Điều trị miễn dịch

147 Chương 11 ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH I. Đại cương Trong mấy thập kỷ gần đây sự phát triển mạnh mẽ của miễn dịch học và của sinh học phân tử đã giúp cho điều trị học thêm nhiều biện pháp chẩn đoán, phòng bệnh và chữa bệnh có kết quả đối với những bệnh thuộc hệ thống miễn dịch. Những tiến bộ đó đã mở thêm hẳn một chương mới gọi là “điều trị miễn dịch”. Đáp ứng của hệ thống miễn dịch trong trường hợp bệnh lý có thể giảm hoặc tăng, có thể có những rối loạn tạo ra những sản phẩm bất thường và do đó không giữ được sự cân bằng tự nhiên. Mục đích của điều trị miễn dịch chính là lập lại sự cân bằng ấy. Do đó có hai hướng chính làm tăng cường đáp ứng (immunostimulating) khi có suy giảm hay chưa đủ và làm giảm (immunosupressing) khi có đáp ứng quá mức hay rối loạn. Nhưng cũng do trong cơ chế điều hoà và tương tác của hệ thống miễn dịch có rất nhiều khâu khác nhau và tác dụng của thuốc sử dụng chưa thật rõ vào khâu nào cho nên nhiều chát được gọi là chất điều biến miễn dịch II. Tăng cường đáp ứng miễn dịch Khi đáp ứng miễn dịch chưa đủ nhu cầu hay có suy giảm thì cần phải tăng cường đáp ứng bằng nhiều biện pháp khác nhau. Đó là vacxin, huyết thanh và các chất kích thích miễn dịch. 1. Vaccine 1.1. Nguyên lý Kể từ khi E. Jenner tìm ra cách dùng đậu bò chủng cho người chống lại bệnh đậu mùa rồi đến những phát minh của L.Pasteur dùng vi khuẩn chết hay đã làm giảm độc lực để làm vacxin thì nguyên lý vẫn là gây ra trong cơ thể sống một đáp ứng chủ động của hệ miễn dịch nhằm tạo ra kháng thể dịch thể hay tế bào chống lại những nhóm quyết định kháng nguyên của yếu tố có khả năng gây bệnh. 1.2. Đặc tính cơ bản của một vacxin - Tính sinh miễn dịch hay tính mẫn cảm: Trước tiên đó là khả năng gây ra đáp ứng miễn dịch dịch thể hoặc miễn dịch tế bào hay cả hai. Tính này phụ thuộc kháng nguyên lẫn cơ thể nhận kích thích ấy. Trong thực nghiệm (sốc phản vệ thực nghiệm) đã cho thấy rõ là với cùng một kháng nguyên 148 mà ở những con vật khác nhau sẽ cho đáp ứng khác nhau và trong thực tế cuộc sống cũng đã cho thấy có những bệnh riêng biệt người với vật. Vacxin đưa qua niêm mạc sẽ giúp sinh ra nhiều kháng thể IgA có hiệu lực để bảo vệ đường tiêu hoá, còn đưa vào trong da rất tốt cho đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Đáp ứng miến dịch phụ thuộc vào tuổi và vào tình trạng của cơ thể nhận là những cái mà chúng ta luôn luôn cần chú ý. - Tính kháng nguyên hay tính sinh kháng thể Những khái niệm về hapten và chất mang tải đã giúp hiểu rõ về tính kháng nguyên. Bản thân hapten có phân tử lượng quá nhỏ không gây được phản ứng sinh kháng thể nên cần thiết phải liên kết với chất mang tải. Yếu tố gây bệnh có nhiều epitop khác nhau trong đó có cái rất nhỏ nên không có tính sinh kháng thể nếu để nguyên. Nếu muốn chúng có thể sinh ra kháng thể bảo vệ chống lại bệnh thì cần đổi chúng thành có tính kháng nguyên. Người ta phải kết hợp chúng một protein mang tải vô hại. Thường hay dùng nhất là kết hợp với một vacxin khác như vacxin đậu mùa hay trộn nhiều