Kết quả điều trị phác đồ antiretrovirus bậc 2 ở bệnh nhân hiv/aids tại bệnh viện bệnh nhiệt đới

rị sớm  theo khuyến cáo của  TCYTTG,  chuyển  đổi phác  đồ ARV bậc 2  sớm  hơn nhằm mục đích bảo tồn hệ thống miễn dịch  và giảm tỉ  lệ mắc bệnh nhiễm  trùng cơ hội cho  bệnh nhân(7).   Đáp ứng virus  Ức chế sao chép virus   Nghiên  cứu  của  chúng  tôi  thực hiện  đo  tải  lượng  virus  cho  bệnh  nhân  tại  ba  thời  điểm:  trước điều trị ARV bậc 2, sau 6 tháng và sau 12  tháng. Kết  quả  cho  thấy  81,5%  và  82,1%  bệnh  nhân  đã  có  tải  lượng  virus dưới  ngưỡng  phát  hiện sau 6 và 12 tháng.  Thất bại virus   Tỉ  lệ  virus  trên  ngưỡng  phát  hiện  sau  12  tháng điều  trị  là 17,9%,  trong đó khoảng 15,3%  bệnh nhân có tải lượng virus <5.000 bản sao/ml  và 2,6% bệnh nhân có virus >5.000 bản sao/ml.  Theo Hướng  dẫn  của  Bộ Y  tế(1),  thất  bại  virus  được định nghĩa khi  tải  lượng virus >5.000 bản  sao/ml. Do vậy, chỉ 2,6% bệnh nhân được khẳng  định là thất bại virus.   Tác dụng phụ của các thuốc ARV bậc 2  Thay đổi hemoglobin  Điều trị ARV đã cải thiện rõ rệt về lâm sàng,  bệnh nhân hết nhiễm trùng cơ hội, sinh hoạt tốt  hơn  đã  làm  cải  thiện  đáng kể  tình  trạng  thiếu  máu từ Hb trung vị 11,8 ban đầu, tăng  lên 13,1  sau 6 và 13,8 sau 12 tháng điều trị, chỉ 1,4% xuất  hiện  thiếu máu  sau  12  tháng và  chỉ  có  2 bệnh  nhân  điều  trị phác  đồ  có AZT  xuất hiện  thiếu  máu nặng độ 3 hoặc 4 phải điều chỉnh công thức  thuốc ARV.   Thay đổi men gan   So với trước khi điều trị, mức độ ALT giảm  có ý nghĩa  sau 6  tháng nhưng không  thay  đổi  trong  khoảng  thời  gian  từ  6  đến  12  tháng.  Số  bệnh nhân có tăng men gan độ 1 hoặc 2 giảm rõ  rệt từ 52 bệnh nhân xuống còn 30 bệnh nhân tại  thời  điểm  6  tháng  nhưng  không  giảm  thêm  trong 6  tháng kế  tiếp. Trên bệnh nhân có đồng  nhiễm virus viêm gan B hoặc C cũng có kết quả  tương tự.  Thay đổi cholesterol, triglycerit máu, đường huyết  Thay đổi cholestrol trong quá trình điều trị  cho thấy cholesterol gia  tăng có ý nghĩa sau 6  tháng  điều  trị  phác  đồ  ARV  bậc  2,  từ  4,21mmol/l  lên  4,36  mmol/l.  Tương  tự  như  cholesterol,  triglycerit  cũng  tăng  từ  2.54  mmol/l  lên  3,07 mmol/l  sau  6  tháng  điều  trị,  gia  tăng này có ý nghĩa  thống kê. Tuy nhiên,  cả  cholesterol,  triglycerit  tăng không  đáng kể  từ 6 đến 12 tháng.   Thay đổi chức năng thận  Khảo  sát  chức  năng  thận  trong  thời  gian  nghiên  cứu  cho  thấy,  độ  thanh  lọc  creatinin  không thay đổi sau 12 tháng điều trị. Ghi nhận  có  1  bệnh nhân  có  creatinin máu  tăng  tại  thời  điểm  chuyển  đổi  sang phác  đồ ARV bậc  2,  có  thêm 1 bệnh nhân có creatinin máu  tăng  trong  thời gian 12 tháng. Tuy nhiên chỉ  tăng nhẹ nên  điều chỉnh thời gian dùng tenofovir 48 giờ/lần.   Các tác dụng phụ khác  Tương  tự  các  nghiên  cứu  tại  các  nước  có  nguồn  lực  hạn  chế  (3,4,5),  bệnh  nhân  trong  nghiên  cứu này, khởi  đầu ARV bậc  1  có  đến  82% dùng công thức d4T (có tác dụng phụ rối  loạn phân bố mỡ)  cho  đến khi  đổi  sang AZT  theo  khuyến  cáo  Bộ  Y  tế.  Thời  gian  điều  trị  ARV bậc  2  chỉ  trong  12  tháng. Do  đó nghiên  cứu này không  đề  cập  tác dụng phụ  rối  loạn  phân bố mỡ của các thuốc ARV bậc 2.  