Miễn dịch bệnh lý học giáo trình đào tạo sau đại học

số trường hợp, các tự kháng thể liên kết với thụ thể ngăn cản liên kết với acetylcholin.3 1.3.Kháng thể kích thích: Bệnh Basedow, kháng thể liên kết thụ thể TSH tăng cường kích thích tiết hormon tuyến giáp do kích thích adenylcyclase làm tăng giữ iod tại tế bào tuyến giáp 1.4.Lắng đọng phức hợp miễn dich: Ví dụ bệnh lupus ban đỏ sự lắng đọng phức hợp miễn dịch tại liên kết dermo-epidermique và tại cầu thận. Có thể phát hienẹ bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang cùng Ig và bổ thể. PHMD di chuyển trong máu và có thể thoát khỏi các đại thực bào và lắng đọng tại vách mạch, nhất là những nơi có lưu thông máu mạnh và chia nhánh. Sự hoạt hoá bổ thể kéo theo sự giải phóng các cytokin và các hoá chất trung gian cũng như các enzym làm tổn thương tại chổ Sau cùng do sự giải phóng quá nhiều các nucleosome có lẽ do sự lắng đọng cầu thận các phức hợp miễn dịch bởi kháng nguyên nucleosome tự hấp phụ trên màng đáy cơ bản 2. Vai trò bệnh lý tế bào lympho T: Mặc dầu vai trò của tế baò T trong bệnh tự miễn đã rõ nhưng chịu trách nhiệm về các tổn thương thì rất khó phân biệt 2.1. Tế bào TCD4+: Viêm tuyến giáp tự miễn Hashimoto trên chuột thực nghiệm cho thấy vai trò miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bàovà đặc hiệu là tế bào TCD4+ và TCD8+ trong khởi phát bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan. Các tự kháng thể anti-thyroglobulin ở 100% bênh viêm tuyến giáp Hashimoto. Có sự thẩm nhuận tế bào T tại tuyến giáp trong tiến triển bệnh cho thấy vai trò của miễn dịch tế bào. Thực nghiệm tiêm tế bào T mẫn cảm thyroglobulin vào chuột đồng gen có thể gây bệnh viêm tuyến giáp Hashimoto. bệnh có thể giảm nếu dùng anti CD4+ mà không phải anti CD8+ 2.2. Tế bào TCD8+: thực nghiệm bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin ở chuột cho thấy có sự xâm nhập các tế bào viêm tại đảo Langerhans sau 3-4 tuần với tế bào CD4+ và sau đó là TCD8+. Khả năng gây độc của tế bào TCD8+ giữ vai trò chủ yếu trong bệnh sinh. Kết quả bệnh đái tháo đường xảy ra do sự phá huỷ của tế bào β. Tiến triển bệnh có thể ngăn cản bằng cách tiêm kháng thể chống tế bào lympho hoặc cắt bỏ tuyến ức. Tuy nhiên thực tế cho thấy điều trị bệnh đái tháo đường týp 1 với kháng thể phá huỷ anti-CD4+ dẫn đến giảm bệnh lý của đái tháo đường và insulin; nhưng nếu với kháng thể phá huỷ anti- CD8+ thì vẫn tồn tại bệnh lý insulin nhưng không dẫn đến đái tháo đường. Cơ chế bệnh sinh bệnh tự miễn không hoàn toàn đã hiểu biết rõ. Nhiều giả thuyết vẫn tiếp tục được nghiên cứu, tham gia vào nguyên nhân, phần lớn các tác nhân nhiễm trùng,đặc biệt là virus. Tuy nhiên cần chú ý các giả thuyết cơ chế bệnh sinh này không loại trừ nhau, chúng đan xen và bổ sung nhau. IV.Các yếu tố nguy cơ (di truyền và môi trường) 1.