vacxin với nhau. - Tính hiệu lực Các kháng thể tạo ra không phải kháng thể nào cũng có hiệu lực tức là tiêu diệt được yếu tố gây bệnh. Do yếu tố gây bệnh có nhiều kháng nguyên khác nhau nên trong sản xuất vacxin trước tiên phải làm sao cho đáp ứng miễn dịch chống lại những nhóm quyết định kháng nguyên “sinh tử” nghĩa là nếu đánh vào đó thì yếu tố gây bệnh bị tiêu diệt hay ít nhất cũng không còn khả năng sinh hại nữa. Trước đây, qua kinh nghiệm người ta đã biết được một số kháng nguyên sinh ra được kháng thể bảo vệ như các kháng thể chống độc tố uốn ván, bạch hầu. Hiện nay đang có những cố gắng phân lập kháng nguyên hay nhóm quyết định “sinh tử” ấy để làm cho vacxin được tinh khiết và thuần nhất hơn tiến tới có thể tổng hợp được chúng. Ví dụ như trong các loại kháng thể do virus viêm gan B sinh ra thì chỉ có kháng thể chống kháng nguyên bề mặt HBs là có tác dụng bảo vệ còn kháng thể chống vỏ nhân HBc không có tác dụng ấy. Tính hiệu lực hay khả năng bảo vệ có thể được đánh giá trên thực nghiệm nhưng cái chính vẫn là trên thực địa qua đánh giá sau tiêm chủng và khả năng phòng các dịch bệnh do yếu tố gây bệnh gây ra. Tính hiệu lực cần được đánh giá trên bình diện cá thể và trên bình diện nhóm (Herd immunity = miễn dịch quần thể). Trong việc đánh giá nhóm này thì hiệu lực của vacxin còn phụ thuộc rất nhiều yếu tố khác nhau như việc bảo quản, vận chuyển và cách sử dụng vaccine. Tất cả đã tạo nên một môn khoa học mới gọi là vaccinology mà mục đích là nghiên cứu mọi biện pháp từ lúc sản xuất đến lúc tiêu dùng, để tăng tính hiệu lực của vaccine trên bình diện nhóm. 149 - Tính vô hại Đó là một đòi hỏi tất nhiên khi sử dụng vaccine. Cũng như đối với các thuốc điều trị khác, mọi vaccine phải được thử qua nhiều bước trong phòng thí nghiệm invitro trên tế bào, invivo trên các súc vật khác nhau rồi mới sử dụng đại trà. Tần suất và mức độ nặng nhẹ của các phản ứng phụ nếu có, phải được xác định trước khi được đem ra dùng đại trà và vẫn còn phải được theo dõi cẩn thận. 1.3. Phân loại vaccine 1.3.1. Vaccine chết Là loại kinh điển nhất mà nguyên tắc là làm chết yếu tố gây bệnh (virus hoặc vi khuẩn) nhưng vẫn còn giữ được tính mẫn cảm và tính kháng nguyên. Người ta thường dùng biện pháp hoá học như formol, β- propiolacton hay vật lý như sức nóng, tia xạ (UV, X quang). Hiện các vaccine loại này còn hay được dùng là vaccine chống bại liệt tiêm kiểu Salk, vaccine chống bệnh dại hay các vaccine kinh điển chống thương hàn, tả. Nói chung tính hiệu lực của chúng không cao, còn thô vì phải dùng nguyên cả virus hay vi khuẩn, song lại an toàn hơn là vaccine sống. 1.3.2. Vaccine sống, giảm độc Là loại vacxin được làm từ những chủng virus hay vi khuẩn không có hay không còn độc lực nhưng vẫn còn sống nghĩa là vẫn còn khả năng sinh trưởng trong cơ thể vật chủ. Xưa nhất là vaccine chống đậu mùa bằng đậu bò. Virus đậu bò cũng sinh ra bệnh đậu ở người nhưng nhẹ nên không gây nguy hiểm. Nó có những kháng nguyên “bảo vệ” chung với virus đậu người mà lại không độc với người. Chính nhận xét ấy đã dẫn E. Jenner dùng nó để