Đánh giá phác đồ bậc 2  Trên cùng một đối tượng nghiên cứu, trong  thời  gian  điều  trị phác  đồ ARV  bậc  1,  có  44%  bệnh  nhân  đổi  công  thức  1  lần,  26%  đổi  công  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhiễm 399 thức 2  lần vì các  lý do chuyển đổi  từ d4T sang  AZT,  thiếu máu,  viêm  gan,  dị  ứng,  tương  tác  thuốc lao. Ngược lại, phác đồ điều trị ARV bậc 2  có tính dung nạp cao hơn, chỉ 2 bệnh nhân phải  chấm dứt  sử dụng AZT do  thiếu máu, 2 bệnh  nhân bổ sung thêm ritonavir do tương tác thuốc  lao. Tỉ  lệ  thay  đổi  công  thức  điều  trị do  thiếu  máu trong nghiên cứu này thấp hơn các nghiên  cứu ARV bậc 1(6,7) có lẽ do chúng tôi đã loại trừ  AZT cho bệnh nhân có  tiền căn  thiếu máu gây  bởi thuốc này trong lúc điều trị ARV bậc 1.   Tử vong và mất theo dõi bệnh nhân  Tỉ lệ bệnh nhân tử vong sau điều trị 12 tháng  của nghiên cứu là 3,1% (4 bệnh nhân). Phân tích  cho  thấy  tất  cả  đều  là  nam,  có  giai  đoạn  lâm  sàng  3  hoặc  4,  CD4  trung  vị  thấp  (56  tế  bào/mm3), chứng  tỏ các bệnh nhân đang  trong  tình  trạng  bệnh  tiến  triển  nặng  tại  thời  điểm  chuyển đổi sang phác đồ ARV bậc 2.  Trong  4  trường  hợp  tử  vong,  có  đến  3  trường  hợp  có  bệnh  lý  lao  BK  dương  tính,  1  trường hợp nhiễm trùng huyết + viêm phúc mạc  /xơ gan mất bù. Thực tế tỉ lệ tử vong có thể cao  hơn bởi trong nhóm bỏ trị có 5/8 bệnh nhân có  giai  đoạn  lâm  sàng  3  hoặc  4,  cân  nặng  trung  bình  thấp, có  tải  lượng virus cao  tương đương.  Tuy nhiên, chúng tôi không có thêm thông tin về  nhóm bệnh nhân này nên không  thể  đánh giá  được nguyên nhân tử vong thực sự.   KẾT LUẬN  ‐ Bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS  thất bại điều  trị bậc 1  tại  thời điểm vào nghiên cứu đa số  là  nam (72,9%), có lứa tuổi từ 30 đến 50 (80,6%) và  nguyên  nhân  lây  nhiễm  do  quan  hệ  tình  dục  (63,6%). Công  thức ARV bậc 1 ban đầu có D4T  chiếm 82,9%, thời gian điều trị trung bình là 3,5  năm, 72,9% bệnh nhân có CD4 <100 tế bào/mm3  và 48,1% có tải lượng virus rất cao >5 log tại thời  điểm chuyển sang ARV bậc 2. Phát hiện thất bại  điều  trị  ARV  bậc  1  chủ  yếu  bằng  lâm  sàng  và/hoặc miễn dịch, có xác nhận bằng xét nghiệm  tải lượng virus.  ‐ Đánh giá  tình  trạng kháng  thuốc  trên  các  bệnh nhân  thất bại ARV bậc 1 qua xét nghiệm  giải trình tự gen cho thấy hiện tượng kháng các  thuốc ARV ở mức độ cao: Tỉ lệ kháng các thuốc  nevirapin,  efavirens, zidovudin  lamivudin  theo  thứ tự là 100%, 98,7%, 86,6%, 98,7%; tenofovir có  tỉ  lệ  kháng  55%  nhưng  kháng  mức  độ  thấp  chiếm  51,7%,  chưa  ghi  nhận  đề  kháng  LPV/r.  Bệnh nhân có đột biến kháng >2 loại thuốc bậc 2  ảnh hưởng nghiêm trọng lên đáp ứng điều trị, tỉ  lệ thất bại virus tăng gấp 12,1 lần.   ‐ Điều trị ARV phác đồ bậc 2 cho kết quả khả  quan. Tỉ  lệ bệnh nhân có giai đoạn  lâm sàng 3  hoặc 4 giảm rõ rệt, từ 34,9% trước điều trị xuống  còn 17,9% lúc 6 tháng và 10,3% lúc 12 tháng. Chỉ  có  2  bệnh  nhân  thất  bại  lâm  sàng.  Tình  trạng  miễn dịch bệnh nhân phục hồi tốt: trung vị CD4  ban đầu  thấp  (70  tế bào), sau điều  trị số  tế bào  CD4/mm3 tăng lên 171 sau 6 tháng và 241 sau 12  tháng.  