêm một số chứng cứ về lợi ích của phối hợp ức chế men chuyển + lợi tiểu thiazide. Nghiên cứu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation) công bố năm 2007 cho thấy điều trị bằng phối hợp perindopril + indapamide liều cố định giảm có ý nghĩa các biến cố mạch máu lớn và vi mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 7. Đến năm 2008 lại có nghiên cứu HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) được công bố, cho thấy điều trị bằng thuốc cho bệnh nhân tăng huyết áp ≥ 80 tuổi giảm 30% đột quị và 21% tử vong do mọi nguyên nhân 8. Trong nhánh điều trị bằng thuốc của HYVET, tỉ lệ bệnh nhân dùng indapamide phối hợp perindopril (2-4 mg/ngày) là 73,4%. Ức chế men chuyển + chẹn canxi cũng là một phối hợp được ủng hộ bởi nhiều chứng cứ. Các nghiên cứu ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) và ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) cho thấy phối hợp này ngăn ngừa hữu hiệu các biến cố tim mạch nặng 9,10. Tuy ra đời sau nhiều nhóm thuốc khác, các thuốc chẹn thụ thể angiotensin đã nhanh chóng chiếm lĩnh một vị trí quan trọng trong điều trị tăng huyết áp. Dù hiệu quả của phối hợp chẹn thụ thể angiotensin + chẹn canxi chưa được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng dùng tiêu chí đánh giá chính là các biến cố lâm sàng, phối hợp này bắt đầu được dùng nhiều do được dung nạp tốt về dài hạn 5. Các nghiên cứu với phối hợp chẹn thụ thể angiotensin + chẹn canxi đều chứng tỏ phối hợp này giúp kiểm soát huyết áp hữu hiệu và nhanh chóng hơn so với đơn trị bằng từng thành phần riêng rẽ 11,12. Hơn nữa, khi dùng một phối hợp mà từng thành phần trong đó đều đã được chứng minh là ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng, ví dụ telmisartan hoặc valsartan thuộc nhóm chẹn thụ thể angiotensin và amlodipine thuộc nhóm chẹn canxi, thì người thầy thuốc có thể tin tưởng vào lợi ích của phối hợp này. Phối hợp chẹn thụ thể angiotensin + lợi tiểu thiazide hiện được rất nhiều thầy thuốc thực hành ưa chuộng vì vừa có cơ sở vững chắc về mặt chứng cứ lâm sàng vừa được dung nạp tốt về dài hạn. Trong thử nghiệm lâm sàng LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction) thực hiện trên 9.193 bệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái, điều trị bằng losartan (hơn 60% trường hợp có phối hợp với hydrochlorothiazide - HCTZ) giảm 13% (p = 0,021) các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quị so với điều trị bằng atenolol 13. Các nhà nghiên cứu cũng ghi nhận tần suất các tác dụng phụ và tần suất đái tháo đường mới mắc của nhóm losartan thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm atenolol 13. Gần đây việc dùng các phối hợp thuốc liều cố định (fixed-dose combination), tức là phối hợp 2 hoạt chất trong một viên thuốc, ngày càng trở nên phổ biến trong điều trị tăng huyết áp. Phối hợp thuốc liều cố định giúp đơn giản hóa điều trị và tăng tuân trị về dài hạn. Trong hướng dẫn cập nhật 2009 của Hội Tăng huyết áp Châu Âu cũng như trong rất nhiều báo cáo tại Hội nghị khoa học lần 20 của Hội Tăng huyết áp Châu Âu (tổ chức tại Oslo từ 18 đến 21/6/2010) mà người viết bài này có may mắn được tham dự, việc dùng phối hợp thuốc liều cố định rất được khuyến khích. Hiện có khá nhiều phối hợp liều cố định chẹn thụ thể angiotensin + lợi tiểu thiazide đang lưu hành. Hiệu lực của các phối hợp liều cố định này không hoàn toàn tương đương nhau. Ví dụ minh chứng cho điều này là nghiên cứu SMOOTH (Study of Micardis in Overweight/Obese patients with Type 2 diabetes and Hypertension) 14. SMOOTH là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 840 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tăng huyết áp và thừa cân hoặc béo phì (BMI ≥ 24 kg/m2 đối với người châu Á và ≥ 27 kg/m2 đối với người không phải châu Á). Bệnh nhân có tuổi trung bình 59, nam giới chiếm