chủng cho người. BCG (Bacille Calmette và Guerin) Là một chủng trực khuẩn lao ở bò, sau nuôi cấy nhiều lần đã không còn độc lực nhưng vẫn giữ được tính kháng nguyên và được dùng như vacxin phòng lao. Hiệu lực thực sự còn nhiều bàn cãi (việc tiêm chủng BCG chỉ bắt buộc ở nước Pháp và các nước ảnh hưởng của Pháp). Cơ chế đột biến làm mất độc lực cũng chưa rõ. Với thương hàn người ta tìm ra một chủng mới là Ty21a có thể được dùng làm vacxin giảm độc uống. Nghiên cứu thực địa cho thấy có tác dụng phòng cho cá thể và cộng đồng, hiện đã được Thuỵ Sỹ sản xuất và bán trên thị trường. 150 Đối với virus thì đã có vacxin chống bại liệt Sabin uống, vacxin thuỷ đậu chủng OKA của Nhật và vacxin chống cytomegalovirus chủng Towne của Mỹ. Nói chung đối với vacxin sống người ta khuyên không nên dùng loại vacxin này cho những người có suy giảm miễn dịch (trẻ em suy dinh dưỡng, phụ nữ có thai, bệnh nhân bị ung thư, bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch..). Lý do là trong hoàn cảnh ấy sức đề kháng miễn dịch yếu nên vi sinh vật có thể khôi phục lại độc lực mà sinh bệnh. Công nghệ gen học hiện nay đã gây được đột biến tạo ra chủng virus hay vi khuẩn nguyên có độc lực thành không độc. Khi làm mất gen thymidin-kinaz của chủng virus herpes (chủng đột biến tk) thì nó không gây biến chứng tại não nên có thể dùng làm vaccine được. Chủng vi khuẩn thương hàn Ty21a nói trên là do tự nhiên đột biến nên giảm một số enzyme chuyển hoá galactose mà ra. Cũng có thể tạo ra những chủng giảm độc bằng cách gây ra đột biến ở những gen chịu trách nhiệm về độc lực. Còn có thể ken vào đó những đoạn ADN di động gọi là transposon (gây đột biến bằng ken ADN). Công nghệ gen học còn cho con người nhiều mơ ước trong sản xuất vaccine. 1.3.4. Vaccine dưới đơn vị Đó là những kháng nguyên tương đối tinh khiết phân lập từ virus hay vi khuẩn sinh bệnh. Đầu tiên là các vaccine chống độc tố. Một số vi khuẩn gây tác hại do độc tố chúng sinh ra, điển hình là uốn ván và bạch hầu. Người ta đã phân lập được các độc tố này rồi làm mất tính độc của chúng bằng yếu tố hóa học theo nguyên lý như trong loại vaccine chết trên. Các độc tố mất hoạt tính được gọi là các anatoxin và được dùng làm vaccine . Mức độ thuần nhất và tinh khiết hơn toàn bộ vi sinh cho nên có tính mẫn cảm, sinh kháng nguyên và tính hiệu lực đều cao hơn. Vaccine toàn phần của vi khuẩn Bordet-Gengou sinh ho gà có tác dụng nhưng còn cho nhiều biến chứng phụ là do vỏ polyliposaccharide sinh ra. Người ta đã phân lập được phần LPF (lymphocytosis promoting factor) khử độc và dùng làm vaccine có kết quả tốt. Những nghiên cứu về phẩy trùng tả đã cho thấy cơ chế tác dụng của chúng là làm rối loạn chuyển hoá nước trên màng tế bào ruột thông qua một độc tố gọi là enterotoxin. Một phân tử độc tố này gồm một dưới đơn vị A độc và 5 dưới nhóm đơn vị B không độc. Dưới nhóm đơn vị B có tính sinh kháng thể bảo vệ nên đã được phân lập riêng và dùng làm vaccine uống có kết quả. Loại vacxin mới này đang được thử đại trà. 151 Một ví dụ điển hình của những tiến bộ về vaccine đi từ loại thô đến loại tinh nhất là vaccine chống viêm gan virus B. Đầu tiên Krugman đã dùng huyết thanh người có mang virus, làm bất hoạt bằng hoá chất rồi cứ như thế mà tiêm cho người tình nguyện; kết quả là có được kháng thể bảo vệ. Trepo đi sâu hơn là chiết tách từ huyết thanh có virus, kháng nguyên HBs rồi mới bất hoạt dùng làm vacxin. Đó là vacxin thế hệ đầu mà sự hạn chế là số lượng huyết thanh người lành có mang nhiều virus. Nhưng rồi công nghệ gen học cho phép đưa nguyên cả con virus viêm gan B vào bên trong một tế bào chủ như tế bào gan hay tế bào trứng chuột hamster và chủ động nuôi cấy đại trà loại tế bào này. Cùng với sự sinh sôi nảy nở của tế bào chủ, virus sản xuất ra kháng nguyên, người ta phân lập, làm bất hoạt và dùng làm vacxin. Đó là vacxin thế hệ thứ hai mà hạn chế là kỹ thuật chiết tách kháng nguyên ra khỏi hỗn hợp tế bào vừa lâu công vừa đắt tiền. Gần đây khi nghiên cứu cấu trúc của virus người ta đã mô tả 3 loại protein vỏ khác nhau: protein S, protein pre-S1 và pre-S2 trong đó pre-S2 có khả năng gây đáp ứng miễn dịch bảo vệ nhanh và mạnh nhất. Gen mã cho protein này đã được phân lập và tái tổ hợp vào trong nhân của tế bào trứng chuột hamster (CHO) bắt những tế bào này chỉ sản xuất ra kháng nguyên pre-S2 mà thôi với số lượng tuỳ ý dùng làm vaccine. Đó là vaccine thế hệ thứ ba đang bắt đầu được dùng đại trà trên thế giới. * Tá chất hay tá dược Trong vaccine, người ta hay cho thêm các tá chất để tăng hiệu lực. Đấy thường là những hạt rất mịn của muối silicat hay phosphat của alun, hạt bột talc. Chúng có tác dụng kích thích miễn dịch do bản thân gây viêm nhẹ, kéo các đại thực bào và các tế bào có thẩm quyền miễn dịch khác tới. Chúng làm cho kháng nguyên của vacxin lâu tiêu hơn kéo dài sự trình diện kháng nguyên. Trong phòng thí nghiệm người ta hay dùng tá chất Freund (dầu khoáng parafin + BCG chết) có tác dụng mạnh nhưng chưa áp dụng được trên người vì hay mưng mủ kéo dài nơi tiêm và nhất là có khả năng gây viêm khớp kiểu dạng thấp (đã gây thực nghiệm trên chuột). Đối với những kháng nguyên có phân tử lượng nhỏ người ta có thể gắn với protein mang tải tổng hợp hay lấy từ huyết thanh người. Song cũng đang nghiên cứu chất mang từ những hạt mỡ nhỏ gọi là liposon hay là những đại phân tử gọi là iscon. Nhưng các nghiên cứu hãy còn trong phạm vi thử nghiệm, chưa áp dụng được trên người vì còn nhiều rủi ro. Một cách nữa được nghiên cứu nhiều là tái tổ hợp các gen mã cho các kháng nguyên của nhiều vi sinh gây bệnh khác nhau vào trong cùng một vi 152 khuẩn không gây bệnh, như vậy tạo ra một vaccine đa giá. Trên súc vật thí nghiệm người ta đã thành công tạo ra một vaccine bằng cách đưa gen Salmonella và Shigella vào trong một trực khuẩn không độc. 2. Điều trị miễn dịch bằng huyết thanh Việc sử dụng huyết thanh có chứa kháng thể đặc hiệu chống lại một virus hay một vi khuẩn gây bệnh đã có từ thời Pasteur. Đó là phương pháp điều trị bằng huyết thanh (serotherapy). (Huyết thanh đây phải được hiểu là huyết thanh có chứa kháng thể đặc hiệu nào đó). 