Hiệu quả của valproate sodium trong điều trị động kinh toàn thể vô căn ở trẻ em

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Thần Kinh  511 HIỆU QUẢ CỦA VALPROATE SODIUM   TRONG ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH TOÀN THỂ VÔ CĂN Ở TRẺ EM  Lê Văn Tuấn*, Phạm Quỳnh Nga**  TÓM TẮT  Mở đầu: Sodium valproate lần đầu được mô tả về tác dụng chống động kinh tại Pháp (1963), ở trong các tài  liệu Châu Âu và sau đó được sử dụng rộng rãi nhất trong các thuốc chống động kinh. Hiện tại sodium valproate  được sử dụng trong điều trị chống động kinh ở trẻ em với nhiều loạị cơn khác nhau, đặc biệt là trong nhóm trẻ  động kinh toàn thể vô căn.   Mục  tiêu  nghiên  cứu:  đánh  giá  khả  năng  dung  nạp  và  cải  thiện  lâm  sàng  của  đơn  trị  liệu  sodium  valproate, liều điều trị trung bình, các yếu tố ảnh hưởng đến việc đáp ứng thuốc và tác dụng phụ của thuốc.   Phương pháp nghiên cứu: Cắt ngang mô tả trên 72 bệnh nhân động kinh toàn thể vô căn dùng đơn trị  liệu valproate. Các biến số thu thập được xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS 16.0.   Kết quả: Tổng số 72 bệnh nhân, tuổi trung bình 5 tuổi 4 tháng; 59,7% bệnh nhân hết cơn hoàn toàn. Đáp  ứng tốt nhất với thuốc điều trị là nhóm bệnh nhân có cơn co cứng‐co giật.Nhóm bệnh nhân có cơn vắng ý thức,  bệnh nhân có cơn co cứng, hay cơn giật cơ đáp ứng kém hơn. Liều điều trị ở mức trung bình. Các tác dụng phụ  thường nhẹ hay thoáng qua, thường gặp chủ yếu là tăng cân.  Kết luận: valproate kiểm soát tốt cơn động kinh toàn thể vô căn ở trẻ nhỏ với tỷ lệ hết cơn cao, liều điều trị ở  mức 10‐20mg/kg cân nặng. Tác dụng phụ đa phần nhẹ và không ảnh hưởng đến việc ngưng thuốc điều trị.  Từ khóa: thuốc chống động kinh, động kinh trẻ em, chữa trị động kinh.  ABSTRACT  THE EFFICACY OF SODIUM VALPROATE IN TREATMENT   OF IDIOPATHIC GENERALIZED EPILEPSIES IN CHILDREN  Le Van Tuan, Pham Quynh Nga   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 511 ‐ 515  Background: Sodium valproate was first described with antiepileptic effect in France (1963), in Europe and  then is used as an anti‐epileptic drugs the most widely now. Currently sodium valproate is used in the treatment  of epilepsy in children with many different types of seizures, especially in the group of children with idiopathic  generalized epilepsies.  Objective: The aim of this study was to evaluate tolerability and clinical improvement of sodium valproate  monotherapy, factors affecting drug response and side effects of medications   Methods:, descriptive cross‐sectional  study was performed  in 72 patients  suffering  from  IGE on  sodium  valproate monotherapy. Statistical analysis is done with the software SPSS 16.0 for window.   Result: The total number of 72 patients, median age 5 years 4 months, 59.7% of children became seizure‐free  on valproate monotherapy. Respond well to treatment as patients with generalized tonic‐clonic seizures, Group of  patients  with  absence,  tonic  or myoclonic  seizures  response  worse.  The  response  doses  are  in  the  average.  Common side effects are mild weight gain, other side effects are generally mild and transient.  