Hệ bạch huyết: Không còn bị coi thường

Hệ bạch huyết: Không còn bị coi thường Đôi lúc thật khó mà trở thành nhà khoa học. Chỉ 5 năm trước, Mihaela Skobe, một nhà sinh học phân tử hiện đang làm việc tại Mount Sinai School of Medicine, New York và cộng sự của bà cố gắng hết sức nhưng không thể công bố công trình về hệ thống bạch huyết. Các biên tập viên và các phản biện lại cho rằng vấn đề này không có gì hấp dẫn. Rất lịch sự nhưng thẳng thừng, lá thư từ chối công bố kết quả nghiên cứu của bà đã được gửi đi từ một tạp chí khoa học. “Họ nói rằng những gì trong bài báo điều rất đúng nhưng mà hệ thống bạch huyết không phải là một vấn đề quan trọng”, Skobe kể lại. “Hòan tòan không chút quan tâm”. Thế nhưng tình hình không phải như thế. Trước đây, hệ thống bạch huyết chỉ được coi là một hệ thống dẫn lưu bình thường không đáng quan tâm, nhưng hiện nay, hệ thống tuần hòan thứ hai của cơ thể này đang nổi lên như là một yếu tố quan trọng trong nhiều bệnh lý từ ung thư cho đến hen suyễn, và nó là thành phần sống còn của hệ miễn dịch thông thường. Theo như những kết quả từ những khám phá gần đây, các nhà nghiên cứu đang cố gắng xem xét và can thiệp vào họat động của hệ bạch huyết nhằm giảm thiểu mức độ di căn của ung thư, tăng cường hiệu quả của vaccine, hoặc chữa trị một số căn bệnh gây biến dạng và đau nhức ở hệ bạch huyết này (như bệnh phù hạch). “Nó đang là một lĩnh vực nóng”, Michael Detmar, một chuyên gia da liễu và nghiên cứu hệ thống bạch huyết Harvard Medical School, Boston, Massachusetts cho biết. Vào lúc này, ông ta nói tiếp, nhiều phòng thí nghiệm đang kích họat quá trình nghiên cứu từ mạch máu cho đến hệ bạch huyết. Dermar là một trong những nhà nghiên cứu đang tìm cách chứng minh tầm quan trọng của của hệ bạch trong việc “giúp sức” cho tế bào ung thư di căn. Nhiều nhóm khác đang tìm kiếm vai trò của hệ bạch huyết trong những bệnh viêm nhiễm như bệnh hen suyễn hoặc hiện tượng đào thải cấy ghép. “Chúng tôi đang trong giai đọan đột phá”, Dermar cho biết, “Có cảm giác rằng còn nhiều thứ lắm để khám phá”. Cũng cần nhắc lại rằng hệ thống bạch huyết có các mạch với cấu trúc dạng van điều này cho phép tế bào miễn dịch di chuyển qua lại dễ dàng (xem hình minh họa). Các bó mạch bí mật Điều xem có vẻ lạ lùng là trong cơ thể chúng ta lại tồn tại một cơ quan mà nó như một vùng đất hoang, không ai ngó ngàng tới. Mạch bạch huyết đơn giản chỉ là hệ thống dẫn lưu, nhưng chúng lại có những đặc tính sinh y học khá tinh vi mà chúng ta chưa biết. Mạch bạch huyết không chỉ thu thập những dịch sinh học thấm từ dòng máu vào mô và quay trở lại dòng máu, mà chúng còn tham gia quá trình xử lý chất dịch này, cụ thể là nó chuyển chất dịch tới hạch bạch huyết nơi đây đang có sẵn các tế bào miễn dịch (gọi là tế bào đuôi gai dendritic cells), tế bào đuôi gai sẽ trình diện những mảnh phân tử ngọai lai có trong dịch sinh học này tới những tế bào khác, kích họat phản ứng miễn dịch xảy ra. Thật sự là hệ bạch huyết đóng vai trò như một chốt chặn thứ hai đối với hệ tuần hòan từ bao đời nay. Thế nhưng đặc tính này được khám phá lần đầu vào thập niên 1600, và nhanh chóng rơi vào quên lãng mãi đến 1900 và một lần nữa bị người ta bỏ quên cho mãi đến khỏang 10 năm gần đây. Đầu thập niên 1990, Kari Alitalo, một nhà nghiên cứu ung thư ở Đại học Helsinki, Phần Lan bắt đầu nghiên cứu những protein tham gia quá trình tạo mạch máu mới. Những protein này, gọi là yếu tố tăng trưởng nội mạch – vascular endothelial growth factors gọi tắt là VEGF – kích thích sự