2.1. Nguyên lý Khi cơ thể mắc bệnh cấp mà chưa có miễn dịch thì có thể sử dụng kháng thể có trong huyết thanh của vật khác hay của người khác mà đưa vào tạm thời thay thế để qua khỏi lúc nguy hiểm. Đó là một biện pháp thụ động nhưng đã mang lại hiệu quả đáng kể mặc dù cũng có những biến chứng nguy hiểm. 2.2. Huyết thanh khác loài Ngày xưa khi chưa có kháng sinh, người ta dùng huyết thanh ngựa hay cừu đã được siêu mẫn cảm với vi khuẩn gây bệnh trong điều trị. Hay dùng là huyết thanh chống uốn ván, chống bạch hầu, chống hoại thư sinh hơi và chống nọc các loại rắn độc. Trị liệu bằng huyết thanh dị loài đã giúp cứu sống nhiều ca nguy kịch (bạch hầu ác tính, rắn độc cắn,..). Nhưng do mỗi lần phải dùng quá nhiều huyết thanh dị loài (200ml/lần) cho nên hay sinh ra biến chứng là sốc phản vệ (do hình thành IgE) hay bệnh huyết thanh (do hình thành phức hợp miễn dịch). Sau để giảm lượng tiêm, người ta đã chiết tách chỉ lấy phần γ-globulin thôi. Nhưng vẫn là do huyết thanh dị loài nên khả năng sinh sốc phản vệ vẫn rất cao nhất là khi phải tiêm lần sau mà vô ý không hỏi kỹ để biết mà phòng bằng giải mẫn cảm trước. Hiện nay chỉ còn sử dụng nhiều là kháng huyết thanh chống nọc độc của rắn. Mỗi loại nọc rắn độc cần phải có một loại huyết thanh đặc hiệu riêng cho nên mỗi nước cần tạo một loạt các huyết thanh chống nọc riêng của mình. 2.3. Huyết thanh cùng loài Hiện nay người ta hay dùng γ-globulin chiết tách từ người, như thế trách được sốc phản vệ hay bệnh huyết thanh. Có loại được chế biến từ huyết thanh chung của nhiều người được gọi là γ-globulin đa hoá trị, có loại được làm từ huyết thanh của người mới khỏi bệnh, hiệu giá kháng thể cao và rất đặc hiệu với bệnh; được gọi là γ-globulin đặc hiệu. Giá thành rất cao và các nguyên liệu phải được xét nghiệm không có các loại virus nguy hiểm như HBV hay HIV hoặc phải xử lý bằng các chất bất hoạt virus. 153 Dùng huyết thanh điều trị chỉ có tác dụng vài tuần là thời gian kháng thể còn tồn tại. - γ-globulin đa hoá trị được dùng trong các trạng thái suy giảm miễn dịch dịch thể bẩm sinh hay mắc phải khi γ-globulin giảm xuống dưới 4g/l (bình thường là 11g/l). Thường phải tiêm 3 tuần một lần với liều khoảng 0,2-3g/kg cân nặng và nó chỉ mang lại có IgG thôi. Trong trường hợp nhiễm khuẩn sơ sinh vi khuẩn Gram âm thì mỗi tuần phải tiêm một mũi (0,5-2g/kg). - γ-globulin đặc hiệu lấy từ huyết thanh những người vừa khỏi bệnh hay người khoẻ mạnh nhưng có hiệu giá kháng thể chống bệnh cao. Tuỳ theo nguồn gốc mà có thể gọi là chống uốn ván, chống bạch hầu, chống viêm gan B,.. Chúng đem lại cho một sự bảo vệ tức khắc nên được chỉ định trong những hoàn cảnh sau: + Cần chữa khỏi hay mang lại sự thuyên giảm cho một bệnh đang phát triển như trong viêm gan cấp, bạch hầu cấp,... + Phòng một bệnh đang chuyển thành dịch như cúm, viêm não,.. Nếu có thể thì dùng phối hợp cả huyết thanh lẫn tiêm chủng. Trong trường hợp người mẹ Rh – mang thai, muốn tránh có mẫn cảm với hồng cầu Rh+ của con thì có thể tiêm kháng thể chống Rh. Biện pháp này được chỉ định khi đã theo dõi số hồng cầu của con có HbF trong máu