Đại cương Tất cả bệnh tự miễn, đặc hiệu hay không đặc hiệu cơ quan, đều có yếu tố di truyền. Biểu hiện ở tính chất gia đình của bệnh lý, tỷ lệ tăng ở những cặp sinh đôi đồng hợp tử hơn là dị hợp tử, tỷ lệ khác nhau ở các chủng tộc. Người ta lưu ý các phối hợp các chỉ điểm di truyền khác nhau. Ngoài yếu tố di truyền còn có vai trò của các yếu tố bên ngoài hay môi trường. Yếu tố di truyền, nhiễm trùng, yếu tố môi trường không loại trừ lẫn nhau và dần dần người ta tìm cách phân chia nhóm bệnh sinh đơn thuần ở đó chúng có thể đan xen hay tương tác ở các giai đoạn khác nhau của diễn tiến bệnh. 2.Các yếu tố nguy cơ về di truyền 2.1.Hệ thống HLA: HLA có vai trò rõ ràng trong kết hopự bệnh tự miễn có cấu trúc bình thường. Sự kết hợp một số yếu tố môi trường và một số gen này có thể dẫn đến sự phát triển bệnh mà không xuất hiện rối loạn ở các gen. Điều này rất khó giải thích vì không có gen bệnh lý xảy ra: Người ta truyền một yếu tố nguy cơ, không gây bệnh. Kết hợp giữa một số kiểu gen MHC và một số bệnh lý không ngẫu nhiên vì đáp ứng miễn dịch có vai trò tế bào T tự miễn với thụ thể nhận diện kháng nguyên do MHC trình diện. Sự kết hợp bệnh tự miễn và phức hopự MHC có thể giải thích đơn giản do khả năng đặc biệt của allen nào đó của MHC trong việc trình diện tự kháng nguyên cho tế bào T. MHC cũng liên quan sự loại bỏ tự miễn trung ương, vì chúng can thiệp trong việc trình diện tự kháng nguyên trong chọn lọc dương tính. Thực vậy, các peptid bản thân nào đó có thể liên kết với phân tử MHC và cho phép chọn lọc dương tính tế bào T. Tuy nhiên sự bộc lộ này quá yếu dẫn đến sự phá huỷ dòng tế bào tự miễn và chọn lọc âm tính, dẫn đến tăng số lượng tế bào lympho T có tiềm năng tự miễn. 2.1.1.HLA – B27 và bệnh viêm cột sống dính khớp Hầu hết các bệnh viêm cột sống dính khớp có phân tử HLA - B27 chiếm tỷ lệ 96%; trong khi chỉ 8% ở người khoẻ mạnh. Bệnh lý này có tỷ lệ 0,2% dân số nhưng riêng nhóm người có HLA - B27 là 2%. Trong gia đình đã có bệnh nhân này thì khả năng phát hiện bệnh của gia đình là 20%. Yếu tố dịch tễ này cho thấy rõ tính chất đa gen. Tuy nhiên, không có gen nào được phát hiện thêm ngoại trừ gen HLA - B27. Tìm thấy có 6 typ phụ về cấu trúc HLA - B27 bằng chẩn đoán huyết thanh (B2701-B2706) khác nhau về các axit amin mà vị trí, loại, cấu trúc không gian đã rõ. Các thực nghiệm chuyển gen ở chuột đã khẳng định vai trò trực tiếp của phân tử HLA - B27 trong bệnh lý viêm cột sống cứng khớp. 2.1.2. HLA và viêm đa khớp dạng thấp Bệnh nguyên viêm đa khớp dạng thấp liên quan nhiều yếu tố. Năm 1980, người ta đã phát hiện sự liên quan của HLA- Dw4 với bệnh. Haloptyp HLA-DR4 trở nên nhanh chóng được quan tâm sau đó. Kết luận vai trò HLA- DR có tỷ lệ 70% ở người viêm đa khớp dạng thấp, về mặt huyết thanh đã phát hiện haloptyp HLA- DR4 và chia thành các typ phụ, gồm có 6 type w4, w10, w13, w14, w15 và KT12. Sự phát hiện các haloptyp HLA-DR4 tăng trong các nhóm chủng tộc khác nhau như Dw4 và Dw14 ở người da trắng Caucasien và Dw15 ở Nhật Bản; DR4 không kết hợp viêm đa khớp dạng thấp ở người Do Thái và người Ấn Độ. Nhiều nghiên cứu cho thấy tăng DQ7 ở viêm đa khớp dạng thấp tiến triển nặng với RF tăng cao, hạt thấp, phá huỷ khớp và kết hợp hội chứng Felty 2.1.3.HLA và bệnh đái tháo đường typ 1 Nguyên nhân chưa rõ, bệnh dẫn đến sự thiếu hụt insulin do phá huỷ chọn lọc và không hồi phục các tế bào beta đảo Langerhans tuỵ. Từ 15 năn nay, các nghiên cứu về sự kết hợp giữa HLA và và bệnh lý này đã cho phép xác định