Ghép tủy nửa thuận hợp hla trên bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy nhóm nguy cơ cao tại bệnh viện truyền máu huyết học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Huyết Học 247 GHÉP TỦY NỬA THUẬN HỢP HLA   TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY NHÓM NGUY CƠ CAO   TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC  Lê Thanh Chang **, Nguyễn Tấn Bỉnh*   TÓM TẮT  Mục tiêu: Áp dụng kỹ thuật ghép tủy nửa thuận hợp cho những bệnh nhân có chỉ định ghép mà không có  người thân phù hợp hệ thống hòa hợp mô (HLA) hoàn toàn.  Phương pháp nghiên cứu: Mô tả ba ca ghép tủy nửa thuận hợp đầu tiên tại Bệnh viện Truyền máu Huyết  học TP HCM   Kết quả: Năm 2013, chúng tôi tiến hành phương pháp ghép tủy nửa thuận hợp HLA cho 3 bệnh nhân  AML với phác đồ điều kiện hóa giảm liều bằng Fludarabin, Busulfan, Aracytin, ATG; dự phòng GvHD bằng FK  506 và Methyl‐prednison. Bệnh nhân thứ nhất mọc tủy N7, xuất hiện GvHD da độ II vào N30, tiến triển thành  độ nặng N46 (với da III‐IV, tiêu hóa III‐IV, gan mật II, kết mạc III), có dấu hiệu hồi phục GvHD vào N80; chết vì  ARDS‐Viêm phổi nặng do Pneumocystic jiroveci bội nhiễm không đáp ứng điều trị N98. Bệnh nhân thứ hai mọc  tủy vào N10, xuất hiện GvHD da độ I vào N40, không tiến triển thêm; hiện ổn định, theo dõi ngoại trú. Bệnh  nhân thứ ba không mọc mảnh ghép, đang được chúng tôi tiến hành ghép lần 2 từ người mẹ. Cả 3 bệnh nhân đều  có tình trạng tái hoạt hóa CMV và cần Gancyclovir để kiểm soát.  Kết  luận: Nghiên cứu bước đầu cho thấy kỹ thuật ghép tủy nửa thuận hợp có hiệu quả. Tuy nhiên, biến  chứng nhiễm trùng và chi phí còn cao. Đây có thể là lối ra cho bệnh nhân bệnh máu ác tính không có anh chị em  phù hợp HLA hoàn toàn.  Từ khóa: Ghép tủy nửa thuận hợp (HT), HLA, Bệnh mảnh ghép chống ký chủ (GvHD), Bạch cầu cấp dòng  tủy (AML), Lui bệnh hoàn toàn (CR), Chimerism  ABSTRACT  HAPLOIDENTICAL TRANSPLANT APPLICATION FOR HIGH RISK AML GROUP   IN HCMC HEMATOLOGY AND BLOOD TRANSFUSION HOSPITAL  Le Thanh Chang, Nguyen Tan Binh   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 247 ‐ 255  Objectives: To apply  the haplo‐identical  transplantation  for  the patients who haven’t got  the match‐ sibling donor.  Method and patients: Describe the first three cases of haplo‐identical transplantation at Blood Transfusion  and Hematology hospital.   Results: HCM Hematology  and  Blood  Transfusion Hospital  has  commenced Haploidentical  transplant  application  to  3  identified Acute myeloid  leukemia  (AML)  patients  using  protocol  of  Fludarabin,  Busulfan,  Aracytin, ATG; GvHD prophylaxis with FK 506 and Methyl‐prednison (adapted to Hyogo protocol) since early  year  2013.  