tăng trưởng của các dòng tế bào nằm lót trong mạch máu và nó cho phép những mạch máu mới nhú lên. Các khối u thường “đánh lừa” các dấu hiệu VEGF này khiến cho hệ thống mạch máu ưu ái nuôi nấng chúng giúp cho quá trình di căn diễn ra nhanh và mạnh hơn. Cũng như các nhà khoa học khác, Alitalo lập luận rằng nếu những dấu hiệu này hoặc các thụ thể của chúng bị khóa lại thì mạch máu có thể ngừng tăng trưởng và tế bào khối u vì thế mà bị bỏ đói dần dần cho tới chết. Thế nhưng khám phá sau đó của Alito và cộng sự lại khiến cho sự tập trung của ông rời xa khỏi các dấu hiệu tăng trưởng mạch máu và lặn hụp trong mối quan tâm về hệ thống bạch huyết. Cụ thể là Alitalo và cộng sự đã tình cờ tìm thấy một thụ quan VEGF mới và thụ quan này chủ yếu hiện diện ở các tế bào lót bên trong mạch bạch huyết. Mặc dù thụ quan này tương tự với những thụ quan khác của VEGF đã biết, nhưng lạ lùng là cả hai VEGF- A và VEGF-B đều không tham gia kích họat thụ quan này. Vì thế mà quá trình dò tìm dấu hiệu bắt đầu. Những hy vọng lớn Cuối cùng thì nhóm Alito cũng tìm thấy dấu hiệu, họ khám phá ra rằng nó chính là một dạng yếu tố tăng trưởng nội bì tương tự với các VEGF đã biết. Họ đặt tên nó là VEGF-C và thụ quan có tên là VEGFR-3. Bằng cách tạo ra dòng chuột di truyền biến đổi có sự biểu hiện VEGF-C vượt mức, họ nhận thấy là các mạch bạch huyết tăng sinh rất mạnh nhưng các mạch máu thì không. Do đó VEGF-C được coi là một dấu hiệu đầu tiên được khám phá cho thấy họat động của nó có tính đặc hiệu cho hệ thống bạch huyết. Cùng lúc đó, Marc Achen và Steven Stacker ở Ludwig Institute for Cancer Research, Melbourne, cũng đang dò tìm các VEGF khác. Faxes lặp tức bay từ Melbourne qua Helsinky và quay trở lại. Ngay sau đó, kết quả hợp tác nhanh chóng nhận diện thêm một dấu hiệu khác cũng họat động dựa trên VEGFR-3, dấu hiệu này dễ dàng được đặt tên là VEGF-D. “Quả là lý thú”, Alitalo hào hứng. Ông ta và các đồng nghiệp người Úc hy vọng là những phám của họ có thể mở ra hướng chữa trị mới giúp tái tạo các mạch bạch huyết ở bệnh nhân bị chứng sưng phù hạch – ví dụ sau ca phẫu thuật ung thư vú. Thế nhưng tiến trình công việc thật không dễ dàng do các dấu hiệu marker dùng trong nghiên cứu hệ thống bạch huyết hầu như không có. Đó chính là những protein mà các nhà khoa học sử dụng để đánh dấu đặc hiệu bằng thuốc nhuộm và quan sát dễ dàng hơn từ đó giúp xác định chính xác mô đang được nghiên cứu. Mãi đến năm 1999, khi David Jackson, một nhà sinh hóa ở Weatherall Institute of Molecular Medicine in Oxford, khám phá ra một protein có tên là LYVE-1, lúc này một marker chuyên biệt cho hệ thống bạch huyết xuất hiện giúp cho quá trình nghiên cứu hệ thống bạch huyết bắt đầu đi vào quỹ đạo. Từ đó, các nhà nghiên cứu có thể dò tìm vai trò của hệ thống bạch huyết trong quá trình di căn của khối u ung thư. Nhiều khối u, như ung thư vú và khối u ác tính, lan truyền từ khối u gốc thông qua hệ thống bạch huyết tới những cơ quan khác; và điều tồi tệ sẽ xảy ra nếu các hạch bạch huyết tham gia vào quá trình di căn, điều này khiến cho quá trình chẩn đóan bệnh sẽ không có ý nghĩa. Đến đây cần lưu ý một điều rằng mặc dù các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu kỹ lưỡng vai trò của mạch máu trong quá trình di căn hối u, thế nhưng họ hòan tòan không biết chút gì về quan hệ giữa tế bào di căn và hệ thống bạch huyết. Họ vẫn không hiểu là có phải chính các tế bào khối u đã “mua chuộc” mạch bạch huyết để hệ thống này tăng trưởng và trợ giúp chúng di cư hay là hệ thống