Hội chứng thực bào máu

HӜI CHӬNG THӴC BÀO MÁU Bs Shakila Khan Trung tâm trẻ em bệnh viện Mayo Mục tiêu Cung cấp kiến thӭc về diễn biến cӫa bệnh Hiểu được tiêu chuẩn chẩn đoán HLH Hiểu được điều trị và quản lý bệnh HLH Sӵ rối loạn ở mӭc đӝ mô bào Sӵ gia tĕng cӫa các tế bào đơn nhân hệ thống thӵc bào Các rối loạn sinh học Các rối loạn tế bào gai ( Langerhans cell histiocytosis ) Các rối loạn đại thӵc bào Các rối loạn ác tính Hội chứng thực bào máu (HLH) Sӵ rối loạn đại thӵc bào Spectrum of inherited and acquired conditions with disturbed immune regulation Đặc trưng bởi dấu hiệu và triệu chӭng viêm nhiễm nặng Hӝi chӭng thӵc bào máu tiên phát (Primary HLH) Hӝi chӭng thӵc bào máu thӭ phát (secondary HLH ) Hội chứng thực bào máu (HLH) Là nhóm nhiều rối loạn Biểu hiện lâm sàng đặc trưng Nhanh chóng đánh giá và phát hiện ra các triệu chӭng và dấu hiệu lấm sàng chính Chẩn đoán sớm có vai trò quyết định trong thành công cӫa điều trị đặc biệt ở nhӳng bệnh nhân nặng..  Tỷ lệ mắc ước tính tại Thụy Điển là 1.2 ca/ 1,000,000 Tỷ lệ mắc ước tính ở Mỹ khoảng 1/ 150,000 Sӵ thay đổi trong HLH Tiên phát Có yếu tố gia đình hoặc nguyên nhân di truyền Thӭ phát  Bệnh tӵ miễn liên quan đến HLH (Hӝi chӭng hoạt hóa đại thӵc bào: MAS) Nhiễm trùng: EBV , CMV Ung thư: Lymphomas, leukemias UCMD: Sau hóa trị liệu hoặc ghép HLH tiên phát Gia đình BN có tiền sử bệnh di truyền hoặc bệnh di truyền lặn NST thường. Hầu hết ở trẻ bú mẹ và trẻ nhỏ Có thể liên quan đến bệnh nhiễm trùng nhưng thường yếu tố khởi phát không rõ ràng Có nguy cơ tái phát rõ ràng Có khả nĕng sống sót không cần ghép tӫy Survival unlikely without HCT HLH thӭ phát Thường xảy ra ở trẻ lớn và người lớn Không có yếu tố gia đình hoặc gen Mӭc đӝ nặng và hậu quả có tính biến đӝng hơn Khó xác định được nguy cơ tái phát Phân loại bệnh nhân vào nhóm tiên phát và thӭ phát Không nên trì hoãn điều trị HLH liên quan đӝt biến gen Các gen đã được xác định liên quan đến HLH tiên phát nằm trên NST 6, 9,10 và 17 Tất cả các đột biến ảnh hưởng đến độc tính tế bào hạt nhỏ, can thiệp vào chức nĕng tế bào NK (Natural killer) và lympho độc tế bào PRF1; UNC 13D,STX 11 và STX BP2 mã hóa protein chính xác về sự gây độc tê bào lympho Các hội chứng gene khác có liên quan đến HLH là hội chứng Griscelli type 2(GS2), Chediak- Higashi (CHS) và rối loạn thâm nhiễm Lympho liên quan đến X type 1 và 2 (XLP1, XLP2) Freeman HR, Ramanan V. Arch Dis Child (2010) Jordan et al. Blood 2011 Sự phân phối của đột biến gen trong HLH , theo dân tộc, ở những bệnh nhân được xác định có đột biến gen tại BẮc Mỹ Jordan et al. Blood 2011 Cơ chế bệnh sinh cӫa HLH  Chưa rõ ràng Primary HLH maybe due to involvement of defective termination of the immune response which results in persistent activation of macrophages and cytotoxic T cells or failure to remove antigen which results in ongoing stimulation of the immune effector cells Secondary HLH mechanism is also not clear. There is increasing evidence of changes or polymorphisms in the familial HLH genes HLH pathogenesis Loại 1 Suy giảm miễn dịch Loại 2 Phản ӭng miễn dich quá mӭc Loại 3 Miến dich bất thường Giảm hoặc mất hoạt đӝng cӫa tế bào NK Sốt Giảm tế bào máu Thiếu hụt di truyền cӫa tế bào gây đӝc Lách to/ Gan to Giảm fibrinogen hoặc tĕng triglycerides TS gia đình Ferritin >3000ng/ml Hemophagocytosis Prior episodes of HLH or giảm tế bào máu CRNN CD25 tĕng Viêm gan Markers of impaired cytotoxicity, decreased expression of perforin, SAP, or mobilization of CD107 B CD163 tĕng CNS involvement Jordan et al. Blood 2011 Đặc điểm lâm sàng của HLH Phụ thuộc vào sự gia tĕng hoạt động của T CD8+ và đại thực bào Độc tính và sự xâm nhập của các tế bào này vào các cơ quan khác nhau Gia tĕng các cytokins, các cytokins tiền viêm là nguyên nhân rối loạn chức nặng các cơ quan. Lâm sàng Sốt – 91 % Gan to- 90% Lách to- 84% Triệu chӭng thần kinh - 47% Ban - 43 % Hạch to -42% Thiếu máu và tiểu cầu giảm- 80% Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH 2004 1.HLH Chẩn đoán sinh học phân tử 2. 