chính xác dần dần các gen MHC lớp II có vai trò khởi phát bệnh và liên quan với sự hiện diện của các axit amin đặc biệt. Khoảng 95% các bệnh nhân gốc Caucasien bị đái tháo đường týp 1 có HLA-DR3 hay DR4, so với nhóm chứng chỉ 40-50% (chỉ số nguy cơ: 3-6). Nguy cơ này tăng cao ở dị hợp tử (DR3/DR4) so sánh với người chỉ có một trong các gen này. Sinh học phân tử cho thấy vị trí thứ 57 của DQβ liên quan sự khởi phát hay đề kháng bệnh. Sự hiện diện acid aspartic (Asp57+) liên quan khả năng bảo vệ chống lại bệnh trong khi bị thay thế bởi một trong các acid sau thì khởi phát bệnh thuận lợi (serin, valin, alanin) 2.1.4.HLA và bệnh xơ cứng mảng Bệnh xơ cứng thể mảng là bệnh lý mạn tính với thoái hoá myelin của hệ thần kinh trung ương mà nguyên nhân chưa rõ. Xác định huyết thanh và tế bào học cho thấy vai trò HLA- DR với halotype DR2-Dw2 ở người Bắc Âu, Caucasien và người Mỹ da đen. 2.2.Các gen khác 2.2.1. Gen bổ thể: sự thiếu hụt đồng hợp tử của một số protein của hệ thống bổ thể (C1q, C2, C4) làm dễ bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Cơ chế chưa rõ những có vẻ liên quan sự ức chế hoạt hoá bổ thể bằng con đường cổ đỉên vì vậy hạn chế khả năng loại bỏ phức hợp miễn dịch . 2.2.2. Gen FcR: cơ chế liên quan sự opsonin hoá 2.2.3.Gen thụ thể chết ( Death receptor: Fas/FasL): sự đột biến của gen mã cho những protein liên quan điều biến khả năng tự tiêu tế bào (apoptose) ở người và chuột có liên quan chặt chẻ với bệnh bệnh lupus ban đỏ hệ thống 2.2.4. Gen của cytokin: sự đột biến các gen sản xuất IL-6, TNF-α có thể thuận lợi cho một số bệnh tự miễn do thay đổi khả năng bộc lộ một số phân tử 2.2.5.Gen tổng hợp các enzym của hormon steroid Đa số các bệnh tự miễn xảy ra ở nữ hơn là nam, thấy rõ ở các bệnh tự miễn hệ thống không đặc hiệu cơ quan. Nghiên cứu thực nghiệm ở chuột có nguy cơ bị lupus (NZBxNZW)F1 chứng minh vai trò của hormon sinh dục trong bệnh lupus. Ở chuột bị hoạn thì bệnh phát triển chậm hơn, tiêm oestrogen cho chuột đực cũng gây được bệnh. Ở bệnh nhân bị lupus ban đỏ thì nên hạn chế sử dụng thuốc ngừa thai hoặc chỉ sử dụng liều thấp hay chỉ progesteron 3.Yếu tố môi trường 3.1.Vi sinh vật: vai trò của virus hay các vi khuẩn trong bệnh tự miễn dựa vào nghiên cứu tần suất xảy ra bệnh không giống nhau ở những cặp sinh đôi đồng hợp tử và phụ thuộc vào địa lý cũng như cách thức sinh sống. đặc biệt là ở những khía cạnh huyết thanh khác nhau ở người bệnh và người chứng cũng như phát hiện những bộ gen của những virus khác nhau ở tổn thương. Tuy nhiên, các kết luận cũng gặp khó khăn do các vi sinh vật tấn công các vật chủ khác nhau với những bệnh lý khác nhau. Ngược lại, có thể những tác nhân khác nhau nhưng cũng gây cùng bệnh lý ở những vật chủ khác nhau. Mặt khác thường bệnh xảy ra sau một thời gian tiếp xúc vi sinh vật. 3.2.Yếu tố lý hoá: nhiều loại thuốc có khả năng gây bệnh tự miễn. Đáng chú ý là gây tan máu tự miễn và giảm tiểu cầu như quinin do gắn hapten vào protein tải. Một số thuốc như D penicillamin, muối vàng, procainamid, hydralazin gây bệnh lupus và bệnh sẽ cải thiện khi ngừng thuốc. Chương 6 BỆNH TỰ MIỄN Bệnh tự miễn xảy ra khi cơ thể khởi phát