mẹ. Cơ chế chưa rõ song có thể là tác dụng phản hồi kìm hãm sinh kháng thể bệnh lý. 2.4. Kháng thể đơn clon Nhờ phát kiến của Milstein và Kohler, nay người ta đã tạo ra được những tế bào lai (hybridome) chỉ sản xuất ra kháng thể chống lại có một nhóm quyết định kháng nguyên thôi. Do đó tính đặc hiệu cao nên những kháng thể đơn clon ấy chủ yếu được dùng trong chẩn đoán (kỹ thuật đánh dấu enzym hay phóng xạ) hơn là trong điều trị. Hơn nữa chúng vẫn còn là nguồn gốc súc vật thí nghiệm nên việc sử dụng có khó khăn vì tính chất dị loài. Người ta đang tìm cách khắc phục tính dị loài này bằng cách lai phân tử. Đem cắt riêng phần đặc hiệu tức mảnh F(ab) của phân tử kháng thể đơn clon chuột, sau đó gắn với phần Fc của người. Như thế phân tử kháng thể sẽ gồm có nửa đặc hiệu là dị loài còn nửa hằng định là đồng loài nhờ vậy khả năng được dung nạp dễ hơn. Loại kháng thể đơn clon này còn được gọi là đã người hoá (humanized antibodies). 154 Kháng thể đơn clon được dùng nhiều trong chẩn đoán còn trong điều trị miễn dịch thì hãy còn trong giai đoạn thử nghiệm. Chúng được dùng để: - Trung hoà chất độc. Kháng thể đơn clon chống lại một chất độc như của thuốc (digitalin) hay của vi khuẩn (nội độc tố vi khuẩn Gram âm) đã được dùng có kết quả. Những kháng thể này có tác dụng trung hoà độc tố và đào thải chúng ra ngoài. - Tập trung thuốc vào đích định điều trị như mô ung thư. Nguyên lý là đem gắn một chất độc như ricin vào kháng thể đơn clon đặc hiệu với mô u ấy. Sau khi đưa vào cơ thể, kháng thể tập trung nơi mô ung thư rồi mới giải phóng tại chỗ làm chết tế bào ung thư. Cũng theo cùng nguyên lý nếu gắn chất đánh dấu như phóng xạ hay chất cảm quang thì có thể khu trú vị trí khối u. III. Ức chế miễn dịch Đã từ lâu người ta thấy phản ứng miễn dịch dù bản chất là để bảo vệ cơ thể nhưng nhiều khi lại có hại hơn có lợi. Cái đó xảy ra trong các trạng thái miễn dịch bệnh lý khi có những kháng thể dịch thể hay kháng thể tế bào không bình thường. Điều trị miễn dịch nhằm loại bỏ hay ngăn cản cơ thể không sản xuất ra chúng nữa. 1. Điều trị loại bỏ kháng thể bằng thay thế huyết tương Nhiều trường hợp bệnh lý là do kháng thể dịch thể lưu hành trong tuần hoàn mà gây ra rối loạn. ý nghĩ thay thế chúng bằng huyết tương bình thường đã được thực hiện có kết quả nhưng chỉ có tác dụng nhất thời. Thay thế huyết tương là lấy ra khoảng 500ml máu, tách và tiêm trả lại số hồng cầu với một chất khác thay thế huyết tương hay huyết tương lành. Làm như thế 2-3 lần thì có thể rút ra 500-900 huyết tương có kháng thể muốn loại trong tổng số 2500 ml máu của toàn cơ thể. Tỷ lệ loại bỏ ấy (30-40%) không đáng kể song đã có phương pháp điều trị cho thấy có hiệu quả. Như trong trường hợp người mẹ bị mẫn cảm với yếu tố Rh có kháng thể chống D mà muốn có thai. Nếu tiến hành thay huyết tương 2 lần một tuần sẽ làm giảm tới 4 lần hiệu giá anti D tức là nồng độ nguy hiểm (5-10 μg/ml) xuống còn 1-2,5 μg/ml, nồng độ ít nguy hiểm cho thai hơn. Biện pháp này không có hiệu quả khi hiệu giá cao hơn 10 μg/ml. Thay thế huyết tương có những bất tiện sau: - Giá đắt và tốn công nhất là khi phải làm theo phương pháp thủ công. - Rủi ro truyền bệnh qua dịch hay huyết tương thay thế (HBV, HCV, HIV). 