Giá trị nền tảng của chẹn beta trong giảm tử vong và tai biến tim mạch

Giá trị nền tảng của chẹn beta trong giảm tử vong và tai biến tim mạch PGS. TS. Nguyễn Đức Công Bệnh viện Thống Nhất, Bộ Y tế Bộ môn Lão khoa, Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh Nha Trang, ngày 18 tháng 10 năm 2010 Chuỗi bệnh lý tim mạch Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263. Yếu tố nguy cơ Tiểu đường, tăng huyết áp Xơ vữa động mạch và phì đại thất trái Nhồi máu cơ tim Tái cấu trúc Giãn thất Suy tim Bệnh tim giai đoạn cuối Tử vong Tăng huyết áp Đau thắt ngực Loạn nhịp Sau nhồi máu cơ tim Nghi nhồi máu cơ tim cấp Bệnh cơ tim giãn nở Suy tim ứ huyết Tác dụng đã xác lập của một số thuốc chẹn beta trong Các thuốc ức chế beta tan trong nước và tan trong dầu TL : Opie LH. Drugs for the Heart. WB Saunders 2005, 6th ed, p.21 Through liver Through renal Phòng ngừa tiên phát Hydrophilic beta-blockers Phòng ngừa tiên phát trong tăng huyết áp Các nghiên cứu ngẫu nhiên với Atenolol (22.150 bệnh nhân.năm) 0 50 100 150 200 250 HAPPHY MRC Older adults Phân tích gộp cả 2 nghiên cứu Nhóm lợi tiểu (n=1604) Atenolol (n=1599) Nhóm lợi tiểu (n=1081) Atenolol (n=1102) Nhóm lợi tiểu (n=2685) Atenolol (n=2701) Số tử vong Wikstrand J et al, In Clinical trials in Hypertension, 2001, pp 141-58; The Steering Com. of the HAPPHY Trial, JAMA 1989;262:3273-74; MRC Working Party, Br Med J 1992;304:405-12. 26 33 134 160 160 200 Phòng ngừa tiên phát – MRC Older Adults Biến cố mạch vành C u m u la ti v e % o f e v e n ts Follow-up, years Atenolol Placebo Diuretics MRC Working Party, Br Med J 1992;304:405-12 p=0.0009 Phòng ngừa tiên phát Lipophilic beta-blockers Phòng ngừa tiên phát - MAPHY Diuretics Metoprolol p=0.028 Risk reduction 22% Theo dõi, năm 5 100 C u m u la ti v e N o . o f d e a th s 90 50 0 C u m u la ti v e N o . o f d e a th s 50 40 0 20 70 30 20 10 Tỉ lệ tử vong chung Tử vong đột ngột do nguyên nhân tim mạch Risk reduction 30% Diuretics Metoprolol p=0.017 Theo dõi, năm 5 100 Olsson G et al Am J Hypertens 1991 Wikstrand J et al JAMA 1988 Phân tích gộp MRC, IPPPSH và MAPHY Experiences in Men with Hypertension 10.951 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, 51.100 bệnh nhân năm được theo dõi Total mortality 247 202 20% 0.023 Sudden death 101 64 38% 0.003 CHD (fatal 325 263 21% 0.006 +nonfatal) Randomized to Non- * Risk (n=5452) (n=5499) reduction p-value Number of events (%) Endpoint Wikstrand et al, In Clinical trials in Hypertension, ed Henry Black, New York, 2001, pp 141-158 * Điều trị chủ yếu với lợi tiểu 2 nghiên cứu siêu âm mù đôi, có đối chứng với giả dược được theo dõi trong 3 năm để đánh giá hiệu quả chống xơ vữa động mạch của Metoprolol CR/XL: BCAPS and ELVA Hedblad B et al, Circulation 2001;103:1721-6 Wiklund O et al, Stroke 2002;33:572-7 Phòng ngừa tiên phát VXĐM BCAPS – Thay đổi độ dày mảng xơ vữa trong quá trình theo dõi (IMTmax carotid artery bulb) (n=793) Hedblad B et al, Circulation 2001;103:1721-6 p<0.001 p=0.018 18 tháng 36 tháng Carotid artery bulb (mm) Placebo Metoprolol CR/XL Theo dõi: 0.35 0.30 0.25 