Diễn tiến hcv core anntigen trên bệnh nhân điều trị viêm gan c mạn

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhiễm 341 DIỄN TIẾN HCV CORE ANNTIGEN   TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN  Vũ Trường Sơn*, Phạm Thị Thu Hà**, Đinh Thế Trung***, Lê Thị Thúy Hằng ***, Nguyễn Hữu Chí ***,  Phạm Thị Lệ Hoa***  TÓM TẮT  Cơ sở khoa học: HCVcAg là xét nghiệm mới được phát triển gần đây trong chẩn đoán hoạt tính của HCV  ở người nhiễm HCV mạn. Giá trị dự báo của HCVcAg cho đáp ứng điều trị bắt đầu được chú ý gần đây và có  nhiều nghiên cứu.  Mục tiêu: Mô tả động học của HCVcAg trong quá trình điều trị viêm gan C mạn.   Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát tiền cứu thực hiện trên 61 bệnh nhân điều  trị viêm gan C tại BV Bệnh Nhiệt Đới từ tháng 3/12 đến tháng 7/13. HCVRNA được thực hiện bằng kỹ thuật  RT‐PCR (ngưỡng phát hiện 15UI/ml). HCV genotype được thực hiện bằng kỹ thuật PCR dựa trên cấu  trúc  vùng 5’UTR kết hợp với vùng core. HCVcAg thực hiện bằng kỹ thuật ELISA trên hệ thống máy ABBOTT.   Kết quả: Có 59/61 ca đạt ETVR. Mất HCVcAg sau 3 tháng quan sát được trên 49/51 bệnh nhân và khi kết  thúc điều trị trên 47/51 ca. 49/49 ca mất HCVcAg sau 3 tháng đạt được ETVR. Tuy nhiên có 2 ca HCVcAg  dương tính trở lại dù HCVRNA vẫn còn âm tính. HCVcAg và HCVRNA diễn biến tương ứng với nhau trong  điều trị. Sự tái xuất hiện HCVcAg có thể là yếu tố dự báo sớm tái phát.   Kết luận: HCVcAg thay đổi song hành với HCVRNA trong điều trị và có thể dùng dự báo sớm đáp ứng  điều trị hay tái phát.   Từ khóa: điều trị viêm gan virus C, kháng nguyên lõi.  ABSTRACT  HCV CORE ANTIGEN DYNAMIC AMONG CHC PATIENTS DURING TREATMENT  Vu Truong Son, Pham Thi Thu Ha, Dinh The Trung, Le Thi Thuy Hang, Nguyen Huu Chi,   Pham Thi Le Hoa * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 341 ‐ 346  Background: HCV core antigen quantification had been developed and applied to diagnose viral activity in  HCV infected patients. Some recent studies had done to observe the changing of HCVcAg during treatment but  the dynamic of this antigen had not been well studied.   Objectives: To describe the dynamic of HCV core antigen in patients with CHC under treatment.   Methods: This descriptive study were done prospectively from Mar 2012 to July 2013 at Hospital for  Tropical Diseases  in 61 CHC patients who were under  treatment  to  observe  the  serum  level  of HCVcAg  during their treatment. HCVcAg were done by ELISA using ABBOTT reagents. HCVRNA quantification  were  determined  by RT‐PCR with  LOD  of  15UI/mL, HCV  genotype were  tested  by  PCR  based  on  the  5’UTR and the core genes.  Results: Among this cohort 58/61 patients had achieved ETVR. HCVcAg loss after 3 months achieved on  49/51 patients and at the end of treatment on 47/51 patients. 