tỉ lệ 55,8%, BMI trung bình là 33,5 kg/m2, HbA1c trung bình là 7,1%. Sau 2-4 tuần chuẩn bị bằng placebo, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng telmisartan 80 mg/ngày hoặc valsartan 160 mg/ngày uống 1 lần vào buổi sáng trong 4 tuần. Sau đó bệnh nhân dùng telmisartan được chuyển sang dùng phối hợp liều cố định telmisartan + HCTZ (80 mg + 12,5 mg) và bệnh nhân dùng valsartan được chuyển sang dùng phối hợp liều cố định valsartan + HCTZ (160 mg + 12,5 mg), thời gian 6 tuần. Lúc mới vào nghiên cứu và sau 10 tuần điều trị, bệnh nhân được theo dõi huyết áp liên tục 24 giờ bằng máy Spacelab Model 90207. Tiêu chí đánh giá chính là thay đổi của trị số trung bình của huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương trong 6 giờ cuối. Kết quả SMOOTH cho thấy sau 10 tuần điều trị, nhóm telmisartan + HCTZ có huyết áp tâm thu trung bình trong 6 giờ cuối thấp hơn 3,9 mm Hg (p < 0,0001) và huyết áp tâm trương trung bình trong 6 giờ cuối thấp hơn 2,0 mm Hg (p = 0,0007) so với nhóm valsartan + HCTZ. Các tác giả SMOOTH cũng ghi nhận nhóm telmisartan + HCTZ có huyết áp tâm thu lẫn tâm trương giảm nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm valsartan + HCTZ trong suốt 24 giờ theo dõi (hình 2). Kết quả SMOOTH chứng tỏ phối hợp liều cố định telmisartan + HCTZ giúp kiểm soát huyết áp ổn định suốt 24 giờ và quan trọng nhất là rất hữu hiệu trong việc ngăn ngừa các cơn tăng vọt huyết áp buổi sáng sớm. Hình 2: Thay đổi huyết áp tâm thu (trên) và huyết áp tâm trương (dưới) trong 24 giờ sau 10 tuần điều trị bằng telmisartan + HCTZ hoặc valsartan + HCTZ (nghiên cứu SMOOTH 14). Trong nhóm chẹn thụ thể angiotensin, telmisartan là thuốc có thời gian bán loại thải cũng như thời gian đến khi phân ly khỏi thụ thể AT1 dài nhất (do đó có tác dụng ổn định suốt 24 giờ và tỉ lệ đáy:đỉnh cao nhất) và thể tích phân phối lớn nhất (có nghĩa là phân bố tốt nhất trong các mô cơ thể) 15. Ngoài ra, telmisartan có tác dụng hoạt hóa thụ thể PPARg làm tăng độ nhạy của mô với insulin nên có lợi ích đặc biệt trong hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường týp 2 16. Nghiên cứu ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) chứng minh telmisartan có hiệu quả tương đương thuốc ức chế men chuyển ramipril trong việc phòng ngừa các biến cố tim mạch nặng ở người có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch và người đái tháo đường nguy cơ cao 17. Dựa vào kết quả ONTARGET, cả Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (US Food and Drug Administration) lẫn Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu (European Medicines Agency) đều thông qua chỉ định dùng telmisartan cho người có bệnh tim mạch hoặc đái tháo đường kèm tổn thương cơ quan đích nhằm ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng 18,19. Như vậy, đối với người bệnh tăng huyết áp nguy cơ cao (có bệnh tim mạch hoặc đái tháo đường kèm theo), phối hợp liều cố định telmisartan + HCTZ rất hữu ích, giúp kiểm soát huyết áp một cách hữu hiệu về ngắn hạn và ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng về dài hạn. Nói tóm lại, phối hợp thuốc sớm là một tiếp cận được chấp nhận rộng rãi hiện nay trong điều trị tăng huyết áp. Phối hợp thuốc được chỉ định trong các tình huống: (1) Huyết áp bệnh nhân không kiểm soát được bằng đơn trị dùng với liều tối ưu (không phải tối đa!); (2) Huyết áp ban đầu của bệnh nhân ≥ 160/100 mm Hg (tăng huyết áp giai đoạn 2 theo JNC 7); (3) Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao cần được kiểm soát huyết áp một cách nhanh chóng. Các phối hợp được ưa chuộng hiện nay là những phối hợp có hiệu quả cao trong việc kiểm soát huyết áp, được dung nạp tốt về dài hạn và có chứng cứ về mặt phòng ngừa các biến cố tim mạch nặng. Phối hợp thuốc liều cố định giúp tăng tuân trị về dài hạn nên cần được khuyến khích.