bạch huyết lại vô tình “ngờ ngệch” mà “nối giáo cho giặc”. Nhóm của Alitalo cùng với Michael Pepper, University of Geneva Medical Centre, và Gerhard Christofori, Research Institute of Molecular Pathology in Vienna, đã cùng nhau tạo ra một dòng chuột cải biến di truyền phát triển khối u ở tụy và có mức độ biểu hiện VEGF-C cao bất thường trên cùng cơ quan. Nhóm nghiên cứu thấy rằng các mạch bạch huyết đã mọc nhanh ở khối u của con vật. Và hơn vậy nữa,mạch bạch huyết của con vật còn chứa các tế bào khối u vốn có nguồn gốc từ tuyến tụy. Một nhóm nghiên cứu khác cũng đã tìm thấy bằng chứng cho thấy chính hệ thống bạch huyết đã chủ động kích họat cho khối u di căn. Detmar và Skobe đã ghép khối ung thứ vú người, vốn được cải biến sao cho tạo ra nhiều VEGF-C, vào chuột và kết quả cho thấy rằng mạch bạch huyết đã lan tỏa trong khối u được ghép vào. Một bằng chứng khác cũng khẳng địng rằng mạch bạch huyết tăng trưởng đến đâu thì khối u lan tỏa trong hạch bạch huyết đến đó và lan cả vào phổi. Đến đây một ít nghi vấn được đặt ra cho rằng quan hệ giữa khối u và hệ bạch huyết chính là con đường chính để các khối u ung thư rắn sử dụng để di căn. Và liệu các bác sỹ có thể can thiệp vào mối quan hệ “ác độc” này hay không? Hòan tòan có thể. Stacker và Achen và cộng sự từ Melbourne cho thấy rằng VEGF-D, giống như VEGF-C, có khả năng kích họat cho mạch bạch huyết tăng sinh bên trong khối u cấy ghép trên chuột. Nó còn gia tăng mức độ lan tỏa của khối u trong hạch bạch huyết. Nhưng khi VEGF-D bị khóa lại thì quá trình di căn có thể bị áp chế. Nhóm của Alitalo, cùng lúc đó, chứng minh rằng chuột cải biến di truyền mang VEGF-C và VEGF-D bị khóa lại sẽ khiến cho quá trình tạo mạch bạch huyết mới không hình thành, mạch bạch huyết lúc này co rúm lại. Nhóm nghiên cứu sau đó, khóa dấu hiệu VEGF-C và VEGF-D ở chuột, rồi cấy ghép khối u ung thư vú của người vào cơ thể chúng, kết quả nhận được là mức độ lan tỏa của khối u giảm đi 2/3. Điều này ngụ ý rằng khi VEGF-C và VEGF-D bị khóa thì cũng có nghĩa chận đứng mức độ di căn của khối u, đặc biệt nếu thực nghiệm thành công trên chuột thì hòan tòan có thể hy vọng thành công trên người. Từ chuột đến người. Bằng chứng cho thấy rằng những khối u ở người cũng có “tính nết” như khối u ở chuột. Xem xét một lọai các khối u, người ta nhận thấy khối u nào có mức độ VEGF-C và VEGF-D cao thì chúng rất “khóai” di căn. Điều đó cũng đưa tới một quy luật tổng quát rằng, nếu có nhiều mạch bạch huyết trong khối u nghĩa là khối u càng nguy hiểm. Stacker và Achen hy vọng rằng các lọai thuốc thử nghiệm khóa VEGF- C và VEGF-D sẽ sớm có mặt. Achen còn chỉ ra rằng, một lọai kháng thể có tên bevacizumab, hoặc còn có tên Avastin, có tác dụng kiềm hãm sự tăng trưởng mạch máu trong quá trình lan tỏa của khối u đã thực sự giúp bệnh nhân kéo dài sự sống. Nhưng Alitao cảnh báo rằng những thử nghiệm như thế cần rất nhiều thời gian. Một vấn đế, ông ta nói, đó là quá trình di căn có thể là một quá trình chậm chạp, do đó mà các công ty dược rất thận trọng với những thử nghiệm tốn nhiều tiền bạc và thời gian chẳng hạn kéo dài đến 3 năm mới cho kết quả. Thật sự, những kết quả nghiên cứu đã kể ở trên không phản ánh đầy đủ những hiểu biết của chúng ta về hệ bạcn huyết, nó vẫn còn cất giấu những bí mật to lớn sau tay áo của nó. Trong vài năm qua, vài nhóm nghiên cứu đã cố gắng dò tìm bằng chứng để chứng minh liệu có phải hệ bạch huyết chính là thủ phạm chính trong những chứng viêm không mong muốn ở người hay không?. Quá trình viêm