5/8 tiêu chuẩn sau Lách to Giảm các dòng tế bào máu –ít nhất 2 dòng ngoại biên Tĕng Triglycerid hoặc giảm Fibrinogen Có hiện tượng thӵc bào máu trong tӫy xương, lách or hạch Hoạt tính cӫa NK thấp hoac không có Ferritin > 500 ug/L CD25( sIL2r) >2400 U/ml Khó khĕn trong chẩn đoán Cân nhắc NTH hoặc đáp ӭng viêm hệ thống (SIRS) Suy đa phӫ tạng (MODS) giống nhiễm trùng huyết Nĕm 2004 bổ sung tiêu chuẩn về ferritin, hoạt tính tế bào NK, CD25 đã hӛ trợ trong chẩn đoán Ferritin Có ích trong chẩn đoán sàng lọc Tĕng cấp trong bệnh nhân MOD, và SIRS Đӝ nhạy 90 %, đӝ đặc hiệu 96% trong chẩn đoán HLH Với nhӳng bệnh nhân bệnh nặng phù hợp với cả NTH và HLH, ferritin huyết thanh có thể giúp phân biệt Freeman HR, Ramanan V. Arch Dis Child (2010) Tiêu chuẩn chẩn đoán Hiện tượng thực bào máu là đặc điểm đặc trưng nhưng không phải là nhạy hoặc đặc hiệu trong HLH Giảm chức nĕng của NK rất ý nghĩa trong chẩn đoán. Việc chẩn đoán có thể muộn vì xét nghiệm chỉ làm được ở một số trung tâm chuyên ngành. Định lượng sIL2r phản ánh mức độ hoạt hóa tế bào T và rất hữu ích trong chẩn đoán-theo dõi, vì nồng độ sIL2r cao không phát hiện ra ở bệnh lý nào khác. Được thực hiện ở trung tâm chuyên ngành. Điều trị HLH Familial HLH di truyền rất nguy hiểm nếu không được điều trị Tỷ lệ tử vong của HLH thứ phát > 50% Mục tiêu chính trong điều trị là làm gián đoạn sự gia tĕng của các cytokin và ngĕn chặn sự đáp ứng viêm quá mức. Mục tiêu thứ hai là giết chết các tế bào trình diện kháng nguyên để loại bỏ kích thích quá trình viêm Điều trị bao gồm hóa trị liệu dựa trên chế độ hoặc phương pháp tĕng cường miễn dich Điều trị Phác đồ điều trị HLH đầu tiên nĕm 1994 HLH 94: mục tiêu là tấn công và duy trì tình trạng tiến triển của bệnh, và chữa khỏi hoàn toàn bởi HSCT Bắt đầu từ 1/07/1994 đến 31/12/2003 HLH -94 bao gồm liệu pháp độc tế bào và ức chế miễn dịch Liệu pháp tấn công HLH 94 HLH -94 Tấn công 8 tuần Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận Bệnh nhân được dừng điều trị nếu miễn dịch trở lại bình thường và bệnh nhân là HLH không có đột biến gen Tiếp tục điều trị trước khi cho HSCT HSCT chỉ định cho bệnh nhân có triệu chứng thần kinh trung ương, HLH có yếu tố gia đình, rối loạn chức nĕng tế bào NK kéo dài. Kết quả cӫa HLH 94  Kết quả theo dõi được công bố nĕm 2011 Có 249 BN được điều trị phác đồ HLH 1994 Có 227 BN theo dõi trên 5 nĕm (TB 6.2 nĕm). Tỷ lệ sống trên 5 nĕm là 54%± 6% 72 (29%) tử vong trước HSCT 64 trong vòng 1 nĕm (97% thể hoạt động) 124 BN được điều trị HSCT. Tỷ lệ sống trên 5 nĕm là 66± 8% Kết quả cӫa HLH 94 Bệnh nhân thể không hoạt động không tốt lên sau HSCT. Bệnh nhân có yếu tố gia đình có tỷ lệ sống trên 5 nĕm là 50% ± 13% 49 (20%) bệnh nhân sống trên 1 nĕm không có dấu hiệu của HLH mà không điều trị HSCT Gặp nhiều hơn ở nữ, người già, không có dấu hiệu thần kinh khu trú và gan lách to. HLH 2004 Phác đồ mới nĕm 2004 hiện tại vẫn đang thu thập bệnh nhân Thay đổi chính là sử dụng Cyclosporin ngay từ đầu của giai đoạn tấn công và điều trị Hydrocortisone nội tủy Bệnh nhân có triệu chứng thần