đáp ứng miễn dịch đối với một trong những cấu trúc cơ thể. Tổn thương tổ chức xảy ra do đáp ứng miễn dịch tuỳ thuộc vào vị trí của tự kháng nguyên. Nếu tự kháng nguyên này giới hạn ở tổ chức hay cơ quan, thì biểu hiện lâm sàng cũng giới hạn ở tổ chức và gọi là bệnh tự miễn cơ quan. Nếu tự kháng nguyên phân bố rộng rãi trong cơ thể , thì tổn thương cũng phân tán ở những tổ chức khác nhau và gọi là bệnh tự miễn không đặc hiệu cơ quan. Bệnh viêm tuyến giáp là bệnh tiêu biểu cho bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan. Đáp ứng tự miễn chống lại tự kháng nguyên tuyến giáp (thyroglobulin và thyroperoxydase) và dẫn đến phá huỷ chọn lọc tuyến giáp. Ngược lại, bệnh lupus ban đỏ hệ thống là bệnh tự miễn không đặc hiệu cơ quan. Trong trường hợp này, đáp ứng miễn dịch chống lại cấu trúc nhân và dẫn đến tổn thương lan toả, đa dạng, không giới hạn ở tổ chức hay ở cơ quan đặc biệt; đặc trưng cho bệnh viêm tổ chức liên kết. I. Bệnh tự miễn không đặc hiệu cơ quan 1.Viêm tổ chức liên kết Viêm tổ chức liên kết có thể ảnh hưởng đến tát cả tổ chức cơ thể.Tuy nhiên, đặc trưng thường nhất là tổn thương da, đau khớp, toàn thân với hội chứng viêm. Tam chứng này có thể không xuất hiện đồng thời; và mỗi người bệnh có thể có một hay các triệu chứng khác. Những đặc trưng về lâm sàng, hiện diện tự kháng thể và có thể kết hợp tổn thương nội tạng cho phép xác định chẩn đoán gián biệt với các viêm tổ chức liên kết khác nhau: bệnh lupus ban đỏ hệ thống, viêm đa khớp dạng thấp, xơ cứng bì, viêm da cơ và viêm đa cơ, hội chứng Gougerot-Sjogren 1.1. Viêm đa khớp dạng thấp: Viêm đa khớp dạng thấp là viêm thấp mãn tính thường gặp nhất. Xảy ra ở phu nữ gấp 3 lần so với nam giới, ở bất kỳ lứa tuổi nào, trẻ em hay người già. Tuy nhiên có hai đỉnh cao trong khoảng tuổi 30 và giai đoạn tiền mãn kinh. Chẩn đoán sớm nhằm tránh thương tổn ở khớp và phát triển các triệu chứng lâm sàng ngoài khớp. Trong đa số trường hợp khởi đầu bằng một đau ở khớp xa, đặc biệt là ở ngón tay (cổ tay và ngón), đôi khi ở bàn chân trước. Cơn đau xuất hiện vào buổi sáng khi thức dậy và giảm dần trong ngày, rồi lại xuất hiện vào buổi tối. Tiêu chuẩn chẩn đoán thấp khớp theo Hội thấp khớp học của Mỹ. Viêm đa khớp dạng thấp gắn liền với sự rối loạn tự miễn cả về đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể, cư trú chủ yếu ở khớp. Sự hiện diện của phức hợp miễn dịch tại khớp đã hoạt hoá bổ thể và tụ tập bạch cầu đa nhân và đại thực bào. Hoạt động thực bào đã giải phóng các gốc oxy tự do và các enzym khởi phát hiện tượng viêm và phản ứng của khớp và bao hoạt dịch. Tự kháng thể phát hiện trong huyết thanh đã biết từ hơn 50 năm qua gọi là yếu tố dạng thấp (RF, rhumatoide factor). Yếu tố dạng thấp (RF) là một tự kháng thể đặc biệt, phản ứng với nhiều quyết định kháng nguyên nằm ở mảnh Fc của IgG. Hiện nay có hai kỹ thuật ngưng kết sử dụng phát hiện chúng với 2 loại giá đỡ khác nhau là hạt latex (RF nhận diện IgG người) và hồng cầu cừu (Waaler- Rose), trong đó RF phát hiện IgG của thỏ. Gần đây có nhiều phương pháp nhạy hơn và đặc hiệu hơn nhằm để định lượng RF. RF có trong viêm khớp dạng thấp tỷ lệ 80% so với nhóm bệnh