155 - Rủi ro xảy ra tai biến “kiểu phản vệ” dù hiếm nhưng cũng nguy hiểm. Cơ chế có lẽ là do bổ thể đã bị hoạt hoá khi tiếp xúc với bộ đồ truyền (phóng thích các chất như C3a, C5a). Thay thế huyết tương được chỉ định không những để loại bỏ những kháng thể có hại mà cả những phức hợp miễn dịch và các chất độc khác như: - Trong các bệnh đơn clon: đa u tuỷ Waldenstrom, khi độ nhớt máu tăng cao (10g/l) có nguy cơ tai biến tim hay não. Thay thế huyết tương tạm thời tránh được nguy hiểm song phải tích cực điều trị ức chế miễn dịch bằng thuốc. - Khi có những kháng thể không mong muốn như anti D ở người mẹ muốn có thai lần đầu, anti HLA trong ghép tạng, anti-yếu tố VIII trong khi điều trị bệnh ưa chảy máu nặng. - Khi có nhiều tự kháng thể trong bệnh tự mẫn: nhược cơ nặng có khó thở, hội chứng Goodpasture. - Khi có nhiều phức hợp miễn dịch: thay thế huyết tương đã được dùng trong thể nặng của lupus ban đỏ rải rác, trong viêm hạch toàn thân. Thay thế huyết tương còn có thể có tác dụng ức chế sản xuất kháng thể có hại theo cơ chế ức chế phản hồi. 2. Điều trị ức chế bằng thuốc Tác dụng gây tổn thương của đáp ứng miễn dịch bệnh lý chủ yếu là do viêm và huỷ hoại tổ chức. Cho nên những chất chống viêm đều có tác dụng đối với đáp ứng miễn dịch. Thường người ta gọi chung là thuốc ức chế không đặc hiệu và phân biệt ra thuốc ức chế (hay chất chống viêm) steroid và thuốc không phải steroid. 2.1. Các thuốc steroid Đó là những chất ức chế miễn dịch thông dụng nhất gồm glucocorticoid và các dẫn xuất của nó. Cơ chế tác dụng của steroid rất là đa dạng nhưng chủ yếu là chống viêm. Chúng tác dụng lên đại thực bào nên khi dùng thì hay thấy giảm bạch cầu đơn nhân và chức năng đại thực bào suy giảm như giảm sản xuất IL-1 và TNF và không tăng lyzosom. Cơ chế sâu bên trong là liên kết với ADN nhân tế bào có thẩm quyền miễn dịch; liên kết này ngăn cản sự sao chép ARN và phong bế quá trình sinh tổng hợp protein. Các corticoid cũng ức chế trực tiếp tế bào lympho và phong bế sự tổng hợp interleukin – 2 là chất tăng cường hoạt động tế bào diệt tự nhiên (NK) và lympho Tc. Chúng còn làm giảm bạch cầu toan tính, tăng bạch cầu trung tính vì ngăn chúng ra khỏi lòng mạch, giảm sự mất hạt của các tế bào kiềm và giảm cả bổ thể trong máu. 156 Những dẫn xuất hay được dùng nhất là prednisolon và methylprednison. Liều tấn công trong bệnh tự mẫn hay ghép thận là 2mg/kg/ngày rồi giảm dần xuống 0,5-1 mg/kg/ngày. Sau tiếp tục giảm nữa, nói chung là tránh giảm đột ngột có thể gây rối loạn nội tiết. Trong ghép khi có triệu chứng thải cấp thì liều cần cao hơn nhiều (4- 5mg/kg/ngày) truyền tĩnh mạch cách nhau 12 giờ sau mới trở về liều điều trị thông thường. Dùng corticoid có sinh ra tác dụng phụ khi dùng nhiều và lâu như hội chứng kiểu Cushing, tăng huyết áp, xốp xương dễ gảy nhất là người có tuổi, đái tháo đường, loét hành tá tràng. ở trẻ em dễ làm chậm lớn, rối loạn tâm thần có khi thành