Conclusion:  children with  diagnosed  IGE  response well  to  sodium  valproate.  The  average  dose  of  the  responders was 10‐20 mg/kg. Side effects were mostly mild and do not affect the treatment discontinuations.  Keywords: antiepileptic drugs, child neurology, epilepsy, treatment, neuropharmacology.  * Bộ môn Thần Kinh, ĐH Y Dược TP.HCM   Tác giả liên lạc: BS. Phạm Quỳnh Nga ĐT: 0909333538 Email: pnbinh@gmail.com Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 512 ĐẶT VẤN ĐỀ   Động  kinh  toàn  thể  vô  căn  chiếm  khoảng  20% trẻ em được điều trị bệnh động kinh(5) Hầu  hết  các  hội  chứng  động  kinh  toàn  thể  vô  căn  khởi đầu ở trẻ em hoặc thiếu niên nhưng không  như nhiều thông tin về các đáp ứng điều trị ở trẻ  em mới được chẩn đoán. Trong các thuốc động  kinh cổ điển thì sodium valproate có thể điều trị  được tất cả các thể lâm sàng của cơn động kinh  toàn thể(6). Năm1963, đặc tính chống động kinh  của  valproate  được  khám  phá  bởi  Meunier.  Năm 1964 đầu tiên công bố sodium valproate là  thuốc chống động kinh. Năm 1978 FDA chuẩn  thuận cho chỉ định điều trị động kinh cơn vắng  ý thức, sau đó là điều trị động kinh cục bộ. Theo  Guerri(2) nhận  định: với phổ  tác dụng  rộng  đối  với  các  loại  cơn  động kinh và hội  chứng  động  kinh, valproate  là  thuốc  lựa  chọn  đầu  tiên  cho  trè em được chẩn đoán động kinh  lần đầu  tiên  (cục bộ và  toàn  thể),  toàn  thể nguyên phát vô  căn, động kinh giật cơ và động kinh với nhiều  loại cơn khác nhau, động kinh với kích thích ánh  sáng.  Nghiên  cứu  về  tác  dụng  của  valproate  được  thức hiện ở nhiều nơi  trên  thế giới,  trong  các  nghiên  cứu  so  sánh  với  các  nhóm  thuốc  chống động kinh khác hay nghiên cứu mở trong  đó valproate được chỉ định điều trị đầu tiên cho  nhóm  trẻ mới được chẩn đoán động kinh  toàn  thể vô căn, nhưng chưa được thực hiện tại Việt  Nam. Xuất phát  từ  vấn  đề  trên  chúng  tôi  tiến  hành  nghiên  cứu  trên  nhóm  trẻ  động  kinh  vô  căn tại bệnh viện Nhi Đồng Hai với những mục  tiêu cụ thể sau: Khả năng dung nạp và cải thiện  lâm sàng của đơn trị liệu sodium valproate, tiều  điều trị trung bình và các yếu tố ảnh hưởng đến  khả năng đáp ứng cơn, tác dụng phụ của thuốc,  đánh giá giữa tác dụng phụ với ích lợi việc kiểm  soát cơn.  PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Chọn mẫu  là  bệnh  nhân  được  chẩn  đoán  động kinh toàn thể vô căn tuổi từ 12 tháng đến  15 tuổi tại phòng khám bệnh viện Nhi Đồng hai  được  chỉ  định  điều  trị  sodium  valproate  từ  6  tháng trở lên. Thông tin từ lịch sử và xét nghiệm  chẩn đoán đã được sử dụng để phân  loại động  kinh của mỗi đứa  trẻ Các biến số gồm các đặc  điểm  lâm  sàng,  loại  cơn  động  kinh,  hình  ảnh  học,  điện  não  đồ,  thời  gian  điều  trị,  khả  năng  đáp ứng cơn, tác dụng phụ của thuốc. Việc đánh  giá mức độ đáp ứng thuốc được thực hiện bằng  cách phỏng vấn thân nhân, thu nhận các dữ liệu  cận  lâm  sàng mới  như  EEG,  xét  nghiệm  chức  năng gan  thận về  tác dụng phụ của  thuốc. Các  dữ liệu thu thập được ghi trong bệnh án nghiên  cứu, sau đó nhập liệu vào phần nhập dữ liệu của  phần mềm thống kê SPSS 16.0 để khảo sát về sự  liên quan của các biến số với khả năng đáp ứng  thuốc.  