khớp không viêm chiếm tỷ lệ không quá 2%. Tuy nhiên có thể phát hiện RF trong những tổn thương khớp của các bệnh như Sjogren (60%), bệnh lupus ban đỏ hệ thống (10%). Hiệu giá RF tăng cao trong các thể viêm khớp thấp nặng với tổn thương hạt và viêm mạch. RF xuất hiện sớm hơn nhiều năm trước khi lâm sàng xuất hiện. Ở giai đoạn tiến triển nặng có thoái hoá khớp có thể xuất hiện RF thuộc lớp IgA và IgG. Tần suất HLA-DR4 tăng cao rõ ở nhóm bệnh so với nhóm chứng. Tự kháng thể thứ hai được sử dụng là kháng thể anti-stratum corneum (anti-keratine), là kháng thể kháng protein 33 của hệ nâng đỡ nhân. kháng thể này hiện diện tỷ lệ 50% của trường hợp RF(+) và 20% ở RF(-) nhưng không bao giờ tìm thấy ở các viêm khớp khác. Bảng 6.1. Các dấu ấn huyết thanh học của viêm khớp dạng thấp KHÁNG THỂ KHÁNG NGUYÊN ĐÔNHẠY ĐỘ ĐẶC HIỆU RF IgG (Fc) ++ + Anti-keratin filaggrin + ++ Kháng thể kháng màng nhân filaggrin + + Anti - RA33 Protein A2 hnRNP + + 1.2. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (LBĐ): Bệnh xảy ra chừng 15 - 50 trường hợp/100.000 dân. Bệnh tăng rõ ở người da đen. Xảy ra ở bất cứ lứa tuổi nào, nhưng biểu hiện lâm sàng phát hiện chủ yếu ở phụ nữ trẻ giữa tuổi 20 - 40 tuổi, chiếm tỷ lệ chừng 80% là ở nữ. Lâm sàng đa dạng, tổn thương da và phủ tạng, tiến triển từng đợt. Hơn nửa trường hợp có biểu hiện sốt, dấu hiệu ở da, biểu hiện ở khớp gợi ý chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Sốt không đều thường kèm theo thay đổi toàn trạng, mệt mỏi, chán ăn và gầy. . Điển hình cho bệnh lupus ban đỏ hệ thống là ban đỏ ở mặt ảnh hưởng ở gốc mũi và hai má (dấu hiệu cánh bướm), nhạy cảm với ánh sáng. Dấu hiệu của khớp trong 80% trường hợp, biểu hiện đau khớp toàn thân, đôi khi thấp khớp thật sự nhưng không bị biến dạng khớp. Dần dần xuất hiện biểu hiện tổn thương đa phủ tạng: thận hư, viêm màng ngoài tim, viêm màng phổi, đau cơ, hội chứng Raynaud và tổn thương thần kinh. Tổn thương thận là dấu hiệu tiên lượng bệnh. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống đặc trưng bởi sự sản xuất đáng kể của tự kháng thể, một số trong chúng chống lại cấu trúc nhân tế bào. Một số kháng thể rất đặc hiệu với bệnh và hiệu giá kháng thể giúp chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Những kháng thể kháng nhân tương đối ổn định và có thể phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên tế bào HEp2, điển hình là sự phát quang đồng chất, đặc thù bởi những sợi chromatin phát quang trong giai đoạn tế bào phân chia. Trong đa số trường hợp giảm kháng thể tương ứng với sự cải thiện lâm sàng. Loại kháng thể thứ hai rất đặc hiệu với bệnh lupus ban đỏ hệ thống là anti Sm, đóng góp vào tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống, tuy nhiên hiếm gặp (10%). Kháng thể kháng RNP có thể gặp trong chứng 30 -40% trường hợp, kèm theo sự tăng nhạy cảm với ánh sáng, kết hợp yếu tố dạng thấp và tăng gammaglobulin đa dòng. Ngoài ra, kháng thể anti SSA có thể phát hiện bởi kỹ thuật miễn dịch khuếch tán, và đặc biệt trong những trường hợp kháng thể kháng nhân âm tính. Sự đa dạng của các tự kháng thể là bằng chứng của sự tăng hoạt đa dòng của tế bào B. Một số