49/49 (100%) of patients with HCVcAg loss after 3  months had ETVR. The HCVcAg loss after 3 months had a good predictive value for ETVR. There were the same  * Bệnh viện Đa khoa Bưu Điện  ** Phòng khám Viêm gan Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới  *** Bộ môn Nhiễm ĐH Y Dược TP.HCM  Tác giả liên lạc: BS. Vũ Trường Sơn  ĐT: 0918017979  Email: sonbd2@gmail.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 342 dynamic  of HCVcAg  and HCVRNA  during  treatment  in  patients with  or without ETVR. Re‐increasing  of  HCVcAg shoud be considered as the early predictive factor of relapse after treatment.  Conclusion: HCVcAg and HCVRNA have the same dynamic under treatment. HCVcAg should be used as  the predictive factor for treatment response.  Keywords: hepatitis C virus, core antigen, treatment.  MỞ ĐẦU  HCV core antigen (HCVcAg), kháng nguyên  protein lõi của HCV là 1 trong 3 protein cấu trúc  của HCV,  có  trọng  lượng phân  tử 21 kD, gồm  174 acid amin đầu  tiên  trong chuỗi polyprotein  của  HCV(11),  tham  gia  vào  quá  trình  lắp  ráp  virus,  điều hòa dịch mã và  tham gia  các phản  ứng  tế  bào  như  truyền  các  tín  hiệu  tế  bào,  apoptosis, chuyển hóa lipid, sinh ung thư...(1,9,14).  Kháng  nguyên  này  hiện  diện  sớm  ngay  sau  nhiễm HCV.  Từ  1995,  Tanaka  và  cs(12) bắt  đầu  phát  triển dần các kỹ  thuật và nghiên cứu ứng  dụng  HCVcAg  trong  chẩn  đoán  và  điều  trị.  Hiện nay HCVcAg được đề nghị ứng dụng để  tầm soát nhiễm HCV giai đoạn sớm khi chưa có  kháng thể antiHCV(5,6,8,10) hay để chẩn đoán hoạt  tính  của  HCV  trên  người  mang  kháng  thể  antiHCV(2,4). Gần đây, các tác giả còn nghiên cứu  ứng dụng HCVcAg trong theo dõi đáp ứng điều  trị(3,7). Các  nghiên  cứu  này  bước  đầu  ghi  nhận  HCVcAg  có  thể  là marker  phản  ánh  đáp  ứng  điều trị. Tuy nhiên động học HCVcAg trong quá  trình điều trị còn chưa được mô tả đủ và đa số  kết  quả  đã  công  bố  chưa  đủ  thuyết  phục  để  khẳng  định vai  trò  của HCVcAg  trong dự báo  đáp  ứng  hay  tái  phát. Nghiên  cứu  này  nhằm  mục  đích mô  tả  đủ  chi  tiết diễn biến nồng  độ  HCVcAg trong quá trình điều trị và so sánh diễn  biến này ở nhóm có và không có đáp ứng điều  trị viêm gan C mạn.  Mục tiêu nghiên cứu  Mô tả diễn biến HCVcAg ở bệnh nhân điều  trị viêm gan C (VGC) mạn và thăm dò giá trị của  HCVcAg trong dự đoán đáp ứng điều trị.  PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Đối tượng   Bệnh  nhân  người  lớn  cư  ngụ  tại  TP HCM  hay  các  tỉnh  đến  khám  tại  Phòng  khám Viêm  gan BV Bệnh Nhiệt Đới và được điều trị VGCtừ  tháng 3/2012 đến tháng 7/2013 theo phác đồ IFN  chuẩn hay PegIFN phối hợp Ribavirin theo định  hướng của genotype.  Tiêu chuẩn chọn bệnh   Có anti HCV dương tính >6 tháng, có HCV  RNA dương tính, đủ tiêu chuẩn và được chọn  điều trị viêm gan, có đủ thời gian theo dõi đáp  ứng  cuối  điều  trị và  đồng ý  tham gia nghiên  cứu.  