Trong  phân  tích  đơn  biến,  các  biến  số  định  tính  được  phân  tích  bằng  phép  kiểm  chi  bình phương, các biến số định  lượng phân  tích  bằng phép kiểm t mẫu độc  lập nếu có phân bố  chuẩn, bằng phép kiểm Anova  trong phân  tích  đa biến. Từ đó rút ra nhận định về khả năng đáp  ứng cơn với  từng nhóm  trẻ  theo phân  loại cơn  động kinh toàn thể vô căn, liều thuốc trung bình  được sử dụng, mối liên hệ giữa các yếu tố lên sự  đáp ứng cơ, tác dụng phụ của thuốc.   KẾT QUẢ  Đặc điểm mẫu nghiên cứu   Tỷ  lệ  trẻ nam nhiều hơn  trẻ nữ  (59,7%, và  40,3%), trẻ ở nhóm từ hai đến năm tuổi chiếm tỷ  lệ cao nhất trong nhóm (55,6%), tuổi trung bình  là  5 năm  4  tháng.Trẻ  được phân  loại  theo  cơn  động kinh trong đó cơn co cứng‐co giật chiếm tỷ  lệ cao nhất (61,1%), cơn vắng ý thức(16,7%), cơn  giật cơ (11,1%), cơn co cứng là 7 (9,7%), cơn mất  trương lực (1,4%), không ghi nhận được cơn co  giật. 20,6% trẻ có tiền căn sốt co giật, chiếm tỷ lệ  khá cao trong nhóm. Đặc điểm điện não đồ ghi  nhận 75% có sóng động kinh điển hình toàn thể,  21,4%  có  sóng bất  thường nhưng không  điển  hình, 3,6% có điện não đồ bình  thường. Hình  ảnh học được  thực hiện  trên 33,3% bệnh nhân  và  không  ghi  nhận  bất  thường.  9,7%  bệnh  nhân phát triển tâm thần vận động chậm hơn  so  với  lứa  tuổi,  nhóm  trẻ  phát  triển  bình  thường là 90,3%.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Thần Kinh  513 Đáp ứng với điều trị sodium valproate  Số trẻ có thời gian điều trị kéo dài trên 2 năm  chiếm  tỷ  lệ  cao  nhất  trong  nhóm  nghiên  cứu  chiếm 51,1%. Thời gian điều  trị  trung bình của  nhóm nghiên cứu là 20 tháng. Tuân thủ điều trị  chiếm 68/72 trẻ. Đáp ứng điều trị hết cơn 100%  sau 6  tháng  là 46%, sau 1 năm  là 52% và sau 2  năm là 71 %. Đáp ứng chung hết cơn 100% toàn  nhóm  nghiên  cứu  là  59,7%.  Đáp  ứng  tốt  với  thuốc  điều  trị  là  nhóm  bệnh  nhân  có  cơn  co  cứng‐co giật. Nhóm bệnh nhân  có  cơn  vắng  ý  thức  cũng  đáp  ứng  khá  tốt  với  sodium  valproate,  tuy  nhiên  với  bệnh  nhân  có  cơn  co  cứng,  hay  cơn  giật  cơ  đáp  ứng  khá  với  thuốc  điều trị, ghi nhận 1 bệnh nhân giật cơ đáp ứng  kém với thuốc điều trị dù đã được dùng ở  liều  điều trị trung bình.  Đáp ứng với điều trị sodium valproate  Liều điều trị và các yếu tố ảnh hưởng đến  khả năng đáp ứng cơn  Liều điều trị trung bình ở nhóm nghiên cứu  là  14,2mg/kg/liều  2  lần một  ngày,  nhóm  động  kinh giật cơ có  liều điều  trị  trung bình cao hơn  các nhóm khác 18,9 ± 6,7 mg/kg/liều 2  lần một  ngày.  Ở  nhóm  bệnh  nhân  hết  cơn  100%,  liều  điều trị trung bình là 11,01 ± 4,4 mg/kg/liều 2 lần  một ngày,  thấp hơn  so với nhóm  đáp  ứng hết  cơn 50% và 30%, có thể nói Valproate sử dụng ở  mức liều điều trị trung bình theo khuyến cáo từ  10‐20mg/kg/liều 2 lần một ngày cho kết quả đáp  ứng  thuốc  tốt.  