kháng thể chống lại các kháng nguyên nhân hòa tan như anti -PNCA, anti - Ku, anti -SL, ...Trong số các kháng thể của bệnh lupus ban đỏ hệ thống người ta còn phát hiện chứng 5% trường hợp bệnh lupus ban đỏ hệ thống có kháng thể anti phospholipid và có liên quan với tổn thương thuyên tắc -huyết khối. Bảng 6.2. Mối liên quan giữa kháng thể kháng nhân và biểu hiện lâm sàng KT Lâm sàng anti -DNA anti - Sm anti - RNP anti - SSA (La, Lane) anti - SSB (Ro, Robert) anti - PCNA anti - Po anti - SL Hội chứng thận hư Hội chứng thận hư, loét miệng Hội chứng Raynaud Nhạy cảm ánh sáng Tổn thương da Viêm khớp, hội chứng khô tuyến Giảm tiểu cầu Tổn thương tâm thần kinh Tổn thương da, thận và giảm bạch cầu Bệnh nguyên, bệnh sinh: thực nghiêm ở chuột có sự giảm rõ rệt các tế bào Ts, tăng tỷ lệ tế bào B giống như ở người. Minh hoạ cho giả thuyết bệnh tự miễn là do dòng tế bào cấm vốn bị tế bào Ts ức chế nay được giải phóng. Tổn thương của bệnh có cơ chế chung của miễn dịch bệnh lý, trong đó vai trò của phức hợp miễn dịch (quá mẫn typ III). Phức hợp này đặc biệt là ái tính với thận nhưng vẫn có thể lắng đọng ở những nơi khác như khớp, da, máu, tiêu hoá, gan, thần kinh, hô hấp. Sự hoạt hoá bổ thể và sự phóng thích các enzym và hoạt chất trung gian của bạch cầu trung tính là tác nhân gây tổn thương chủ yếu 1.3. Hội chứng khô tuyến (hội chứng Sjogren) Hội chứng Sjogren hay Gougerot - Sjogren) là bệnh tự miễn tuyến ngoại tiết điển hình bởi các tổn thương đặc hiệu. Chẩn đoán dựa trên hai của ba triệu chứng sau:khô mắt, khô môi và viêm tổ chức liên kết . Hội chứng khô tuyến gọi là tiên phát khi các triệu chứng lâm sàng biểu hiện chủ yếu là ở tuyến do sự thẩm nhuận tế bào viêm và dẫn đến sự phá huỷ của tuyến. Tổn thương tuyến thường biểu hiện bởi tumefaction của một hay hai tuyến mang tai. Triệu chứng khô mắt xuất hiện bởi cảm giác vật lạ hay nóng rát mắt. Sự vắng mặt của tuyến nước bọt là điển hình cho sự khô miệng. Tổn thương tuyến ngoại tiết không chỉ giới hạn ở những tuyến trên. Biểu hiện ngoài tuyến cũng có thể xảy ra chừng 70% trường hợp. Lách lớn và/hoặc hạch lớn ngoại vi (10-20%), biểu hiện phổi (xơ phổi kẻ), bệnh ống thận, trong số biểu hiện ngoài thận thì viêm khiớp đối xứng chiếm tỷ lệ 50-80%. Về mặt sinh học chú ý hội chứng viêm và tăng gammablobulin đa dòng. Ở những bệnh nhân này dấu hiệu viêm mạch và hiện tượng Raynaud có thể xảy ra. kháng thể kháng nhân có thể xảy ra chừìng 70-80%, trong đó có thể có anti SSA và anti SSB. Hội chứng Sjogren thứ phát xảy ra khi tổn thương khô tuyến kèm bệnh tự miễn khác. Xảy ra sau viêm khớp dạng thấp chừng 20% trường hợp. Hội chứng này có thể ở các bệnh xơ gan ứ mật tiên phát, viêm gan mãn tính hoạt động thường anti SSA không có trong khi nếu kèm bệnh lupus ban đỏ hệ thống thì các kháng thể anti SSA và SSB dương tính. 1.4. Bênh xơ cứng bì hệ thống (Systemic scleroderma) Thành phần bị cơ chế tự miễn chống lại là tế bào nội mạc mạch máu, tù đó gây ra rối loạn chức năng các tế bào xơ non của tổ chức liên kết, làm tăng cường sản xuất chất collagen. Do đó bệnh còn được xếp vào nhóm “nhiễm collagen” Biểu hiện chủ yếu ở da và hệ mạch. Tổn thương kiểu da dày