Phương pháp nghiên cứu  Nghiên cứu quan sát mô tả hàng loạt ca kết  hợp quan sát theo chiều dọc.  Biến  số:  Biến  số  nền  gồm  tuổi,  giới,  genotype, nồng độ virus  trước điều  trị. Biến số  độc  lập được xác định  là nồng độ HCVcAg  tại  các thời điểm gồm: trước điều trị, sau 4, 12tuần  và khi kết thúc điều trị. Biến số phụ thuộc là các  đáp ứng virus với điều trị như: đáp ứng nhanh  RVR, đáp ứng sớm EVR, đáp ứng cuối đợt điều  trị ETVR.  Kỹ thuật đo lường biến số:  ‐  HCV  genotype  được  thực  hiện  bằng  kỹ  thuật  PCR,  dùng mồi  Taqman  probe  chovùng  5’UTR kết hợp với mồi cho vùng core của HCV.  ‐ HCVRNA định lượng được thực hiện bằng  kỹ thuật PCR thời gian thực với bộ test kit Cobas  AmpliPrep/Cobas  TaqMan  (Roche  Molecular  Systems)tại  Khoa  xét  nghiệm  Bệnh  viện  Bệnh  Nhiệt Đới, ngưỡng phát hiện(LOD) 15 IU/ml.  ‐  Định  lượng  HCVcAg  trong  huyết  thanh  được thực hiện bằng kỹ thuật ELISA với test kit  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhiễm 343 Abbott Architect  i2000SR  (Abbott Laboratories,  USA) tại Khoa Xét nghiệm của Trung tâm Medic  TP.  HCM  với  ngưỡng  phát  hiện  >3,0  fmol/L.  Việc  đo  lường  HCVcAg  được  thực  hiện  tập  trung trên mẫu máu lưu trữ ở âm 700C.  Xử  lý  số  liệu:  Số  liệu  được  nhập  và  xử  lý  bằng phần mềm SPSS 11.0. So sánh các số trung  bình  dùng  phép  kiểm  T  –  testhay  Anova.  So  sánh 2 tỷ lệ dùng phép kiểm Chi bình phương.  Mức  ý  nghĩa  được  xác  định  khi  p<0,05.  Trình  bày diễn biến HBVcAg và HCVRNA trong điều  trị theo bảng và biểu đồ. Giá trị dự báo đáp ứng  được tính bằng các giá trị độ nhạy, đặc hiệu, giá  trị chẩn đoán dương và âm.  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  Có  61  bệnh  nhân  đủ  tiêu  chuẩn  tham  gia  nghiên cứu và phân tích diễn biến HCVcAg (35  nữ, 26 nam),  từ 22  đến 66  tuổi. Có 52/61 bệnh  nhân  (85%)  được  điều  trị  peginterferon‐α  (2a  hoặc 2b) kết hợp ribavirin (PEG‐RBV) và 9 bệnh  nhân được điều trị interferon‐α cổ điển (2a hoặc  2b)  kết  hợp  ribavirin  (sIFN‐RBV).  Phân  loại  genotype 1, 2 và 6 chiếm lần lượt là 50%, 20% và  30%.  70%  có  HCVRNA  cao  (>400.000UI/ml),  nồng độ trung bình của HCVRNA là 5,94 ± 1,07  log10 IU/ml. Giá trị trung vị của HCVcAg  là 3,37  log10 fmol/L và nồng độ trung bình của HCVcAg  là 3,19 ± 0,85log10fmol/L.  Các đáp ứng về virus  Đáp ứng virus bằng dữ liệu HCV RNA  Sau  4  tuần  có  47  bệnh  nhân  (77%)  có  đáp  ứng  nhanh  đánh  giá  bằng mất HCVRNA  hay  được phân  loại  có RVR.  Sau  12  tuần  đáp  ứng  mất  HCVRNA  (EVR)  tăng  đến58  bệnh  nhân  (95,1%) và tỉ lệ này giữ nguyên đến khi kết thúc  điều trị. Như vậy, chỉ có 3/61 trường hợp (4,9%)  không đạt đáp ứng cuối điều  trị  (ETVR),  trong  đó có 2 bệnh nhân không giảm HCVRNA suốt  quá  trình  điều  trị,  và  1  bệnh  nhân HCVRNA  dương  tính  trở  lại sau 12  tuần, sau khi  đã mất  HCVRNA (có RVR) trước đó. Phân bố đáp ứng  virus  cuối  điều  trị  không  khác  nhau  theo  giới  tính, genotype hay nồng độ virus trước điều trị.  