0.20 0 0.15 0.10 0.05 BCAPS Tỉ lệ tử vong chung hoặc bất kỳ biến cố tim mạch nào (Nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ) % 5 4 3 2 1 0 0 6 12 18 24 30 36 Tháng Placebo p=0.031 Metoprolol CR/XL 25 mg od Hedblad B et al, Circulation 2001;103:1721-6 -0.20 -0.15 -0.10 -0.05 0 0.05 0.10 1 năm p=0.004 3 năm p=0.011 ELVA – Thay đổi tổng hợp các thông số IMT Wiklund O et al, Stroke 2002;33:572-7 Placebo Metoprolol CR/XL Các nghiên cứu của Metoprolol trên các trường hợp nghi ngờ nhồi máu cơ tim cấp vào đầu những năm 1970 Hiệu quả tích cực trên các biến cố thiếu máu: Đau ST chênh lên Loạn nhịp Tổn thương cơ tim Rối loạn chức năng tâm thất Dung nạp tốt Kết quả tốt - Metoprolol study, Sweden Hjalmarson et al, Lancet 1981 - Timolol study, Norway Norwegian Study Group, N Engl J Med 1981 - Propranolol study, USA BHAT Research Group, JAMA 1982 Metoprolol p=0.024 Placebo 10 20 30 40 50 60 70 10 20 30 40 60 70 80 90 Day after entry 50 C u m u la ti v e n u m b e r o f d e a th s 36C u m u la ti v e m o rt a li ty r a te ( % ) 302418126 14 4 6 8 10 12 2 Months of follow-up Placebo Propranolol p=0.005 0.25 0.05 0.10 0.15 0.20 C u m u la ti v e m o rt a li ty r a te 6 3630241812 Months of follow-up Placebo Timolol p=0.0001 Tỉ lệ tử vong và đột tử trong các thử nghiệm beta blocker theo dõi dài hạn sau nhồi máu cơ tim Kendall et al, Ann Intern Med 1995;123:358-67 Trials Placebo Beta-blocker Risk deaths/pts deaths/pts red. % Total mortality 1199/12431 1027/13274 20 (24 studies) Sudden deaths 480/9441 333/9887 34 (16 studies) Rydén L et al, N Engl J Med 1983;308:614-8 40 44 4 8 12 16 20 24 28 32 36 >15159 11 137531 Days Number of episodes Placebo p<0.01 Metoprolol Rung thất trong nghiên cứu Göteborg AMI/PMI COMMIT: Hiệu quả của metoprolol trên chức năng tâm thất phân độ theo Killip Odds ratio & 95% CI Metoprolol better Placebo better 17% reduction (2P=0.0008) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 Baseline Metoprolol Placebo Killip class (22.649) (22.641) I 342 (2.0%) 405 (2.4%) II 161 (3.6%) 208 (4.7%) III 66 (7.0%) 76 (8.1%) All patients 576 (2.5%) 695 (3.1%) Metoprolol (n=2753) Placebo (n=2721) p=0.002 120 20 40 60 80 100 Follow-up years Cumulative No. of deaths Women (n=1121) 1 5 10 15 32 Olsson G et al, Eur Heart J 1992;13:28-32 321 1 32 Men (n=4353) 20 Đột tử Phân tích gộp từ the Amsterdam, Belfast, G, Stockholm, Göteborg và LIT post-MI Studies (n=5474) 0 20 30 40 50 60 70 80 90 10 0 0 0 0 0 Göteborg Metoprolol Study Patients with Symptoms of Congestive Heart Failure at Randomization (The vertical datched line indicates the end of double-blind treatment) Metoprolol (n=131) Placebo (n=131) p=0.0099 p=0.0036 3 12Follow-up months Cumulative mortality, % 0 10 20 30 Total Mortality Herlitz J et al. Am J Cardiol 1997 British Heart Journal, 1975; 37: 1022-1036. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy F. Waagstein, Å. Hjalmarson, E. Varnauskas, and I. Wallentin From the Department of Medicine I, Division of Cardiology and Department of Clinical Physiology, Sahlgren’s Hospital, University of Göteborg, Sweden Tỷ lệ tử vong hoặc cần ghép tim Waagstein et al, Lancet 1993 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 70 80 90 100 Tháng theo dõi tái khám % không có tử vong hoặc cần ghép tim Metoprolol 85% Giả dược 77% p=0,058 194 189 189 182 186 173 180 170 176 166 175 164 174 158 95 86 93 84 92 82 Ngăn ngừa ghép tim trong nghiên cứu MDC Giả dược Metoprolol p (n=189) (n=194) Lancet 1993;342:1441 và 1998;351:1180 Chấp nhận cho ghép (n) 19 2 0,0001 Được ghép (n) - Trong vòng 18 tháng 11 0 0,0007 - Trong vòng 36 tháng 16 7 0,035 Months of follow-up Per cent 0 3 6 9 12 15 18 21 2 0 15 10 5 0 Placebo Metoprolol XL® p = 0.0062 (adjusted) p = 0.00009 (nominal) Risk reduction = 34% MERIT-HF Tỉ lệ tử vong chung Lancet 1999;353:2001-7 Giảm tỉ lệ tử vong trong các nghiên cứu ngẫu nhiên trên suy tim mạn với beta-blockers * Combined endpoint: death + transplantation MDC* 383 34 CIBIS-I 641 20 US Carvedilol 1094 65 ANZ Carvedilol 415 23 CIBIS-II 2647 34 MERIT-HF 3991 34 BEST 2708 10 COPERNICUS 2289 35 CAPRICORN 1959 23 SENIORS 2128 12 Trials n Mortality reduction (%) Giảm tỉ lệ đột tử trong các nghiên cứu ngẫu nhiên trên suy tim mạn với beta-blockers Trial Total mortality Sudden deaths % reduction (p) % reduction (p) CIBIS-II (bisoprolol) 34 (<0.0001) 44 (=0.001) MERIT-HF (metoprolol CR/XL) 34 (<0.0001) 41 (=0.002) BEST (bucindolol) 10 (ns) 12 (ns) COPERNICUS (carvedilol) 35 (=0.0001) ? CAPRICORN (carvedilol) 23 (=0.03) 26 (ns) SENIORS (nebivolol) 12 (=0.21) ? 12 9 6 Metoprolol CR/XL® p = 0.0002 Tỉ lệ đột tử trong MERIT-HF 0 3 6 9 12 15 18 21 Months of follow-up Per cent Placebo Risk reduction = 41% 3 0 Lancet 1999;353:2001-7 54 3 1 Placebo Metoprolol CR/XL® p = 0.0023 2 MERIT-HF tử vong do suy tim tiến triển Per cent 0 3 6 9 12 15 18 21 Months of follow-up 0 Risk reduction = 49% Lancet 1999;353:2001-7 0100 200 300 400 500 600 700 Placebo Metoprolol CR/XL® Worsening HF p<0.00001 -35% All-cause p=0.0043 -18% CV cause p=0.0002 -25% Number of patients MERIT-HF tỉ lệ nhập viện JAMA 2000;283:1295-302 05 10 15 20 All-cause -10% 310/279 Adverse events -17% 234/196 Worsening HF -25% 85/64 MERIT-HF tỉ lệ ngưng điều trị Per cent No. of withdrawals Placebo Metoprolol CR/XL® JAMA 2000;283:1295-302 17,1 11,511,7 10,3 0 5 10 15 20 25 N o . o f p a t/ p a t y rs Placebo Metoprolol CR/XL -32% -10% p=0.033 p>0.2 74/53 160/143 MERIT-HF: Ngưng điều trị theo nghiên cứu Deedwania P et al, Am Heart J 2005;149:159-67 Diabetes Non-diabetesPer cent No. of patients All randomized CIBIS II MERIT-HF COPERNICUS All pooled Placebo/Beta-blocker Rando- mized No. EF Mean Yearly Placebo Risk Deaths/Pat. Yrs 84/65 72/45 190/130 346/240 0.20 0.19 0.20 16.7 19.1 19.7 752 795 2289 3836 Total Mortality NYHA Class III/IV III/IV (III/IV)1 Goldstein S et al, J Am Coll Cardiol 2001;38:932-8 1 Placebo mortality indicates III/IV Relative risk and 95% CI 0.0 1.0 Phân tích gộp suy tim nặng theo NYHA III/IV và EF <0.25 (n=3836) Outcome in PMI patients with heart failure CAPRICORN (n=1959) and MERIT-HF (n=1926)1 1Subgroup analysis history of AMI 2Time to first event CAPRICORN