Sự  khác  nhau  ở  khả  năng  đáp  ứng cơn phụ thuộc vào loại cơn động kinh ở trẻ,  đặc biệt ở nhóm bệnh nhân giật cơ, co cứng, mất  trương lực với lâm sàng đa dạng, chẩn đoán khá  phức tạp, khả năng đáp ứng kém hơn các nhóm  khác. Các yếu  tố gồm  tuổi, giới,  tiền căn sốt co  giật,  đặc  điểm  phát  triển  tâm  thần  vận  động  không ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng thuốc  trên bệnh nhân.  Tác dụng phụ của thuốc  Tác dụng phụ nhận thấy trên 14 bệnh nhân,  với  chủ yếu  là nhẹ hoặc  thoáng qua,  trong  đó  chủ yếu là tăng cân trên 10 trẻ, tuy nhiên các tác  dụng phụ này không  làm  cho bệnh nhân phải  giảm liều hay ngưng điều trị. Không thấy có mối  liên hệ giữa  liều  trung bình và  tác dụng phụ ở  bệnh nhân.  BÀN LUẬN  Các nghiên cứu trên thế giới về tác dụng của  sodium valproate  thường  được  thực hiện  ở  đa  trung  tâm,  trong  đó  thường  so  sánh  tác  dụng  điều  trị  của  sodium  với  các  loại  thuốc  chống  động kinh khác như nghiên cứu của SANAD(8)  đánh  giá  hiệu  quả  của  Sodium  Valproate,  Lamotrigine, hoặc Topiramate đối với động kinh  toàn  thể và không  xếp  loại năm  2007  tại Anh,  một  thử  nghiệm  lâm  sàng  ngẫu  nhiên,  đối  chứng, không mù đôi trên 716 bệnh nhân, trong  đó valproate được sử dụng trên 238 bệnh nhân,  tác giả nhận định: tỷ lệ không lên cơn sau 1 năm  đối  với  valproate  cao  hơn  80%.  Sodium  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 514 valproate  vẫn  là  sự  lựa  chọn  tốt  hơn  Lamotrigine.  Topiramate  có  hiệu  quả  ở  giữa  Valpraote và Lamotrigine. Nghiên cứu  so  sánh  tác  dụng  của  Sodium  valproate  và  Carbamazepine  trên  260  trẻ  em với  động  kinh  toàn thể nguyên phát hoặc động kinh cục bộ (có  hoặc  không  toàn  thể  hóa  thứ phát)  của Verity  CM(13) et al tại 63 phòng khám tại Anh và Ailen.  Kết quả phân tích cho thấy có ít sự khác biệt của  hai  loại  thuốc  đối  với  tác dụng  kiểm  soát  cơn  động kinh cục bộ hay  toàn  thể, cả hai  loại đều  cho  thấy khoảng 75% bệnh nhân không có cơn  động kinh  trong vòng 12  tháng khoảng 45‐55%  không  có  cơn  trong  vòng  hai  năm.  Một  số  nghiên cức mở cũng được thực hiện như nghiên  cứu của Holland K.D(4) và cộng sự  trên 84 bệnh  nhân nhi tuổi từ 2‐18 mới được chẩn đoán động  kinh  toàn  thể  vô  căn  được  sử  dụng  sodium  valproate là đơn trị liệu đầu tiên năm 2010 57 %  trẻ không có cơn động kinh sau khi dùng thuốc  được 12 tháng. Kết quả đáp ứng thuốc toàn mẫu  của chúng tôi là 59.7% cũng phù hợp với kết quả  thu được  từ các nghiên cứu khác. Trong nhóm  trẻ nghiên  cứu, nhóm  trẻ  có  cơn  động kinh  co  cứng‐co giật toàn thể đáp ứng tốt nhất với điều  trị.  Theo  nghiên  cứu  của  Nicolson  sử  dụng  valproate trên trẻ động kinh vô căn, tác giả ghi  nhận  bệnh  nhân  có  cơn  co  cứng‐cogiật  có  kết  quả đáp  ứng  điều  trị  tốt nhất. Nhóm  trẻ động  kinh vắng ý  thức  trong nghiên  cứu  của  chúng  tôi  cũng  đáp  ứng  50%  hết  cơn  hoàn  toàn  với  sodium  valproate.  