Cả  ba  bệnh  nhân  không  đạt  ETVR  đều  thuộc  nhóm tuổi lớn (56 đến 66 tuổi)  Đáp ứng điều trị bằng dữ liệu HCVcAg  Biểu đồ 1: Tỷ lệ đáp ứng mất HCVcAg theo thời  gian điều trị  Diễn  biến  tỷ  lệ  đáp  ứng  HCVcAg  theo  thời  gian (Biểu đồ 1)  Tính  theo  từng  thời  điểm,  có  81,4%  (48/59  trường  hợp) mất HCVcAg  ngay  sau  4  tuần  (1  trường hợp HCVcAg âm  tính nhưng chưa mất  HCVRNA). Tỷ lệ mất HCVcAg tăng nhanh đến  96,1%  (49/51)  sau  12  tuần,  nhưng  giảm  còn  92,2% (47/51) khi ngưng điều trị do có 2 trường  hợp HCVcAg dương tính trở  lại. Theo dõi theo  chiều dọc diễn  biến HCVcAg  trên  nhóm  bệnh  nhân mất HCVcAg  sau  4  tuần  có41/41  trường  hợp đều duy trì được HCVcAg âm đến 12 tuần,  nhưng khi kết  thúc điều  trị có 1 bệnh nhân  tái  xuất  hiện  HCVcAg  (CA073)  dù  vẫn  còn  giữ  được HCVRNA  âm  (Biểu  đồ 3). Cùng  theo dõi  dọc trên 10 bệnh nhân HCVcAg còn dương tính  sau 4 tuần, 8/10 bệnh nhân có HCVcAg âm tính  thêm  sau  12  tuần,  2/10  bệnh  nhân  vẫn  còn  dương tính đến cuối điều trị.   Liên quan giữa mất HCVcAg với ETVR  So  sánh  với  đáp  ứng mất  HCVRNA  cuối  điều  trị  (ETVR):  có 47/48  trường hợp HCVcAg  âm  tính  sau  4  tuần  và  49/49  trường  hợp  HCVcAg âm sau 12 tuần đạt đáp ứng virus cuối  điều trị (HCVRNA âm), giá trị chẩn đoán dương  là  97,9%  và  100%  (Bảng  1).  Tuy  nhiên  cả  2  ca  không mất HCVcAg sau 12 tuần, đều không có  đáp ứng ETVR, giá trị dự báo âm cho ETVR của  HCVcAg  vào  tuần  12  là  100%.Trong  nhóm  8  bệnh nhân HCVcAg âm tính muộn vào tuần 12,  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 344 cả  8/8  bệnh  nhân  đều  đạt  đáp  ứng  virus  cuối  điều  trị  (HCVRNA  âm).  Tuy  vậy,  có  1/8  bệnh  nhân này có xuất hiện HCVcAg trở lại cuối điều  trị (Biểu đồ 2).   Bảng 1: Liên quan giữa mất HCVcAg với ETVR  Mất HCVcAg ETVR p Có % Không % Sau 1 tháng (n = 59) 0,028 Có 47 97,9 1 2,1 Không 9 81,8 2 18,2 Sau 3 tháng (n = 51) <0.001 Có 49 100 0 0 Không 0 0 2 100 Kết thúc (n = 51) <0,001 Có 47 100 0 0 Không 2 50 2 50 Động học HCV RNA và HCVcAg và  theo  điều trị  Khi so sánh diễn biến giá trị trung bình của  HCVRNA  ở  hai  nhóm  có  và  không  có  ETVR  thấy nhóm đạt ETVR có HCV RNA ban đầu cao  hơn nhóm không đạt ETVR, nhưng giảm nhanh  >4 log10 IU/mL, đến bằng ngưỡng 50 IU/mL sau  4  tuần,  tiếp  tục giảm xuống  <15  IU/mL  sau  12  tuần và giữ dưới ngưỡng này đến cuối điều trị.  Ở nhóm không đạt ETVR diễn biến sau 4  tuần  đầu điều trị cũng có giảm HCVRNA nhưng biên  độ giảm <1 log10 IU/mL, sau đó HCV RNA cũng  không giảm thêm và tăng trở lại từ sau 12 tuần.   