Đáp  ứng  virus  khá  cao:  tải  lượng  virus  <250 bản sao/ mm3 đạt tỉ lệ 81,5% lúc 6 tháng và  82,1% lúc 12 tháng.   ‐ Về  tác dụng phụ  của  các  thuốc ARV qua  thời gian 12  tháng  đầu  điều  trị phác  đồ bậc 2,  nghiên cứu ghi nhận  chỉ  có 2 bệnh nhân  thiếu  máu do AZT,  1 bệnh nhân  tăng  creatinin phải  chỉnh  liều  tenofovir,  không  có  bệnh  nhân  tiểu  đường mới.  Tăng  lipid máu  là  tác  dụng  phụ  thường gặp cần theo dõi và điều trị.   ‐ Tỉ lệ tử vong sau 12 tháng điều trị ARV là  3,1%. Tử vong tập trung trong 6 tháng đầu điều  trị  ARV  do  bệnh  cơ  hội  nặng  như  bệnh  lao.  Không có sự khác biệt về đáp ứng virus đối với  phác đồ điều trị ARV bậc 2 có hoặc không có kết  hợp AZT. Trong các trường hợp thất bại điều trị,  21 bệnh nhân thất bại virus (HIV‐RNA >ngưỡng  250  bản  sao/mm3)  sau  12  tháng  điều  trị;  tuy  nhiên,  chỉ  có  3  bệnh  nhân  có  tải  lượng  virus  >5.000  bản  sao/ml  là  thất  bại  virus  theo  định  nghĩa  hiện  đang  được  Bộ  Y  tế  áp  dụng.  Xét  nghiệm tải lượng virus cần thiết để theo dõi đáp  ứng điều trị, cải thiện tuân thủ, xác nhận thất bại  điều trị ARV bậc 2.   Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 400 TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Bộ Y tế (2009). ʺHướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDSʺ.  Quyết định số 3003/QĐ‐BYT Ngày 19/8/2009.  2. Bộ  Y  tế  (2012).  ʺBáo  cáo  tổng  kết  công  tác  phòng,  chống  HIV/AIDS năm 2012 và kế hoạch công tác năm 2013”.  3. Ferradini L, Ouk V, Segeral O, Nouhin J, Dulioust A, Hak C,  Fournier  I,  Lerolle  N,  Ngin  S,  Mean  CV,  Delfraissy  JF,  Nerrienet  E  (2011).  ʺHigh  efficacy  of  lopinavir/r‐based  second‐line antiretroviral treatment after 24 months of follow  up  at  ESTHER/Calmette  Hospital  in  Phnom  Penh,  Cambodiaʺ. Journal of the International AIDS Society, 14, pp.14  4. Hosseinipour MC, Kumwenda JJ, Weigel R, Brown LB, et al  (2010).  ʺSecond‐line  treatment  in  the Malawi  antiretroviral  programme:  high  early  mortality,  but  good  outcomes  in  survivors, despite extensive drug resistance at baselineʺ. HIV  medicine, 11 (8), pp.510‐8.  5. May Myat W,  Phonrat  B, Maek ANW,  Kiertiburanakul  S,  Sungkanuparph  S  (2011).  ʺVirologic  and  immunologic  outcomes  of  the  second‐line  regimens  of  antiretroviral  therapy among HIV‐infected patients in Thailandʺ. J Int Assoc  Physicians AIDS Care 2011, (10), pp.57‐63.  6. Nguyễn  Trần  Chính,  Nguyễn  Hữu  Chí,  Võ Minh  Quang  (2007). ʺĐặc điểm kháng ARV của bệnh nhân AIDS thất bại  điều trị với HAART tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đớiʺ. Hội thảo  khoa học tháng 10 bệnh viện Bệnh Nhiệt đới năm 2007.  7. WHO  (2010).  ʺAntiretroviral  therapy  for  HIV  infection  in  adults and adolescent”.  8. Võ Xuân Huy (2011). Nghiên cứu kết quả điều trị thuốc ARV bậc  1 có khảo sát tính kháng thuốc kiểu gien trên bệnh nhân AIDS tại  bệnh viện Bệnh Nhiệt  đới, Luận  án  tốt  nghiệp  bác  sĩ  chuyên  khoa cấp II chuyên ngành Nhiễm, Đại học Y Dược TP Hồ Chí  Minh.  Ngày nhận bài báo: 01/11/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo: 26/11/2013  Ngày bài báo được đăng: 05/01/2014