Trong  một  nghiên  cứu  Ollivier ML(12),  ông  nhận  thấy  nhóm  trẻ  ó  cơn  vắng  ý  thức  không  đáp  ứng  tốt  thường  kèm  theo  cơn  toàn  thể  co  cứng‐co  giật,  có  hơn  10  cơn/ngày,  có  tuổi mắc bệnh nhỏ. Nhóm  trẻ  có  cơn giật cơ, cơn co cứng, cơn mất trương lực với  lâm  sàng  đa  dạng  và  phức  tạp  đáp  ứng  với  thuốc khác nhau. Theo nghiên  cứu  của Hirano  Y(3), về các yếu tố lâm sàng liên quan đến kháng  trị ở động kinh giật cơ thiếu niên. Theo ông, mặc  dù động kinh giật cơ thiếu niên có thể dễ dàng  kiểm soát bằng các thuốc chống động kinh thích  hợp, nhưng những nghiên cứu gần đây cho thấy  15 đến 20% bệnh nhân động kinh giật cơ  thiếu  niên  kháng  trị  với  điều  trị mặc dù  được  chẩn  đoán  chính  xác  và  lựa  chọn  thuốc  thích  hợp.  Theo  nghiên  cứu  của  Fernando‐Dongas(1),  về  động kinh giật cơ kháng trị với valproate, nhóm  bệnh  nhân  không  đáp  ứng  với  đơn  trị  liệu  valproate có  tần số bất  đối xứng  trên  điện não  đồ nhiều hơn so với nhóm đáp ứng với điều trị,  một  giả  thuyết  bệnh  nhân  đông  kinh  giật  cơ  không đáp ứng với valproate có liên quan đến ổ  động kinh cục bộ.   Nhận thấy nhóm trẻ đáp ứng hết cơn 100%  có  liều  điều  trị  trung  bình  là  11,01  ±  4,42  mg//kg/liều, nằm trong khoảng khuyến cáo liều  điều  trị duy  trì  ở mức  trung bình  theo khuyến  cáo tứ 10‐20mg/kg cân nặng/liều. Nhóm trẻ đáp  ứng  thuốc  kém  được  sử  dụng  ở  liều  cao  hơn  nhưng không vượt quá 30mg/kg cân nặng. Theo  nghiên  cứu  Lundberg(7)  về  liều  valproate  trên  bệnh nhân nhi động kinh ông nhận thấy nhóm  trẻ vắng ý  thức  đáp ứng  tốt với  thuốc với  liều  10‐20mg/kg cân nặng 2  lần ngày và bệnh nhân  động kinh giật cơ cần  liều cao hơn 15‐30mg/kg  cân nặng 2 lần một ngày.  Tuổi, giới, tiền căn sốt co giật, đặc điểm phát  triển tâm thần khác khác nhau ở trẻ trong nhóm  nghiên cứu không ảnh hưởng đến khả năng đáp  ứng. Kết quả này của chúng tôi cũng có những  nét  tương  đồng  với  kết  quả  nghiên  cứu  của  Nicolson(10),  ông  cho  rằng  các yếu  tố như  tuổi,  giới,  tiền  căn  sốt  co giật  của nhóm  bệnh nhân  động  kinh  toàn  thể  vô  căn  không  ảnh  hưởng  đến đáp ứng với thuốc chống động kinh mà yếu  tố quyết  định  tác dụng  của  điều  trị phụ  thuộc  chính vào loại đơn trị liệu nào được sử dụng  Tác dụng phụ thường gặp có 10 trẻ tăng cân  nhẹ so với cân nặng  trước khi sử dụng. Không  có  trường  hợp  bệnh  nhân  phải  đổi  thuốc  do  không  chấp  nhận  được  tác  dụng  phụ.  Theo  nghiên  cứu  của Novak GP(11), về nguy  cơ  tăng  cân trên trẻ điều trị động kinh, tác giả ghi nhận  chỉ số cân nặng ban đầu ảnh hưởng lớn nhất đến  mức  độ  tăng  cân  của  trẻ  khi  được  sử  dụng  valproate mà không phụ  thuộc vào  các yếu  tố  khác. Theo Mehrotra TN(9) sử dụng valproate với  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Thần Kinh  515 liều  điều  trị  trung  bình  19,6mg/kg  cân  nặng/2  lần ngày trong 90 bệnh nhân động kinh, ông chỉ  nhận  thấy  tác dụng phụ  rất nhẹ, không  có bất  thường về các chỉ số huyết học hay độc tính trên  gan được ghi nhận.  KẾT LUẬN  Tóm  lại  valproate  kiểm  soát  tốt  cơn  động  kinh toàn thể vô căn ở trẻ nhỏ với tỷ lệ hết cơn  cao, liều sử dụng điều trị nằm ở mức trung bình.  