kinh trung ương sau 2 tuần sẽ được tiêm tủy MTX cùng với hydrocortisone. Tiếp tục điều trị được khuyến cáo như một cầu nối cho sự chuẩn bị ghép trong FHL và bệnh nhân có triệu chứng Freeman HR, Ramanan V. Arch Dis Child (2010) HSCT HSCT được công bố là thành công nhất trong điều trị HLH Tỷ lệ cải thiện trong FHL tới 51 % Both matched related and unrelated transplant Tỷ lệ sống tốt hơn ở người hiến tương hợp. Các trường hợp ghép mà không tương hợp thì thường có kết quả dè dặt Bệnh hoạt động tại thời điểm ghép là một yếu tố tiên lượng xấu HSCT Ghép có tỷ lệ tử vong cao ở bệnh nhân có tỷ lệ lên tới 30% Có nhiều nguyên nhân tử vong nhưng nguyên nhân chính là VOD và viêm phổi. Mẫu bao gồm Fludarabine, melphalan và Campath đã thành công khi dùng liều thấp TRM  Vấn đề cần được giải quyết là: thải ghép và mất chimerism Các vấn đề đặc biệt liên quan đến quản lý HLH Tất cả các thể của HLH trừ MAS cần được điều trị cùng 1 phác đồ. HLH 94 được coi là phác đồ chuẩn Không cần phân biệt HLH tiên phát hay thứ phát trong giai đoạn đầu của liệu trình để tránh điều trị muộn. Tất cả HLH tiên phát sau này sẽ cần điều trị HSCT Nếu không phát hiện đột biến gen, HSCT được cân nhắc nếu bệnh tái phát sau khi đã trị liệu đầy đủ. Các vấn đề đặc biệt liên quan đến quản lý HLH Nên sàng lọc cho anh chị em của bệnh nhân HLH tiên phát với chức nĕng NK giảm. Nếu chức nĕng NK hồi phục khi 3 tháng tuổi thì khả nĕng không phải HLH Bệnh nhân MAS có thể đáp ứng với steroids đơn trị liệu hoặc kết hợp với CSA và hoặc IVIG. Các liệu pháp khác bao gồm các thuốc ức chế TNF, IL1 và IL6. Những bệnh nhân nguy cơ cao có thể được điều trị theo phác đồ HLH. Các vấn đề đặc biệt liên quan đến quản lý HLH EBV trong HLH có thể đáp ứng với steroid Liệu pháp kháng virus được sử dụng Rituximab (anti CD 20) và ATG có thể làm suy yếu các tế bào B hoặc T bị nhiễm bệnh.  Nghiên cứu cho thấy liệu pháp điều trị tích cực ở bênh nhân HLH bao gồm cả HSCT cho kết quả tốt. Các vấn đề đặc biệt liên quan đến quản lý HLH U lympho và BCC là nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh ác tính liên quan đến HLH. Hay xảy ra ở người lớn. Chậm trễ trong chẩn đoán bệnh lý ác tính Bệnh nhân cần liệu pháp điều trị đặc hiệu cho HLH và bệnh lý ác tính. HSCT có thể cải thiện gợi ý HSCT có thể cải thiện khả nĕng sống ở bệnh nhân HLH. Liệu pháp điều trị HLH Chĕm sóc hỗ trợ tốt Steroids liều cao Sử dụng Campath (alemtuzumab) Anti TNF antibodies (infliximab) Kiểm soát cẩn thận với các bệnh nhiễm trùng cơ hội ví dụ: CMV. HSCT nên được cân nhắc nếu đáp ứng điều trị kém. Tổng kết HLH là bệnh nhiều rối loạn có khả nĕng gây tử vong Điều quan trọng là chẩn đoán và điều trị sớm Điều trị chậm trễ có thể dẫn đến tổn thương các cơ quan không hồi phục. Phác đồ chĕm sóc và điều trị cho bệnh nhân HLH tiên phát và thứ phát là thử nghiệm lâm sàng HLH 94 Ghép tủy chỉ định cho FHLH, có tổn thương thần kinh trung ương và đáp ứng kém với điều trị cảm ứng References How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis : Michael B. Jordan et al : Blood, 13 October 2011 volume 118, number 15 Hemophagocytic lymphohistiocytosis : up-to-date. Ken L. McClain MD,PhD Review of hemophagocytic lymphohistiocytosis: HR freeman , AV Ramanan: Arch Dis Child 2010 Treatment of HLH with HLH 94 : Henter et al : Blood Oct 2002 V 100 #7 Long term results of HLH -94 : Trottestam et al : Blood Oct 2011 V18 #7 Histiocytic Disorders: Recent insights and practical guidelines: Filipovich et al: BBMT Jan 2010 V 16 :s82-89 Câu hỏi ? XIN TRÂN TRỌNG CẢM ƠN !