Giáo trình Hóa hữu cơ

rocarbon tương ứng + amin Hoặc -NH2 được xem như nhóm thế, có tên gọi là amino 46 amino + tên hydrocarbon tương ứng Ví dụ: Tên của một số amin thơm Nếu hợp chất chứa nhiều nhóm chức, sẽ có một nhóm chức chính, các nhóm còn lại xem như nhóm thế. Thứ tự ưu tiên nhóm chính là –COOH > -CHO > >C=O > -OH > -NH2 4.1.3. Điều chế Một số phương pháp điều chế tiêu biểu a. Alkyl hóa amoniac và các amin khác - Alkyl hóa bằng alkyl halogenua 47 Khi alkyl hóa amoniac và các amin khác bằng alkyl halogenua sẽ thu được hỗn hợp amin các bậc khác nhau Ví dụ: - Muốn thu được amin bậc 1 không lẫn amin các bậc khác, dùng phản ứng tổng hợp Gabriel, xuất phát từ phtalimid, alkyl halogenid sẽ thu được alkyl amin bậc một - Alkyl hóa bằng alcol b. Khử hợp chất chứa nitơ - Khử hóa hợp chất nitro: đây là phương pháp thường sử dụng để điều chế các amin thơm - Khử hóa hợp chất nitril (C ) trong môi trường ete - Khử hóa hợp chất imin (R-CH=NH): xuất phát từ aldehyd hoặc ceton và amoniac thu được hợp chất imin. Imin tạo thành không bền dễ bị khử thành amin RCHO + NH3  RCH=NH + H2O RCH=NH + H2 → RCH2NH2 - Khử hóa hợp chất amid: RCONH2 RCH2NH2 48 4.1.4. Tính chất vật lý Các amin là những chất không màu, tan trong nước. Các amin từ 3C trở lên ở dạng lỏng. Độ tan trong nước giảm khi phân tử lượng tăng. Các amin thơm là chất lỏng hoặc rắn không màu. Bị hóa đen hoặc nâu khi tiếp xúc không khí Giữa các phân tử amin có liên kết H (yếu hơn alcol). Vì vậy nhiệt độ sôi của amin cao hơn hydrocarbon và thấp hơn alcol có khối lượng phân tử tương đương. Giữa các đồng phân amin bậc 1, 2, 3 thì amin bậc 1 có nhiệt độ sôi cao nhất do nó dễ tạo liên kết H nhất 4.1.5. Tính chất hóa học a. Tính bazơ Trên nguyên tử N còn cặp điện tử tự do, nên amin có tính bazơ (theo Lewis) giống alcol. Vì N có độ âm điện nhỏ hơn O nên amin có tính bazơ lớn hơn alcol Trong dung dịch nước, amin có cân bằng Tính bazơ của amin phụ thuộc các nhóm thế và hiệu ứng không gian. Nhóm thế càng đẩy điện tử thì tính bazơ càng mạnh b. Phản ứng alkyl hóa (phần điều chế amin) c. Phản ứng acyl hóa tạo amid X có thể là HO-, Halogen, R’COO- Ví dụ: d. Phản ứng với arylsulfonylclorid tạo sulfonamid - Với amin bậc 1: tạo sản phẩm tan trong dung dịch kiềm 49 - Với amin bậc 2: tạo sản phẩm không tan trong dung dịch kiềm - Amin bậc 3 không tham gia phản ứng Sử dụng phản ứng này để phân biệt các amin có bậc khác nhau và tạo các sulfamid có nhiều ứng dụng trong dược phẩm e. Phản ứng cộng hợp với hợp chất có nhóm carbonyl R-NH2 + O=C<  R-N=C< + H2O Ví dụ: C6H5NH2 + CH3CHO  C6H5N=CH-CH3 + H2O f. Phản ứng với acid nitrơ HNO2 Acid nitrơ khó tồn tại ở điều kiện bình thường. Vì vậy để có acid nitrơ phải sử dụng hỗn hợp muối