cơn giật. 2.2. Các chất ức chế miễn dịch không phải steroid Thường đó là những chất hay dùng trong điều trị ung thư vì nói chung có tác dụng ức chế phân bào. Thường là các chất: - Chống chuyển hoá như 6-mercaptopurin mà một dẫn xuất hay được dùng nhất là azathioprin (Imurel). Cơ chế tác dụng của nó là ức chế enzym xúc tác chuyển đổi acid inosinic thành acid adenylic, tiền thân của guanin và adenin. Aziathioprin tác dụng chủ yếu là lên trên tế bào lỵmpho T nhưng cũng cả trên tế bào gốc sinh huyết nữa. Khi có suy thận thì cần giảm liều và nhất là không được dùng cùng với allopurinol, một chất ức chế tổng hợp acid uric. Nếu không thì dễ sinh ra vô sinh tuỷ; khi dùng cần theo dõi huyết đồ để kịp thời ngừng khi bạch cầu xuống dưới 3000/μl, liều thường dùng là 1,5-3mg/kg/ngày. Thuốc thường được chỉ định trong ghép tạng hay trong bệnh tự mẫn nặng phối hợp với glucocorticoid hoặc khi corticoid không còn tác dụng hay đã gây ra biến chứng. Gần đây, nó được dùng cùng với corticoid để chữa bệnh viêm gan mạn tính do tự mẫn, nhờ đó mà giảm được liều corticoid phải dùng. Methotrexat cũng là một chất chống chuyển hoá nhưng cơ chế lại là phong bế sự tổng hợp acid folic: nó ức chế men dihydro-folat-reductase xúc tác việc chuyển acid dihydrofolic thành acid tetrahydrofolic, do đó phong bế sinh tổng hợp ADN và sự sinh sản tế bào. Chỉ định của nó cũng như với azathioprin. - Các chất alkyl hoá khi gắn với guanin của AND thì tạo nên sự bắt chéo các chuỗi rồi gây ra sự thoái hoá của chúng. Các tế bào phân chia sẽ bị ngừng ở thời kỳ tiền phân bào. Chất alkyl hoá có tác dụng mạnh hơn trên tế bào lympho B. Chất hay dùng là cyclophosphamid (Endoxan) được chỉ định như với azathioprin (1-2,5mg/kg/ngày). Vì độc tính cao nên chủ 157 yếu được dùng trong điều trị ung thư. Chlorambucil (Chloramnophen) ít độc hơn nhưng cũng kém hiệu quả hơn. 2.3. Những chất sinh học có tính ức chế miễn dịch Năm 1969 người ta tìm thấy ở Na-Uy một loại nấm Tolypocladium inflatum gams có tính kháng sinh và năm 1972 Borel đã phát hiện ra tính chất ức chế miễn dịch và chiết từ đó ra được chất đặt tên là Cyclosporin-A (Cs-A). Đó là một peptid vòng có một tác dụng rất chọn lọc. Cs-A không có tác dụng lên tế bào lympho dòng B mà chỉ trên dòng T đã hoạt hoá. Cs- A chủ yếu ức chế TCD4 không sản xuất ra IL-2 và sự tổng hợp chuỗi α của receptor với IL-2 tức IL-2R (CD25, p55). Cơ chế tác dụng là con đường chuyển tin bên trong tế bào T. Bình thường khi kháng nguyên kết hợp với kháng thể trên mặt tế bào thì tạo ra tín hiệu được đưa vào bên trong thông qua hệ thống đưa tin thứ 2. Tin sẽ được đưa vào tận nhân để hoạt hoá một số gen sớm như gen mã cho IL-2, cần thiết cho tế bào G0 chuyển sang trạng thái G1. Cs-A liên kết với cyclophillin, tác động lên calcineurin nội tế bào ngăn cản kênh ion calci hoạt động. Tế bào bị ức chế không hoạt hoá được và không sinh tổng hợp và tiết ra IL-2. Tác dụng ức chế như thế khá chọn lọc chỉ trên tế bào TCD4, không tác động trên dòng T khác như T nhớ hay trên tuỷ xương. Đối với ghép tạng thì việc phát hiện ra Cs-A đư