The  first  patient  experienced  bone marrow  engrafting  since D7,  skin GvHD  grade  II  on D30,  progressed critical stage on D46 (with skin II‐IV, digestion III‐IV, liver II, conjunctiva III) with GvHD recovery  sign on D80, and finally passed away on D98 due to ARDS‐ Pneumocystic jiroveci pneunonia. For the second  * Bộ môn Huyết học, Đại học Y Dược TP HCM   ** Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP. HCM  Tác giả liên lạc: BS. Lê Thanh Chang   ĐT: 0908340631   Email: lethanhchang@gmail.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 248 patient,  bone marrow  started  engrafting  since D10,  skin GvHD  grade  I  since D40 which  did  not  progress  further. Currently, he is undergoing outpatient treatment with stable recovery. Meanwhile, the third patient is  experiencing primary graft failure and will be undergoing the 2nd transplant effort with donor from his mother.  All patients have CMV reactivation and require Gancyclovir control  Conclusions:  Haplo‐identical  transplantation  can  be  a  treatment  option  for  malignent  hematological  patients who haven’t got the match‐sibling donor.   Key words: Haplo‐identical transplantation, HLA, GvHD, AML, Chimerism  ĐẶT VẤN ĐỀ  Bạch cầu cấp dòng tủy là nhóm bệnh máu ác  tính thường gặp nhất ở người lớn và có tần suất  tăng  dần  theo  tuổi(1,2,11).  Bệnh  có  nhiều  thể  với  tiên  lượng khác nhau. Đặc biệt, nhóm nguy cơ  cao  thì dị ghép được cho  là phương pháp điều  trị  tối ưu nhất để đạt được  lui bệnh kéo dài(6,1).  Hơn nữa, AML là nhóm bệnh được ghi nhận có  phản ứng GvL cao nhất, yếu  tố quan  trọng  để  tiên  lượng  khỏi  bệnh, mà phản  ứng này  được  tăng cường trong ghép tủy nửa thuận hợp.  Với  lịch  sử ghép  tủy  từ  tháng  11‐1996,  với  hơn  100  chỉ  định  ghép  hằng  năm,  ngoài  điều  kiện khó khăn về kinh tế, chúng tôi còn gặp phải  vấn  đề  không  có  người  cho  thuận  hợp  hoàn  toàn. Cho nên con số thực tế chỉ chiếm 10 – 20%  số bệnh nhân cần ghép được ghép(11).   Hơn 20 năm trước, viện nghiên cứu ung thư  Fred Hutchinson cho thấy các triển vọng và hạn  chế của ghép nửa thuận hợp trên bệnh leucemie.  Thời gian sống toàn bộ (OS) trên bệnh leucemie  lui bệnh lần đầu (CR1) không khác biệt khi ghép  giữa anh em  ruột hoàn  toàn phù hợp HLA và  khác  biệt một  kháng  nguyên,  nhưng  nếu  bất  phù hợp từ 2 locus trở lên thì dự hậu rất xấu. So  với  ghép  trên  anh  em  hoàn  toàn  phù  hợp  thì  ghép nửa thuận hợp có bệnh mảnh ghép chống  ký chủ (GvHD) rất trầm trọng, mọc mảnh ghép  chậm  hay  không mọc  và  tử  vong  cao. Vì  vậy  khuyến cáo nên tránh thực hiện ghép nếu có bất  phù hợp từ 2‐3 locus nếu vẫn sử dụng điều kiện  hóa  diệt  tủy  kinh  điển  và  phòng  ngừa GvHD  bằng cyclosporine (3,4,5,10).   