nitrit và acid (NaNO2 + HCl) - Với amin bậc 1 Amin béo bậc 1 tạo muối diazoni không bền, phân hủy thành alcol và N2. R-NH2 + NaNO2 + 2HCl → [RN N]+Cl- → R-OH + N2 + HCl Amin bậc 1 muối diazoni alcol Amin thơm bậc 1 phản ứng với acid nitrơ tạo muối diazoni ở < 5oC - Với amin bậc 2: cả amin béo và amin thơm đều tạo hợp chất N-nitroso amin 50 - Với amin bậc 3: các amin béo không tham gia phản ứng, còn amin thơm tham gia phản ứng thế ái điện tử vào nhân benzene 4.2. HỢP CHẤT KHÁC CHỨA NITƠ Ngoài amin còn có nhiều hợp chất khác chứa Nitơ 4.3. Hợp chất có lưu huỳnh, phosphor 4.3.1. Hợp chất hữu cơ có lưu huỳnh 51 a.Thiol và sulfid - Thiol có công thức chung R-SH Tùy theo R là gốc alkyl ta có Thioalcol hay R là gốc thơm ta có Thiophenol Nhóm –SH gọi là chức thiol hay mercaptan Danh pháp: gọi tên hydrocarbon tương ứng và thêm thiol hoặc gọi tên gốc hydrocarbon tương ứng và thêm mercaptan Ví dụ: - Sulfid có thể xem như eter, trong đó thay thế nguyên tố O bằng S có công thức R- S-R’ Danh pháp: gọi tên các gốc hydrocarbon tương ứng và thêm sulfid Ví dụ: 52 Các hợp chất thiol và sulfid có nhiều ứng dụng trong y dược, nông nghiệp và công nghiệp. b. Acid sulfonic Có chứa nhóm chức –SO3H. Danh pháp: Đọc tên hydrocarbon tương ứng và thêm sulfonic Các phản ứng của hợp chất sulfonic được ứng dụng trong tổng hợp hóa dược Tổng hợp các loại sulfamid trên cơ sở phản ứng Trong sulfamid, nguyên tử H trong NH hay NH2 có thể thay thế các nguyên tố khác làm tăng khả năng ứng dụng của sulfamid trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Cloramin T và Dicloramin T có tác dụng sát trùng 4.3.2. Hợp chất hữu cơ chứa phosphor Các hợp chất hữu cơ chứa phospho như là dẫn xuất của các hợp chất sau: Phosphin PH3 Phosphoran PH5 Acid phosphinic H3PO2 HOH2P=O Acid phosphonic H3PO3 (HO)2HP=O 53 Acid phosphorơ H3PO3 (HO)3P Acid phosphoric H3PO4 (HO)3P=O Acid pyrophosphoric H4P2O7 (HO)2PO-O-OP(OH)2 Người ta chia hợp chất hữu cơ chứa phospho thành 2 nhóm: - Hợp chất có nguyên tử P liên kết trực tiếp với C P-C - Hơp chất có nguyên tử P không liên kết trực tiếp với C P-O-C a. Phosphin Giống amin, phosphin có 3 loại: Có thể điều chế triphenylphosphin từ hợp chất cơ magiê b. Các alkyl của acid chứa phospho - Acid dialkylphosphinic và acid alkylphosphonic c.Các ester của acid phosphor 54 BÀI TẬP CHƯƠNG 4 1. Viết phương trình phản ứng khi cho Anilin phản ứng lần lượt với các chất a. Acid acetic b. Acetylbromid c. Benzensulfonylclorid 2. Viết phương trình phản ứng khi cho benzaldehyde phản ứng với a. o-toluidin b. tert-butylamin c. Phenylhydrazin 3. Viết sơ đồ điều chế sec-butylamin từ sec-butylclorid bằng phương pháp Gabriel 55 CHƯƠNG 5. HỢP CHẤT DỊ VÒNG Dị vòng là những hợp chất