tấy đóng vai trò rất quan trọng trong bệnh hen suyễn, ở Anh nó khỏang 5 triệu nạn nhân của chứng bệnh này. Dontscho Kerjaschki, một nhà bệnh lý học ở Medical University of Vienna, đã và đang nghiên cứu điều gì xảy ra khi thận cấy ghép bị đào thải. Thông thường vùng vỏ thận, nơi diễn ra quá trình lọc máu, hầu như kô có mạch bạch huyết. Nhưng Kerjaschki tìm thấy là ở 1/3 mẫu sinh thiết thận cấy ghép số lượng mạch bạch huyết tăng lên đến 50 lần. Trong hầu hết trường hợp, những mẫu sinh thiết đều có nguồn gốc từ các bệnh nhân mắc hiện tượng “đào thải kinh niên”, là một dạng bệnh lý mà các mảnh cấy ghép bị hệ thống miễn dịch tấn công liên tục bất chấp bệnh nhân đã đươc uống thuốc chống đào thảo ban đầu cho đến khi mô hay cơ quan cấy ghép bị đào thải hòan tòan. Kerjaschki suy nghĩ rằng hệ thống mạch bạch huyết tăng sinh bất thường có thể liên quan đến hiện tượng trên, giả định rằng chúng mang những tế bào miễn dịch đến mảnh cấy ghép. “Có thể hệ thống bạch huyết đã dàn dựng tòan bộ cái thảm họa này”, ông ta gợi ý. Ý tưởng cho rằng hệ bạch huyết “có một trí thông minh khác thường” bắt nguồn từ khám phá của nhóm Kerjaschki, khi họ tìm thấy một protein có tên là podoplanin. Podoplanin đính lên một phân tử gọi là CCL21 vốn tìm thấy chủ yếu ở mạch bạch huyết. CCL21 là “một kẻ quyến rũ” mà các tế bào miễn dịch như tế bào đuôi gai hay đại thực bào không thể cưỡng lại được. Ở mảnh thật cấy ghép, vốn đang chứa nhiều tế bào viêm, phức hợp CCL21 và podoplanin phân rã để phóng thích CCL21 vào mạch và thu hút thêm các dòng tế bào viêm khác. Kẻ chủ mưu Một bằng chứng kết khác kết tội hệ bạch huyết liên quan đến các phản ứng miễn dịch gây hại đã được Donald McDonald, một nhà sinh học hệ mạch, University of California, San Francisco cung cấp. Nhóm của McDonald nghiên cứu mô hình chuột hen suyễn bằng cách tiêm vi khuẩn Mycoplasma pulmonis vào phổi chuột một cách thường trực, Mycoplasma pulmonis là vi khuẩn gây nên hiện tượng màng nhày phổi bị sưng tấy lên, làm thay đổi lớp tế bào lót thành mạch – là những triệu chứng thường gặp ở người mắc bệnh hen suyễn. Kết quả, nhóm của McDonald thấy rằng khí quản của chuột bị nhiễm khuẩn Mycoplasma pulmonis có sự gia tăng bất thường mạch bạch huyết, đồng thời mạch máu của phổi cũng tăng theo. Khi cho chuột uống kháng sinh thì mạch máu co rúm lại nhưng phần mạch bạch huyết tăng sinh vượt mức vẫn … trơ trơ. “Đó là một điều đáng ngạc nhiên”, McDonald thốt lên. Ông giả định rằng những mạch bạch huyết mới sinh đã giúp cho phổi thực hiện các phản ứng miễn dịch nhanh chóng và “tàn khốc” với quá trình xâm nhiễm của vi khuẩn và “chọc tức” quá trình viêm. Nhóm tác giả này hiện đang tìm kiếm dấu hiệu phân tử liên quan đến cơ chế sinh học nó trên và hy vọng là nó sẽ giúp điều khiển các phản ứng viêm nhiễm để điều trị bệnh hen suyễn. Quay trở lại Helsinki, nơi xuất phát mọi vấn đề, Alitalo hiện nay khá lạc quan. Ông ta hạnh phúc thấy rằng những câu hỏi cơ bản nhất đã và đang được trả lời, chẳng hạn làm thế nào mà tế bào ung thư có thể di chuyển đến các cơ quan khác thông qua hạch bạch huyết và làm thế nào mà tế bào ung thư xâm nhập một cách chính xác và đúng chỗ vào mạch bạch huyết? Còn Skobe? Bà ta và cộng sự đang cố gằng tìm kiếm những phân tử nào trong mạch bạch huyết liên quan đến quá trình di căn của tế bào ung thư. Skobe không kể chi tiết về những gì bà ta đang làm. Nhưng lần nay không như những kỳ trước, khi bà ta có kết quả để công bố, Skobe sẽ được các biên tập viên các tờ tạp chí chuyên ngành … săn đón