lên thẩm nhuận bì bởi các bó collagen. Bệnh xuất hiện ở tuổi trưởng thành và tỷ lệ nữ gấp 3 lần nam giới. Phân biệt hai nhóm xơ cứng bì: xơ cứng bì khu trú những tổn thương chủ yếu ở da không kèm viêm mạch; xơ cứng bì hệ thống hay toàn thân tổn thương da kèm theo viêm mạch và những tổn thương đa phủ tạng. Bệnh xơ cứng bì hệ thống được chia làm ba nhóm dựa vào dấu hiệu lâm sàng và sự phân bố xơ cứng ở da. Tiên lượng và tiến triển khác nhau · Thể I (thể giới hạn) chiếm tỷ lệ 50% xơ cứng hệ thống, biểu hiện da chủ yếu ở các chi, tổn thương chủ yếu ở ngón (sclerodactylie). Hiện tượng Raynaud là biểu hiện thường gặp. Nếu chỉ biểu hiện ở da thì có tên là với hội chứng CREST do kết hợp can xi hoá (calcinose), Raynaud, tổn thương thực quản (oesophage), tổn thương ngón (sclerodactylie), và telangectasie (T). Diễn tiến lâm sàng dài hơn và tổn thương khớp và phổi ít gặp. Hội chứng Raynaud phát hiện 100% trong khi những hội chứng khác có thể thiếu. Biểu hiện của kháng thể kháng nhân rất đặc hiệu với hình ảnh phát quang dạng độngđiểm của các nhiễm sắc thể. · Thể II (acroslerose) thể hiện tổn thương da tiến triển và lan rộng ở mặt trước cánh tay, mặt phần da hở và các chi. Tổn thương giãn mạch hiếm, tổn thương Raynaud xuất hiện trước chừng 1 năm đối với sự thay đổi ở da. Tổn thương khác có thể gặp như đau cơ, thận, phổi, dạ dày ruột. kháng thể kháng nhân thường gặp là là kháng thể anti Scl 70 chống lại topoisomerase. · Thể III (xơ cứng bì lan toả) thể nặng nhất của xơ cứng bì hệ thống, điển hình bởi sự thẩm nhuận da lan toả, tiến triển nhanh. Không kèm hội chứng Raynauds. Bệnh nặng với tổn thương tiêu hoá, phổi, thận và tim. Những kháng thể xuất hiện chống lại cấu trúc của hạt nhân. Những kháng thể chống hạt nhân rất đa dạng:chống lại fibrillagin ở nhóm bệnh có tăng huyết áp ở phổi, giãn mạch toàn thân đôi khi có viêm cơ. kháng thể anti RNA-polymerase I thường tìm thấy ở xơ cứng bì lan toả với tổn thương thận. Như vậy những dấu ấn huyết thanh học kháng thể kháng nhân rất ích lợi cho việc phát hiện và xếp loại xơ cứng bì. kháng thể kháng động điểm điển hình cho thể giới hạn, kháng hạt nhân đối với thể nặng có biểu hiện tổn thương phủ tạng. kháng thể anti Scl70 phát hiện trong thể trung gian. 1.5. Viêm đa cơ (polymyosite) Biểu hiện một nhóm tổn thương đa dạng ở lâm sàng với tình trạng yếu cơ ở gốc và tổn thương vi thể là sự thẩm nhuận viêm mãn tế bào lympho ở cơ và hoại tử các sợi cơ. Bên cạnh là những tổn thương như đau cơ, viêm khớp, xơ phổi và hiếm hơn là hội chứng Raynaud. Nhóm cơ vùng chậu tổn thương sớm nhất, sự suy yếu của vùng cơ kèm theo teo cơ ít hoặc nhiều với triệu chứng đau tự nhiên hay do kích thích. Các enzym của cơ như creatinin kinase và aldolase tăng. Biểu hiện hệ thống thường gặp nhất là đau cơ, viêm khớp và xơ phổi. Sự xuất hiện kháng thể kháng bào tương đặc thù với enzym vận chuyển acid amin ví dụ anti Jo1 kháng histidin-tRNA synthetase, chiếm tỷ lệ 50% trường hợp có tổn thương phổi, giúp chẩn đoán trong trường hợp có tổn thương phổi 1.6. Bệnh viêm da cơ (dermatomyosite) Tổn thương kết hợp ở da và cơ, chủ yếu ở vùng da hở (mặt và các chi), tổn thương quanh mi mắt