Methotrexat trong điều trị các bệnh da liễu

METHOTREXAT TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH DA LIỄU (Kỳ 1) Đại cương Bệnh da khó chữa bằng các thuốc bôi có thể kiểm soát được bằng các thuốc gây độc tế bào và các thuốc ức chế chuyển hoá (Cytotoxic and Antimetabolic Agents). Các thuốc mà các nhà da liễu học hay dùng là: methotrexat, azathioprin, thioguanin, mycophenolic acid, cyclophosphamid, chlorambucil và doxorubicin. Những thuốc này chủ yếu ức chế sự phân chia của tế bào. Chu kỳ tế bào là một chuỗi các giai đoạn mà tế bào nào của cơ thể cũng trải qua và các thuốc gây độc tế bào tác động vào quá trình đó. Pha G1, tế bào trao đổi chất để chuẩn bị cho quá trình tổng hợp DNA. Pha S, tổng hợp DNA. Pha G2 xuất hiện ở cuối thời kỳ tổng hợp DNA, sau đó là pha M pha phân bào. Tế bào còn có thể đi vào tình trạng nghỉ ngơi, gọi là pha G0, từ pha G1 hoặc G2, độ dài của pha G0 là thay đổi. Hình 1. Hầu hết các thuốc gây độc tế bào sử dụng trong da liễu chia thành hai nhóm: nhóm ức chế chuyển hoá và nhóm alkyl hoá. Nhóm ức chế chuyển hoá có cấu trúc giống các phân tử tự nhiên, có hiệu lực trong quá trình tổng hợp DNA trong pha S của chu kỳ tế bào. Quần thể đích của các thuốc này là những tế bào sinh trưởng nhanh. Tác dụng phụ trên gan và tuỷ xương. Nhóm alkyl hoácó hiệu lực thông qua sự tương tác hoá lý học với các phân tử DNA đã có sẵn. Quần thể đích rộng hơn: ngoài những tế bào sinh trưởng mạnh còn có cả những tế bào không sinh trưởng mạnh. Tác dụng phụ rộng hơn. Hình 1: Sơ đồ chu kỳ tế bào và vị trí tác động của methotrexat Methotrexat, một loại kháng folat, được giới thiệu năm 1948, là một trong những loại thuốc ức chế chuyển hoá được dùng nhiều nhất. Ban đầu, methotrexat được dùng để điều trị các bệnh máu ác tính và những u có nguồn gốc biểu mô. Sau đó người ta dùng để điều trị các bệnh không ác tính bao gồm: viêm khớp dạng thấp, hen phế quản, bệnh loại thải mảnh ghép và những bệnh da như vảy nến, u lympho T ở da (Cutaneous T cell lymphoma), sarcoidosis da. Các nhà da liễu học đã sử dụng thuốc này kể từ đầu những năm 1960 và đã có những thông báo về sự an toàn của việc sử dụng thuốc này khi theo dõi chặt chẽ. Methotrexat đã được FDA chấp nhận là thuốc điều trị một số bệnh da. Dược lý học Methotrexat là một chất tổng hợp tương tự như acid folic, khác acid folic ở hai vùng (hình 2). Acid folic là vitamin thuộc nhóm B, cần thiết cho sự tổng hợp purin và acid thymidylic những chất cần thiết cho sự tổng hợp RNA và DNA. Trong hai dạng của acid folic thì dạng polyglutamat bị giữ lại trong tế bào nhiều hơn và hiệu lực mạnh hơn so với dạng monoglutamat. Khi hoạt động thì dạng này sẽ chuyển thành tetrahydrofolat nhờ men dihydrofolat reductase (DHFR) Methotrexat ức chế DHFR. Hình 2: Cấu trúc hoá học của A. Methotrexat. B. Folic acid. Thuốc được hấp thu tốt qua đường uống khi dùng liều thấp. Khi dùng liều cao, thuốc có thể không hấp thu hoàn toàn, vì vậy khi liều cao hơn 25mg/tuần thì người ta thường dùng dạng tiêm bắp. Sự hấp thu methotrexat dùng đường uống ở trẻ em bị ảnh hưởng bởi sữa và thức ăn, ở người lớn thì không bị ảnh hưởng. Sinh khả dụng là 67% của liều dùng. Thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh 1-3 giờ sau uống. Có sự thay đổi lớn về nồng độ thuốc giữa các bệnh nhân và từng bệnh nhân, đặc biệt khi dùng nhắc lại. Thời gian bán huỷ của thuốc khoảng 6-7 giờ với liều trung bình sử dụng trong da liễu. 50-60% gắn vào protein huyết thanh. Thuốc chuyển hoá chủ yếu ở gan. Phần lớn thuốc đào thải qua nước tiểu trong vòng 24h. Các acid hữu cơ yếu như: aspirin, NSAIDs, probenecid cản trở sự bài tiết của methotrexat. Cơ chế tác dụng Methotrexat gắn với DHFR, ức chế không đảo ngược men này. Ngoài ra, methotrexat còn ức chế không hoàn toàn thymidylat synthetase. Sự ức chế những men này làm giảm folat và thymidylat cần thiết cho tổng hợp RNA và DNA trong pha S của chu kỳ tế bào. Sinh tổng hợp DNA bị ức chế và gián phân bị ngừng lại. Các mô tăng sinh mạnh như các tế bào ác tính phân chia nhanh, tuỷ xương, tế bào thai nhi, biểu mô da, biểu mô miệng và niêm mạc ruột là những tế bào nhạy cảm nhất với methotrexat. Trong bệnh vảy nến, methotrexat ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào sừng. Trong in vitro, các nghiên cứu còn chứng minh được hiệu quả của thuốc trên những tế bào có nguồn gốc lympho (bệnh vảy nến là bệnh viêm qua miễn dịch tế bào lympho). Không có hiện tượng kháng methotrexat và không có hiện tượng bật bóng (rebound) khi ngừng điều trị.