Carvedilol 1 2 ( 1) All-cause mortality All-cause mortality/CV hosp.2 MERIT-HF Metoprolol CR/XL 1 23% 8% Risk reduction p- value p=0.03 Events Placebo/Beta-blockers 151/116 40% p=0.0004 CAPRICORN Carvedilol 1 2 ( 1) MERIT-HF Metoprolol CR/XL 1 367/340 ns The CAPRICORN Investigators, Lancet 2001;357:1385-90, Janosi A et al, In preparation Relative risk and 95% CI 0.0 1.0 122/74 22% p=0.002326/258 Đột tử Tử vong thường gặp nhất trong : Tăng huyết áp Sau nhồi máu cơ tim Suy tim Phòng ngừa tiên phát Diu Meto Follow-up Years 5 10 (p=0.017, n=3.234) The MAPHY Study Risk Reduction 30% 50 Đột tử - Giảm nguy cơ với Metoprolol Phòng ngừa thứ phát Plac Meto (p=0.002, n=5.474) Follow-up Years 1 2 3 Follow-up Months Five Pooled Studies Risk Reduction 42% Suy tim Plac Meto CR/XL 6 12 18 (p=0.0002, n=3.991) The MERIT-HF Study Risk Reduction 41% 12120 Olsson G et al Am J Hypertens 1991 Olsson G et al Eur Heart J 1992 MERIT-HF Study Group, Lancet 1999 Hướng dẫn của ESH-ESC 2007 16. Các tình trạng hậu thuẫn việc sử dụng một số loại thuốc hạ áp này so với những thuốc hạ áp khác Tổn hại phủ tạng chưa biểu hiện lâm sàng Phì đại thất trái Xơ vữa động mạch không triệu chứng Albumin niệu vi lượng Rối loạn chức năng thận Biến cố lâm sàng Đột quị trước đây Nhồi máu cơ tim trước đây Đau thắt ngực Suy tim Rung nhĩ Tái phát Thường trực Loạn nhịp nhanh ESRD / đạm niệu Bệnh động mạch ngoại vi Rối loạn chức năng thất trái Bệnh trạng ISH (cao tuổi) Hội chứng chuyển hóa Tiểu đường Thai kỳ Da đen Glôcôm Ho do thuốc ức chế men chuyển LVH = phì đại thất trái; ISH = tăng huyết áp tâm thu đơn độc; ESRD = suy thận; ACEI = ức chế men chuyển ACE; ARB = kháng thụ thể angiotensin; CA = chẹn kênh canxi; BB = chẹn beta Nhịp tim tăng Thiếu máu cục bộ Biến cố tim mạch lớn Tăng nhu cầu oxy Giảm cung oxy Tiến triển của xơ vữa động mạch Bong mảng bám xơ vữa Ngắn hạn Dài hạn Xơ vữa động mạch Tổn hại mạch máu Vai trò của nhịp tim tăng trong sinh lý bệnh của bệnh động mạch vành Nhịp tim lúc nghỉ là một yếu tố tiên lượng trên những bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định JE. Ho et al. Presented at ACC 2009 Post hoc analysis in 9580 patients from the TNT study, median follow-up was 4.9 years JE. Ho et al. Presented at ACC 2009 Metoprolol giảm tỉ lệ tử vong liên quan đến nhịp tim lúc nhập viện Göteborg Trial in AMI (n=1395) 0 5 10 15 20 25 Cumulative mortality % 3 months 12 months 24 months Plac. >69 b/min Meto. >69 b/min Meto. <70 b/min Plac. <70 b/min 24.6 15.3 11.1 9.8 12.9 6.1 5.4 4.9 Mối liên hệ giữa giảm nhịp tim lúc nghỉ và giảm tỉ lệ tử vong trong các nghiên cứu của Beta-blocker Kjekshus and Gullestad. Eur Heart J Supplements 1999, Vol. 1 (Suppl H):H64-H69 0 50 Reduction in mortality % Reduction in resting heart rate (beats/min) 0 timolol 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 10 20 30 40 metoprolol propranolol propranolol practolol sotalol oxprenolol pindolol oxprenolol alprenolol 24 6 12 18 24 Time (h) P la s m a c o n c e n tr a ti o n ( n m o l) 200 100 Metoprolol ZOK 50 mg Wieselgren I et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S28–S32 