Hansley Downey và cộng sự loại bỏ tế bào T  trên  mảnh  ghép  bằng  kháng  thể  đơn  dòng  T10B9  và  ly  giải  tế  bào  T  bằng  immunotoxin  H65RTA  (sau  đó  thay  thế bằng ATG). Kết quả  trên 58 bệnh nhân: 88% mọc tủy, 16% GvHD độ  2‐4, 35% GvHD mạn (cGvHD), DFS sau 2 năm là  23%  cho  nhóm  nguy  cơ  cao,  53%  cho  nhóm  nguy cơ thấp. Điều này cho thấy GvHD có giảm  nhưng tỷ lệ tái phát do bệnh lại cao hơn.  Dao  Pei  Lu  và  cộng  sự  nghiên  cứu  250  trường hợp dị ghép nửa thuận hợp không loại  bỏ  tế  bào  T:  100%  mọc  tủy,  100%  đa  hình  (chimerism) hoàn  toàn người  cho; GvHD  cấp  chiếm 45,8% (độ 3‐4: 43,4%), GvHD mạn chiếm  53,9%; DLI  chiếm  28%; DFS  là  56%  sau  1092  ngày(5,10).  Hiroyasu  Ogawa  và  cộng  sự,  bằng  phương pháp ghép tủy nửa thuận hợp, kết quả  trên 26 bệnh nhân: 25 mọc  tủy,  đa hình hoàn  toàn người cho. GvHD  độ 1 chiếm 13%,  độ 2  chiếm  16%,  độ  3  chiếm  3%. GvHD mạn: hạn  chế: 12%, lan rộng 23%(7,6,9,8). OS và DFS tương  đương với ghép  tủy hoàn  toàn phù hợp  trên  anh em ruột.  Phương pháp ghép tủy nửa thuận hợp cho  phép  tìm người  cho dễ dàng hơn và kết  quả  cũng  khả  quan  nên  được  chúng  tôi  áp  dụng  phương pháp này trên những bệnh nhân bạch  cầu  cấp dòng  tủy  thuộc nhóm nguy  cơ  trung  bình,  cao hoặc  đã bị  tái phát với mục  tiêu  là  đánh giá khả năng áp dụng kỹ thuật ghép tủy  nửa  thuận  hợp  trong  điều  trị  bệnh  bạch  cầu  cấp dòng tủy.  Mục tiêu cụ thể  Xác định độc tính của phác đồ ghép.  Xác định thời gian mọc mảnh ghép.   Đánh giá biến chứng của phương pháp ghép  tủy nửa thuận hợp.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Huyết Học 249 ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Đối tượng nghiên cứu  Tiêu chuẩn chọn bệnh  ‐ Bệnh nhân  được  chẩn  đoán bạch  cầu  cấp  dòng tủy cần ghép tủy mà không có người cho  phù hợp HLA hoàn toàn.    ‐ Tuổi 15 ‐ 55, chức năng gan, thận, tim, phổi  bình thường: EF >50%  ‐ Không có bệnh lý truyền nhiễm.  ‐ Bệnh nhân có điều kiện theo dõi trong suốt  qúa trình điều trị.  Thiết kế nghiên cứu  Mô tả loạt ca.  Phương pháp nghiên cứu  Phác đồ điều kiện hóa:  Fludarabin 30mg/m2 (TTM) N‐9, ‐8, ‐7, ‐6, ‐5,  ‐4.  Busulfan  4mg/kg  (Uống)  N‐5,  ‐4  (Hoặc  3,2mg/kg TTM).  ATG 3mg/kg (TTM) N‐3, ‐2, ‐1.  AraC 2g/m2 (TTM) N ‐9, ‐8, ‐7, ‐6.  Dị ghép tế bào gốc vào N0 và N1 với tổng số  tế bào gốc(CD34 ‐ không thao tác  loại tế bào T)  từ 2 – 8 x 106/kg  Tacrolimus (TTM liên tục) bắt đầu từ N‐3 với  liều 0,02mg/kg và đích [FK] 15ng/ml  mPSL 1mg/kg bắt đầu từ N‐3(ngày ghép sử  dụng liều 500mg), điều chỉnh theo diễn tiến đáp  ứng của ghép.  Phương pháp theo dõi  Phòng vô trùng, áp lực dương.  Dự phòng CMV,  vi  trùng,  nấm  trước  điều  kiện hóa 5 ngày.  Theo dõi Bilan xuất nhập 12h.  Vệ sinh răng miệng bằng Betadin pha loãng.  