vòng. Trong vòng ngoài chứa nguyên tố carbon còn có các dị tố khác như oxy, nitơ, lưu huỳnh,…Các nguyên tố này gọi là dị tố. 5.1. PHÂN LOẠI – DANH PHÁP 5.1.1. PHÂN LOẠI Dựa vào cấu tạo có thể chia làm 2 loại chính: dị vòng thơm và dị vòng không thơm Dị vòng thơm: có cấu trúc điện tử phù hợp công thức (4n+2) eπ Ví dụ: pyridin, furan, pyrrol Dị vòng không thơm: no hoặc không no Trong các hợp chất dị vòng thì dị vòng thơm là quan trọng. Phân loại dị vòng thơm như sau: a. Dị vòng 5,6,7 cạnh 1 dị tố b. Dị vòng 5,6 cạnh nhiều dị tố 56 c. Các dị vòng ngưn tụ với nhau 5.1.2. DANH PHÁP a. Danh pháp thông thường Xuất phát từ nguồn gốc hoặc tính chất của một hợp chất có trong thiên nhiên Danh pháp thông thường của hơn 60 hợp chất dị vòng được quy ước như là danh pháp quốc tế 57 Đánh số dị vòng theo quy ước: - Bắt đầu từ dị tố và theo chiều của dị vòng - Đối với hợp chất đa vòng thì đánh số bắt đầu từ nguyên tử cạnh vòng kết hợp b.Danh pháp hệ thống của hợp chất đơn vòng Danh pháp Hantzsh-Widman Tên gọi gồm 2 phần: tiếp đầu ngữ + phần thân - Tiếp đầu ngữ chỉ tên các dị tố: O: oxa S: thia N: aza P:phospha - Phần thân: chỉ khung vòng, độ lớn vòng no hoặc chưa no có số nối đôi lớn nhất - Nguyên tắc đánh số: o Nhiều dị tố khác loại: đánh số theo chiều ưu tiên O>S>N>P 58 o Nhiều dị tố cùng loại: bắt đầu từ dị tố cao nhất, thêm tiếp đầu ngữ di, tri, tetra,..chỉ số lượng dị tố o Khi hệ thống vòng có số nối đôi cực đại đã được no hóa dần: vị trí của nguyên tố bão hòa được đánh số kèm theo tiếp đầu ngữ H và gọi tên của dị vòng chưa no tương ứng Ví dụ: c.Danh pháp hệ thống vòng ngưng tụ: Dùng tên thông thường của các đơn vòng, nếu không có thì dùng danh pháp hệ thống. Vòng lớn có tên gọi thông thường quy ước sẽ được chọn ưu tiên. Tên gọi của dị vòng ngưng tụ có hai thành phần: Thành phần thứ hai + thành phần cơ sở - Thành phần cơ sở chọn theo nguyên tắc sau o Dị vòng chứa nitơ, nếu dị vòng chỉ có 1 thành phần nitơ N o Nếu không có nitơ thì chọn vòng có dị tố được ưu tiên cao hơn o Nếu vòng ngưng tụ có số vòng lớn hơn hai vòng chọn số vòng lớn nhất o Nếu vòng có độ lớn khác nhau chọn vòng lớn o Nếu vòng có số dị tố khác nhau chọn vòng có số dị tố nhiều nhất, hay số thứ tự lớn nhất 59 - Thành phần thứ hai như là tiếp đầu ngữ của thành phần cơ sở, thêm chữ “o” vào sau tên dị vòng thứ hai Một vài ngoại lệ: Kí hiệu và cách gọi tên: Các cạnh của vòng trong thành phần cơ sở được ký hiệu bằng các chữ cái a, b, c, d, e…theo chiều đánh số. Các nguyên tử tạo vòng của thành phần thứ hai được đánh số bằng các chữ số 1, 2, 3…Cạnh chung của cả 2 vòng được gọi theo chữ số của thành phần thứ 2 và chữ cái của thành phần cơ sở (tất cả đặt trong dấu móc vuông) Cách đánh số trên dị vòng