với phù và ban đỏ tím quanh hốc mắt, gân cơ duổi ngón tay, lưng bàn tay và khuỷ tay. Hội chứng Raynaud xuất hiện 10-15% trường hợp. Một vài loại kháng thể kháng nhân có thể tìm kiếm ở đây như anti Mi2 chống lại thành phần chưa rõ của nhân. Tình trạng can xi hoá gợi ý ở lâm sàng bởi các nốt cứng dưới da, phát hiện dễ dàng trên phim ở những vùng cạnh các khớp, thường gặp ở trẻ em, chiếm tỷ lệ gần 30% những trường hợp viêm da cơ tự miễn Bệnh lý viêm da cơ hay viêm cơ đơn thuần thường kết hợp trong xơ cứng bì và tạo thành hội chứng chevauchement. Đó là nhóm bệnh lý đặc hiệu phát hiện kháng thể kháng nhân đặc hiệu anti -PM/Scl 1.7. Hội chứng SHARP Điển hình bởi sự kết hợp lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì hệ thống và viêm đa cơ. Khám lâm sàng chủ yếu là hội chứng Raynaud, đau đa cơ, ngón tay sưng phù. Huyết thanh học có thể phát hiện dấu ấn của bệnh lý tổ chức liên kết, kháng thể kháng ribonucleoprotein (anti - U1RNP) 2.Viêm mạch máu 2.1.Viêm nút quanh động mạch Mô tả đầu tiên vào năm 1866 do Kussmaul và Maier, thường gặp ở nhóm tuổi 40-60 tuổi, phân bố đồng đều cả hai giới. Bệnh gây tổn thương ở các động mạch kích thước nhỏ hay trung bình. Tấn suất mắc ở các nước Châu Âu khoảng 5/100.000 người dân và tỷ lệ mắc chừng 1/100.000 người trong một năm 2.1.1.Triệu chứng lâm sàng Chẩn đoán dựa vào lâm sàng tương đối dễ dàng khi có nhiều triệu chứng kèm theo, nhưng lại khó khăn khi chỉ có một triệu chứng -Triệu chứng toàn thân: thường gặp (70% trường hợp), kèm theo sốt, thay đổi toàn trạng nặng: sút cân, nhão cơ -Đau cơ: chừng 50% trường hợp, viêm cơ, tăng khi ấn vào khối cơ, nhưng không tương ứng với sự viêm cơ bởi vì không kết hợp sự gia tăng các enzym của cơ. -Đau khớp: kiểu viêm khớp, thường gặp ở khớp vai, khớp gối, hiếm hơn là ở các khớp nhỏ. Tổn thương không kèm theo biến dạng hay phá huỷ khớp -Triệu chứng thần kinh: thường gặp nhất là tổn thương đối xứng các dây thần kinh ngoại vi (60% trường hợp). Viêm đa dây thần kinh cảm giác-vận động và dị cảm, với giảm hay mất phản xạ gân xương tương ứng với vùng thương tổn (có thể phù thoáng qua từng đoạn). Điện cơ đồ cho phép xác định chẩn đoán giữa các triệu chứng thần kinh và giảm điện thế hoạt động sợi thần kinh cảm giác và vận động. Tổn thương thần kinh trung ương dẫn đến động kinh hay giảm hoạt động vận động do tổn thương tương ứng. Dịch não tuỷ bình thường. -Triệu chứng da: đặc trưng bởi những hạt dưới da, thường nằm dọc theo các động mạch các chi; có thể thấy thẩm nhuận các chấm xuất huyết và viêm mạch hoại tử các đầu chi, chú ý nằm quanh móng tay và móng chân dẫn đến viêm loét hoại tử. Biểu hiện gợi ý khác tuy hiếm hơn là ”livedo racemosa” hay ”livedo reticularis” -Tổn thương thận: tăng huyết áp (20-30%) do viêm thận thiếu máu dẫn đến suy thận và tiên lượng nặng, thăm dò động mạch thường xuất hiện các phình động mạch ở mức độ vi thể, có thể sinh thiết thận với tổn thương động mạch điển hình. -Đau bụng: chừng 15% trường hợp do viêm mạch ở vùng động mạch mạc treo tràng trên và có thể phải can thiệp ngoại khoa. Tổn thương viêm mạch có thể dẫn đến viêm loét đường tiêu hoá và gây thủng. -Tổn thương tim: viêm c