Dinh dưỡng: Giàu năng lượng, hấp vô trùng  trước  khi  ăn,  năng  lượng  tối  thiểu  cần  đạt  50kcal/kg.  Xét nghiệm: công  thức máu mỗi ngày, sinh  hóa máu  cách ngày,  tủy  đồ và  chimerism mỗi  tuần đến khi có dấu hiệu mọc tủy ổn định.  Phương pháp thu thập và xử lý số liệu  Sử dụng phần mềm Excel để xử lý và phân  tích số liệu, vẽ biểu đồ.  KẾT QUẢ  Đặc điểm bệnh nhân và người cho  Pt Tuổi/Chẩn đoán Giới Chẩn đoán Tình trạng trước ghép Bệnh phối hợp ABO typing Bệnh nhân/Người cho Viral serology 1. 1992 Dec-2012 Nam AML2 CR 0 A+/A+(Chị) CMV-IgG EBV-IgG HLA A B C DRB1 DRB3/4/5 DQB1 Pt 02:33 35:51 04:14 12:15 0301:0101 03:05 Chị(24tuổi) 11:33 15:35 04:08 12:12 0301:0301 03:03 2. 1983 Feb-2012 Nam 11q23 AML, tái phát CR2 0 O+/O+(Mẹ) CMV-IgG EBV-IgG HLA A B C DRB1 DRB3/4/5 DQB1 Pt 02:31 46:51 01:15 08:12 0301:0301 03:06 Mẹ(54tuổi) 02:31 08:51 07:05 08:12 0301:0301 03:06 3. 1999 Sep-2009 Nam FLT3-ITD AML, tái phát CR2,MRD 0,158% 0 B+/B+(Cha): 1st D O+/O+(Mẹ): 2nd D CMV-IgG EBV-IgG HLA A B C DRB1 DRB3/4/5 DQB1 Pt 11:11 15:54 01:04 12:12 0301:0301 03:03 Cha(42ys) 11:13 15:57 04:06 07:12 0301:0401 03:03 Mẹ(39ys) 02:11 46:54 01:01 12:14 0302:0301 03:03 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 250 Phác đồ điều kiện hóa  Fludarabin 30mg/m2(TTM) N‐9, ‐8, ‐7, ‐6, ‐5, ‐4  Busulfan  4mg/kg(Uống)  N‐5,  ‐4  (Hoặc  3,2mg/kg TTM)  ATG 3mg/kg(TTM) N‐3, ‐2, ‐1  AraC 2g/m2(TTM) N ‐9, ‐8, ‐7, ‐6  Dị ghép tế bào gốc vào N0 và N1 với tổng số  tế bào gốc(CD34 ‐ không thao tác  loại tế bào T)  từ 2 – 8 x 106/kg  Tacrolimus (TTM liên tục) bắt đầu từ N‐3 với  liều 0,02mg/kg và đích [FK] 15ng/ml  mPSL 1mg/kg bắt đầu từ N‐3(ngày ghép sử  dụng liều 500mg), điều chỉnh theo diễn tiến đáp  ứng của ghép.  Diễn tiến  Độc tính của phác đồ điều kiện hóa  Độc tính/Độ Ca 1 Ca 2 Ca 3 Tim mạch 0 0 0 Bàng quang 0 0 0 Phổi 0 0 0 Gan-Mật 0 0 0 Viêm miệng 0 0 0 Tiêu hóa 0 0 0 Theo Seattle Mọc mảnh ghép  Sự hồi phục Bạch cầu hạt và tiểu cầu tương  đối sớm, từ N7‐N10.  Sự hồi phục của Lymphocyt, đặc biệt là L‐T  rất chậm. Đối với ca đầu, L‐T>500/ul ở tuần thứ  tư, dự báo GvHD rất nặng, phải bổ sung  thêm  ATG.   Đối  với  ca  thứ  2,  tới  tuần  thứ  18, L‐T  vẫn  <500/ul.  Chimerism của người cho song hành với tình trạng mọc Bạch cầu hạt và tiểu cầu.  Ca 1  N7: 57,93%     Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Huyết Học 251 N14: 95,85%  Ca 2  N7 60,54%  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 252 N 14 100%  Ca 3  N7 0%  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Huyết Học 253 N14 0%  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 254 Diễn tiến lâm sàng  Ở  bệnh  nhân  đầu  tiên,  chúng  tôi  sử  dụng  liều FK506 là 10ng/ml. Phản ứng GvHD diễn ra  rất mạnh và khó kiểm soát. Khởi phát N30 với  hồng ban da và sốt cao, đồng thời với tình trạng  tái  hoạt  hóa  CMV.  