Tuổi,  giới,  đặc  điểm  phát  triển  tâm  thần  vận  động, tiền căn sốt co giật, liều điều trị trung bình  không ảnh hưởng lên sự đáp ứng cơn. Valproate  có  tác  dụng  tốt  nhất  với  nhóm  trẻ  động  kinh  toàn  thể vô căn với cơn co cứng‐co giật, nhóm  trẻ động kinh giật cơ, co cứng đáp ứng kém hơn  và đòi hỏi  liều  trung bình  thường cao hơn. Tác  dụng phụ đa phần nhẹ và  thoáng qua,  thường  gặp chủ yếu  là  tăng cân nhẹ nhưng không ảnh  hưởng đến giảm liều hay ngưng điều trị.   TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Fernando‐Dongas  MC,  Radtke  RA,  VanLandingham  KE,  Husain AM  (2000).  ʺCharacteristics  of  valproic  acid  resistant  juvenile myoclonic epilepsyʺ. Seizure, 9 (6), pp. 385‐8.  2. Guerrini  R  (2006).  ʺValproate  as  a  mainstay  of  therapy  for  pediatric epilepsyʺ. Paediatr Drugs, 8 (2), pp. 113‐29  3. Hirano Y, Oguni H, Osawa M (2008). ʺClinical factors related to  treatment  resistance  in  juvenile  myoclonic  epilepsyʺ.  Rinsho  Shinkeigaku, 48 (10), pp. 727‐32.  4. Holland KD Monahan  S, Morita D, Vartzelis G, Glauser  TA  (2010), ʺValproate in children with newly diagnosed idiopathic  generalized epilepsyʺ. Acta Neurologica Scandinavica, 121 (3), pp.  149‐153  5. Jallon  P.,  Patrick  L.  (2005),  ʺEpidemiology  of  Idiopathic  Generalized Epilepsiesʺ. Epilepsia, 46 (supplement s9), pp. 10‐14  6. Lê Quang Cường  (2009).  ʺPhân  loại và  các nguyên nhân gây  động kinh ʺ, Điều trị động kinh. Nhà xuất bản Y học, TP Hồ Chí  Minh, tr.5‐44  7. Lundberg  B,  Nergardh  A,  Boreus  LO  (1982).  ʺPlasma  concentrations  of  valproate  during  maintenance  therapy  in  epileptic childrenʺ. J Neurol, 228 (2), pp. 133‐41.  8. Marson AG, Al‐Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker  GA,  et  al  (2007).  ʺThe  SANAD  study  of  effectiveness  of  valproate,  lamotrigine,  or  topiramate  for  generalised  and  unclassifiable  epilepsy:  an  unblinded  randomised  controlled  trialʺ. Lancet, 369 (9566), pp. 1016‐26.  9. Mehrotra  TN, Aneja GK, Arora V, Goel  S,  Singh VS  (1990).  ʺValproate  sodium  in  epilepsy.  A  clinical  trial  including  monitoring of drug  levelsʺ. J Assoc Physicians  India, 38  (4), pp.  277‐9.  10. Nicolson  A,  Appleton  RE,  Chadwick  DW,  Smith  DF  (2004).  ʺThe  relationship  between  treatment  with  valproate,  lamotrigine, and topiramate and the prognosis of the idiopathic  generalised epilepsiesʺ. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 75 (1), pp.  75‐9.  11. Novak GP, Maytal  J, Alshansky A, Eviatar L, Sy‐Kho R, et al  (1999).  ʺRisk  of  excessive  weight  gain  in  epileptic  children  treated with valproateʺ. J Child Neurol, 14 (8), pp. 490‐5.  12. Ollivier ML, Dubois MF, Krajinovic M, Cossette P, Carmant L  (2009).  ʺRisk  factors  for  valproic  acid  resistance  in  childhood  absence epilepsyʺ. Seizure, 18 (10), pp. 690‐4.  13. Verity  CM,  Hosking  G,  Easter  DJ  (1995),  ʺA  multicentre  comparative  trial  of  sodium  valproate  and  carbamazepine  in  paediatric  epilepsy.  The  Paediatric  EPITEG  Collaborative  Groupʺ. Dev Med Child Neurol, 37 (2), pp. 97‐108  Ngày nhận bài báo: 01/11/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/11/2013   Ngày bài báo được đăng: 05/01/2014