Metoprolol ZOK vs Immediate Release Plasma Profiles Metoprolol immediate release 50 mg Một số betablockers có những hiệu quả được công nhận trên toàn thể tiến trình bệnh lý tim mạch Ức chế thụ thể beta là cơ chế then chốt Beta blocker dạng lipophilic hiệu quả trong ngăn ngừa đột tử Hiệu quả kéo dài trong suốt 24 giờ Hiệu quả ức chế thụ thể alpha kép dài 4-5 tuần do dung nạp Dùng những betablocker có hiệu quả đã được chứng minh qua các bằng chứng y học thực nghiệm Xin trân trọng cám ơn quý đồng nghiệp! Các nghiên cứu về tỉ lệ sống còn sử dụng beta-blockers trong suy tim (n=8093) CIBIS II Bisoprolol 1 Relative risk and 95% CI Placebo/Beta-blockers 0.0 1.0 Rand. No. NYHA Class EF Mean Yearly Placebo Risk Deaths/Pat. Yrs 228/156 III/IV II-IV (III/IV)1 0.28 0.28 0.20 2647 3991 2289 8927 Total Mortality CIBIS-II Investigators and Committees, Lancet 1999;353:9-13; MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-7 COPERNICUS, N Engl J Med 2001;344:1651-8 13.3 11.0 19.7 1 NYHA Class not recorded in COPERNICUS, but placebo mortality indicates III/IV MERIT-HF Metoprolol CR/XL 1 COPERNICUS Carvedilol 1 2 ( ) All pooled 217/145 190/130 635/431 MERIT- HF CHF 12% SD 64% SD 59%CHF 26% SD 33% Mode of Death by NYHA Class No. of deaths n=103 No. of deaths n=232 No. of deaths n=27 NYHA II NYHA III NYHA IV CHF 56% Other 24% Other 15% Other 11% The MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-07 Sang chấn tâm lý thúc đẩy đột tử January 1994 Leor et al, NEJM 1996 0 10 20 30 Number of Sudden Deaths 11 14 17 20 23 The Northridge Earthquake January 17, 1994, at 4.31 am Relative Risk 5.2 (p<0.001) Hướng dẫn của ESH-ESC 2007 Các lợi ích chủ yếu của điều trị chống tăng huyết áp là do chính tự thân việc hạ giảm huyết áp, và độc lập / không phụ thuộc loại thuốc sử dụng Lợi tiểu Thiazide, chẹn beta, chẹn kênh canxi, ức chế men chuyển ACE và kháng thụ thể hạ huyết áp đầy đủ và giảm các kết cục tim mạch một cách quan trọng và có ý nghĩa Do đó những thuốc này đều thích hợp cho bắt đầu và duy trì điều trị tăng huyết áp hoặc dưới hình thức đơn trị hoặc kết hợp với nhau BD 2007 Nhịp tim kích hoạt / châm ngòi thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định Kop W et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:742. ST chênh 100 95 90 85 80 75 70 60 20 10 4 2 2 10 20 60Event Thời gian (phút) * * *** ** ** ** Đau thắt ngực 65 N h ịp t im / p h ú t n=19 nam có bệnh động mạch vành ổn định; 48-AECG * P <0.05 ** P <0.01 Nhịp tim là một yếu tố tiên lượng tử vong do nguyên nhân tim mạch % with cardiovascular death Heart rate < 70 bpm Heart rate ≥ 70 bpmP = 0.0041 Hazard ratio = 1.34 (1.10 – 1.63) Years 0 0.5 1 1.5 2 0 5 10 15 Fox K, et al. Lancet. 2008;372:817-821 Prospective data from the BEAUTIFUL placebo arm; 5438 patients with stable CAD and LVSD Tiến trình bệnh lý tim mạch Modified from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263. Risk factors Diabetes, hypertension Atherosclerosis and LVH Myocardial infarction Remodeling Ventricular dilation Sudden death Heart failure End-stage heart disease Death