Sử  dụng  mPSL  liều  2  mg/kg/ngày bệnh nhân hết sốt sau 3 ngày. Đến  N37, bệnh nhân xuất hiện  triệu chứng nhợn ói,  viêm  kết  mạc,  tiêu  chảy,  tăng  AST/ALT  và  Bilirubin  (GvHD da độ  III, gan mật  II, kết mạc  III,  tiêu  hóa  III‐IV).  Bệnh  nhân  được  bổ  sung  ATG 2 mg/kg x 5 ngày, MMF 3g/ngày. Diễn tiến  da, kết mạc và gan mật  ổn định sau 2  tuần bổ  sung ATG và MMF, tuy nhiên tiêu chảy vẫn kéo  dài tới N86. Hình ảnh nội soi cho thấy phù hợp  với GvHD  cấp  và  có  dấu  hiệu  bất  hoạt.  Bệnh  nhân  cần dinh dưỡng  tĩnh mạch hoàn  toàn  từ  N37. N87, bệnh nhân sốt lại, ho khan. Cấy máu:  C.  juliemondi nhạy Amphotericin B. Cấy nước  tiểu: Klebsiella, Acinetobacter và Pseudomonas,  đa  kháng  chỉ  nhạy  Colistin.  Cấy  đàm:  Sta.  aureus  nhạy  Vancomycin.  Soi  đàm  (+)  với  Pneumocystic  jiroveci. Xq phổi  tổn  thương mô  kẻ,  tiến  triển  nhanh  thành  ARDS,  không  đáp  ứng  với  Bactrim  và  phác  đồ  đa  kháng  (Meropenem, Sulperazol, Colistin, Teicoplanin).  Ở bệnh nhân  thứ hai, nguy cơ rất cao của  GvHD vì người cho là mẹ cho con trai. Chúng  tôi đã dùng FK506 với đích 15ng/ml. GvHD da  độ  I,  không  tiến  triển  thêm,  không  cần  can  thiệp  thêm. Tình  trạng  tái hoạt CMV kéo dài,  cần  phải  dùng  Ganciclovir  liều  tấn  công  10mg/kg/ngày  x28  ngày  và  Immunoglobulin  0,6g/kg để kiểm soát. Tuy nhiên, copies CMV  lại  tăng  sau 2  tuần ngưng  thuốc GCV và  cần  điều trị lại. Hiện tại, bệnh nhân ở ngày 180 sau  ghép, hoàn toàn ổn định.  Đối với bệnh nhân  thứ ba, người cho đầu  là  cha,  khác  nhóm máu  chính  (B  cho O). Do  vậy, tế bào gốc cần được rửa để Hct<5%, số tế  bào gốc (CD43) chỉ đạt được là 3,7.106/kg. Bệnh  nhân 14 tuổi, GvH/HvG 1/3, cuộc ghép chỉ đạt  Neutrophil >1000/ul từ N12 dưới tác dụng của  G‐CSF. Bệnh nhân vẫn phải  truyền Hồng cầu  lắng  và  Tiểu  cầu  đậm  đặc  mỗi  3‐5  ngày.  Chimerism 0% người cho N7, 14, 28, 35. Hiện  tại,  chúng  tôi  chuẩn  bị  ghép  lần  2  với  người  cho là mẹ.  BÀN LUẬN  Chỉ với 3 ca ban đầu nên chúng tôi phải cần  số mẫu  nhiều  hơn  nữa  để  có  kết  luận  tin  cậy  hơn.  Không  có  biến  chứng  của  phác  đồ  điều  kiện hóa được ghi nhận cho thấy khả năng dung  nạp  tốt.  2/3  ca  đã mọc  tủy  tốt  từ  tuần  thứ  2,  chiếm  tỷ  lệ 66,7%  tương đương những báo cáo  khác. GvHD cũng đã xuất hiện 2/2 ca mọc  tủy.  Phản ứng GvHD quá mạnh trong ghép tủy nửa  thuận hợp, chúng  tôi đã điều chỉnh  liều phòng  GvHD:  nâng  nồng  độ  FK  từ  10  lên  15  ng/ml,  tăng liều ATG từ 1mg/kg lên 3mg/kg.  GvHD  tiêu  hóa  dai  dẳng  không  thể  dùng  Bactrim uống  theo phác  đồ,  nếu  tối  ưu  có  thể  TTM dự phòng trong trường hợp 1.  