ngưng tụ Bắt đầu từ nguyên tử cạnh nguyên tử đầu cầu (nguyên tử chung cho cả 2 vòng) đi theo chiều sao cho các dị tố có số nhỏ nhất. Nếu không thỏa mãn điều kiện này thì dị tố được ưu tiên đánh số bé nhất 60 d. Danh pháp thế Xem hợp chất dị vòng là hợp chất vòng hydrocarbon mà một hay nhiều nguyên tử carbon được thay thế bởi các dị tố. - Tên dị tố như là tiếp đầu ngữ và tên hydrocarbon vòng tương ứng Danh pháp thế ít thông dụng với hợp chất dị vòng. 5.1.3. Tính chất hóa học của dị vòng có tính thơm a. Tính thơm của dị vòng 61 Vòng được tạo thành do sự xen phủ của nguyên tử carbon lai hóa sp2 và các orbital của các dị tố. Hệ thống điện tử của dị vòng thơm là hệ liên hợp và số điện tử trong vòng phù hợp với công thức Huckel (4n+2) điện tử π. Các dị vòng thơm có hệ thống liên hợp cho nên các dị vòng có sự phân bố mật độ điện tử trên các nguyên tử. Có thể minh họa các công thức trung gian của một số dị vòng như sau: - Dị vòng thơm 5 cạnh: Nhận xét: tại các vị trí có điện tích (-) dễ xảy ra phản ứng thế ái điện tử ở vị trí 2 và 3. Vòng thơm 5 cạnh có hệ thống dien liên hợp nên thể hiện tính chất của hydrocarbon chưa no. Có các phản ứng cộng hợp, phản ứng cộng Diels-Alder, phản ứng oxy hóa. - Dị vòng thơm 6 cạnh: Các công thức cấu tạo và công thức trung gian có thể có của dị vòng pyridin Nhận xét: điện tích âm tập trung trên dị tố. Pyridin có tính base Điện tích dương xuất hiện ở carbon 2, 4, 6. Phản ứng thế ái nhân xảy ra ở các vị trí này. Ở dị vòng thơm 6 cạnh, phản ứng thế ái điện tử xảy ra khó khăn tại vị trí 3, 5. Dị vòng thơm 6 cạnh có cấu trúc như benzen nên nhân dị vòng khó bị oxy hóa. Cũng như các đồng đẳng của benzen, dị vòng chỉ bị oxy hóa ở mạch nhánh. b. Tính chất của dị tố Dị tố có điện tích âm hoặc có cặp điện tử không liên kết nên dị vòng có tính base. Cặp điện tử của dị tố trên dị vòng thơm 5 cạnh đã tham gia hệ thống thơm cho nên tính base của dị vòng thơm 5 cạnh yếu hơn tính base của dị vòng thơm 6 cạnh. Tính base của pyridin mạnh hơn pyrrol là do cặp điện tử tự do trên nitơ không tham gia hệ thống thơm. Pyridin thể hiện tính base như một amin bậc 3. 62 Tính base của dị vòng không phụ thuộc vào số lượng dị tố có trong vòng. Yếu tố phân bố mật độ điện tử và yếu tố lập thể ảnh hưởng mạnh đến tính base 5.2. Hợp chất dị vòng 5 cạnh 1 dị tố và nhiều dị tố 5.2.1. Hợp chất dị vòng 5 cạnh 1 dị tố a. Nhóm Furan - Tổng hợp nhân furan: o Dehydrat hóa hợp chất 1,4-dicarbonyl o Ngưng tụ α-halogenoceton với ester của β-ceton acid - Tính chất hóa học: tính thơm yếu, thể hiện tính chất của dien-1,3, tham gia phản ứng cộng hợp, trong môi trường acid đặc furan bị polymer hóa, trong môi trường acid loãng phản ứng mở vòng 63 Tính thơm yếu: tham gia