Tái hoạt hóa CMV phức tạp cần bổ sung IgG  mỗi tháng. Vấn đề ngưỡng copies bao nhiêu để  chỉ định điều trị còn là vấn đề tranh cãi.   Kỹ thuật khảo sát Chimerism của chúng tôi  vẫn còn hạn chế do chưa tách biệt được bạch cầu  hạt và lymphocyte. Do vậy, đối với trường hợp  mọc  tủy một phần hoặc không mọc hoàn  toàn  để  can  thiệp DLI  hay  ghép  lại  vẫn  còn  là  cân  nhắc lâm sàng.  KẾT LUẬN  Kỹ  thuật  ghép  tủy  nửa  thuận  hợp  đã  cho  thấy có khả năng áp dụng cho những bệnh nhân  có chỉ định ghép mà không có người  thân phù  hợp HLA hoàn toàn. Trong khi đó, tại Việt Nam  chưa có dữ  liệu HLA để có  thể  triển khai ghép  tủy  không  cùng  huyết  thống;  đồng  thời  với  khuynh hướng ngày càng  ít con, nên chúng  tôi  hy vọng đây  là  lối  ra cho bệnh nhân cần ghép  tủy để điều trị.  Chúng  tôi  đề  xuất  tiến  hành  nghiên  cứu  thêm với số mẫu lớn hơn, thời gian theo dõi dài  hơn để đánh giá toàn bộ phác đồ một cách chính  xác và đầy đủ.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Huyết Học 255 TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. BMT data book (2008). Cambrigde University Press.  2. EBMT 6th Edition (2012). European School of Hematology.  3. Handgretinger R, Chen X, Pfeifer M, et al (2007). Feasibility and  outcome  of  reduced  intensity  conditioning  in  haploidentical  transplantation, Ann NY Acad Sci, 1106: 279‐289.   4. Hartwig  UF,  Robbers M, Wickenhauser  C,  Huber  C  (2002).  Murine  acute  graft‐versus‐host  disease  can  be  prevented  by  depletion  of  alloreactive  T  lymphocytes  using  activation‐ induced cell death, Blood, 99 (8): 3041‐9.  5. Henslee‐Downey  PJ, Abhyankar  SH,  Parrish RS,  et  al  (1997).  Use of partially mismatched  related donors  extends  access  to  allogeneic marrow transplant, Blood, 89: 3864‐3872.   6. Hiroyasu  O  (2008).  Unmanipulated  HLA  2‐3  antigen– mismatched  (haplo‐identical)  bone  marrow  transplantation  using only pharmacological GVHD prophylaxis. Experimental  Hematology.  7. Hiroyasu O (2011). Haplo‐identical HCT from family members.  WBMT Symposyum (Hanoi, Vietnam).  8. Katsuji  K  (2011).  Unmanipulated  HLA‐Haploidentical(2‐3  antigen‐mismatched)  stem  cell  transplantation  using  myeloablastive or  reduced  intensity preconditioning  regimen.  ASH.  9. Kazuhiro  I  (2012).  HLA  haplo‐identical  transplantation  and  further. Taiwan.  10. Lang P, Greil J, Bader P, et al (2004). Long‐term outcome after  haploidentical stem cell transplantation in children, Blood cells  Mol Dis, 33: 281‐87.   11. Trần Văn Bé, Trần Văn Bình, Bửu Mật, Nguyễn Tấn Bỉnh, Bao  Minh Hiền (2001). Ghép tủy xương. Nhà xuất bản Y học.  Ngày nhận bài báo:       18/11/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo:   30/11/2013  Ngày bài báo được đăng:     05/01/2014