phản ứng thế ái điện tử trong điều kiện rất nhẹ nhàng - Dẫn xuất quan trọng của Furan + Furfural: (furan-2-aldehyd) có thể được trích ly từ lõi ngô hoặc trấu Hợp chất 5-nitrofurfural ngưng tụ với các chất semicarbazid, thiosemicarbazid tạo thành các chất semicarbazon và thiosemicarbazon có tác dụng kháng nấm Furfural có tính chất của aldehyde thơm, tham gia phản ứng Cannizaro tạo acid và rượu tương ứng + Benzofuran (Coumaron) + Một số dược chất có nhân furan 64 b.Nhóm Pyrrol - Tổng hợp pyrrol - Dẫn xuất của pyrrol + Là thành phần chính tạo thành khung cho clorophyl, pheophorbid + Benzopyrol (Indol) Một số acid amin chứa khung indol c.Nhóm Thiophen 65 - Tổng hợp - Tính chất hóa học: tương tự có phản ứng thế ái điện tử, phản ứng cộng hợp, - Dẫn xuất của thiophen o Benzothiophen (Thionaphthen) Thiophen, Furan, Pyrrol có thể chuyển hóa lẫn nhau: 5.2.2. Hợp chất dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố a.Nhóm oxazol (O, N) - Tổng hợp: có nhiều cách - Tính chất: oxazol thể hiện tính thơm yếu, thể hiện tính chất dien tham gia phản ứng cộng hợp - Ứng dụng tổng hợp dẫn xuất của pyridine như vitamin B6 66 b.Nhóm thiazol (S, N) - Tổng hợp - Ứng dụng Nhân thiazol có trong hợp chất tự nhiên như penicillin, vitamin B, beta-lactam c.Nhóm imidazole (1,3) - Tổng hợp - Một số dược phẩm có vòng imidazole như 2-nitroimidazol, metronitrazol, bifonazol, clotrimazol - 67 d.Nhóm pyrazol (1,2) - Tổng hợp 5.3. Hợp chất dị vòng 6 cạnh một dị tố và hai dị tố 5.3.1. Hợp chất dị vòng 6 cạnh một dị tố a.Pyridin - Tổng hợp: Pyridin có trong nhựa than đá. Khi chưng cất than đá thu được hỗn hợp pyridine, metylpyridin (picolin), dimetylpyridin (lutidin), trimetylpyridin (colidin). - Tính chất Chất lỏng không màu, mùi hôi đặc trưng Tính chất hóa học tương tự nitrobenzen + Phản ứng thế ái điện tử: kém hơn benzene, ưu tiên thế vào vị trí 3,5 + Phản ứng thế ái nhân: ưu tiên vào các vị trí 2,4,6 + Phản ứng oxy hóa + Phản ứng khử + Tính bazơ 68 - Một số hợp chất chứa dị vòng pyridine o Picolin: metylpyridin Dễ bị oxy hóa thành acid pyridine carboxylic Các amid, hay hydrazid của acid này được ứng dụng nhiều trong dược phẩm như: o Quinolin: benzopyridin o Isoquinolin o Acridin: dibenzopyridin Các hợp chất 3,6-nitroacridin hay 9-nitroacridin có tác dụng kháng khuẩn b. Pyran Pyran không tồn tại dạng tự do. Khung pyran chỉ tồn tại trong hợp chất, thường gặp như pyron hay cromon 69 Muối pyrilium thường gặp dạng benzopyrilium có trong cấu tạo của chất màu thực vật cyanin Khung coumarin có trong cấu tạo của hợp chất varfarin có tác dụng chống đông máu Trong các hợp chất flavonoid có chứa vòng γ-cromon 5.3.2. Hợp chất dị vòng 6 cạnh 2 dị tố 5.3.2.1. Hai dị tố là N a. Pyridazin - Tổng hợp: 70 Ngưng tụ hydrazine với hợp chất 1,4-dicarbonyl - Tính chất: Pyridazin là chất lỏng. Có tính bazo yếu. Phản ứng thế ái điện tử và phản ứng thế ái nhân xảy ra yếu. Vòng bị phá vỡ khi tác dụng với chất oxy hóa mạnh - Hợp chất chứa vòng pyridazin o Phtalazin: benzo[d]pyridazin b. Pyrimidin - Tổng hợp: Ngưng tụ urê hoặc thiourê với hợp chất 1,3-dicarbonyl Từ acid barbituric - Tính chất: Pyrimidin nóng chảy ở 22,5oC, sôi ở 124oC. Tính bazơ yếu hơn pyridazin và pyridine. Phản ứng thế ái điện tử xảy ra khó khăn, ưu tiên ở vị trí 5 71 Phản ứng thế ái nhân xảy ra dễ hơn ở vị trí 2,4 (chủ yếu là 4) - Các dẫn xuất của pyrimidin Nhiều dạng thuốc có chứa vòng pyrimidin Vitamin B1 (thiamin) Acid barbituric Khung acid barbituric là dẫn xuất của một số dược phẩm như: Veronal và Luminal là các thuốc gây ngủ Quinazolin, quinazolon: Một số chất hữu cơ thuộc dãy quinazolon-4 có tác dụng gây ngủ như metaqualon 72 c.Pyrazin - Tổng hợp Tự ngưng tụ α-aminoceton Ngưng tụ giữa hợp chất 1,2-diamino với 1,2-dicarbonyl - Tính chất Tính bazơ yếu hơn pyrimidin và pyridine Phản ứng thế ái điện tử xảy ra rất chậm. Phản ứng thế ái nhân xảy ra nhanh hơn Phản ứng cộng hợp với hydro tạo piperazin (là thuốc trị giun) 5.3.2.2. Hai dị tố là N và S Dẫn chất quan trọng là phenothiazine hay dibenzo-p-thiazin 73 Phenothiazin là khung của một loạt phẩm nhuôm, trong đó có xanh metylen Dãy hợp chất phenothiazine có nhân amino alkyl hóa ở vị trí 10 và nhóm thế ở vị trí 2 thường có tác dụng giảm áp trên hệ thần kinh trung ương, dùng làm thuốc an thần, kháng histamine, chống nôn 5.3.2.3. Hai dị tố là N và O Dẫn chất quan trọng là phenoxazin 74 Ứng dụng: Xanthommatin (chất màu trong nấm, địa y, bươm bướm), actinomycin có nhiều trong chủng Streptomyces: tác nhân ngưng bào trong trị liệu ung thư 5.2.3.4. Hai dị tố là O 5.4. HỢP CHẤT DỊ VÒNG 7 CẠNH VÀ DỊ VÒNG NGƯNG TỤ 5.4.1. Dị vòng 1 dị tố 5.4.2 Dị vòng 2 dị tố Dẫn xuất của hệ thống 1,4-diazepin là quan trọng vì có nhiều chất thuộc loại này là thuốc chữa bệnh. Nhóm benzodiazepine là thành phần trong các loại thuốc ngủ Tổng hợp: 75 5.4.3. Dị vòng ngưng tụ Purin: Imidazo[4,5-d]pyrimidin Purin là khung cơ bản trong nhiều hợp chất thiên nhiên có trong động vật và thực vật như acid uric, xanthin, hypoxanthin và adenine 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO Lê Ngọc Thạch, Hóa hữu cơ, NXB ĐH Quốc gia Tp.HCM, 2001 Nguyễn Ngọc Sương, Cơ sở lý thuyết Hóa hữu cơ, NXB ĐH Quốc gia Tp.HCM, 1997 Trương Thế Kỷ (chủ biên), Hóa hữu cơ (Hợp chất hữu cơ đơn chức và đa chức) tập 1 và tập 2, (Sách dùng đào tạo dược sĩ Đại học), NXB Y học – HN, 2006 Nguyễn Minh Thảo, Hóa học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục – HN, 2004