Quan sát diễn tiến của HCVcAg ta cũng thấy  có hình  ảnh  tương  tự. Ở nhóm có ETVR, nồng  độ  HCVcAg  ban  đầu  cũng  tương  đương  với  nhóm  không  có  ETVR,  HCVcAg  cũng  giảm  nhanh >2 log10 fmol/L để đến ngưỡng phát hiện  là 3  fmol/L  sau 4  tuần,  tiếp  tục giảm  đến mức  không phát hiện sau 12 tuần và giữ nguyên tình  trạng  âm  tính  này  đến  cuối  điều  trị.  Ở  nhóm  không  có  đáp  ứng  ETVR,  nồng  độ  HCVcAg  cũng  giảm  nhưng  biên  độ  giảm  <2  log10  fmol/Lnên vẫn còn trên ngưỡng phát hiện  sau 4  tuần  (như  diễn  biến  HCV  RNA),  sau  đó  HCVcAg  tăng  trở  lại ngay  từ  tuần  thứ năm và  đạt nồng độ cao nhất ở  tuần 12, duy  trì nồng độ  này cho tới cuối điều trị. Như vậy HCVcAg diễn  biến  tăng  trở  lại  sớm  hơn  HCV  RNA  ở  nhóm  không có đáp ứng ETVR (Biểu đồ 2).  Biểu đồ 2: Động học HCVcAg theo điều trị ở hai nhóm ETVR  Biểu đồ 3 biểu diễn động học của HCVcAg ở  các bệnh nhân không mất HCVcAg. Theo biểu  đồ  này,  có  2  kiểu  không  có  đáp  ứng  mất  HBVcAg. Kiểu điển hình là không giảm mật độ  HCVcAg trong điều trị (CA114 và CA095), kiểu  thứ  hai  là  giảm  nhanh  HCVcAg  sau  4  tuần,  nhưng  sau  đó  tăng  hay  dương  tính  trở  lại  (CA073 và CA146)  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhiễm 345 Biểu đồ 3: Động học HCVcAg trên 4 bệnh nhân còn dương tính cuối điều trị  BÀN LUẬN  Tỷ  lệ có ETVR  trong nhóm nghiên cứu  đạt  khá cao (95,1%). Nhóm nghiên cứu cũng có tỷ lệ  được điều trị PegIFN cao so với các nghiên cứu  công bố tại Việt Nam trước đây. Tỷ lệ genotype  xác  định  bằng  kỹ  thuật  PCR  với mồi  để  phát  hiện đặc điểm genotype theo tính chất của vùng  5’UTR kết hợp với vùng core như nghiên cứu có  lẽ  vẫn  chưa  phân  loại  đúng  genotype  vì  tỷ  lệ  genotype 1 chiếm đến 50%, cao hơn so với các  khảo  sát  genotype  tại Việt Nam  theo  kỹ  thuật  giải  trình  tự gen  chuẩn dưới 40%. Nghiên  cứu  chỉ ngừng  lại  ở  đáp  ứng ETVR do hạn  chế về  thời gian theo dõi cho nên số trường hợp không  đáp ứng hay tái phát được phát hiện ít, chỉ 3/61  ca trong thời gian điều trị, trong khi đa số bệnh  nhân không  đạt  SVR  xảy  ra  tái hoạt virus  sau  khi ngừng điều trị.  Trong  nghiên  cứu  của  Tanaka  và  cộng  sự  trên 27 bệnh nhân điều trị viêm gan C(12) đã ghi  nhận  mất  HCVcAgdiễn  ra  nhanh  sau  2  tuần  điều trị và duy trì âm tínhHCVcAg (<20 pg/mL  hay <1000 fmol/L) kéo dài suốt quá trình điều trị  cho đến khi  đạt SVR  ở nhóm có  đáp ứng SVR  mặc  dù  ngưỡng  phát  hiện  HCVcAg  trong  nghiên cứu trên còn khá cao. Trong nghiên cứu  này đa số bệnh nhân đạt ETVR cũng có biên độ  giảm HCVcAg>2  log10  fmol/L, nhiều hơn nhóm  không  có ETVR, và duy  trì  trạng  thái  âm  tính  HCVcAg (0 fmol/L) từ sau 12 tuần cho đến cuối  điều trị. Trạng thái âm tính của HCVcAg ở sau  12 tuần điều  trị cũng được phân  tích giá  trị dự  báo cho đáp ứng ETVR. Kết quả cho thấy mất  HCVcAg  ở  12  tuần  có  độ nhạy,  độ  đặc hiệu,  giá  trị dự  đoán  âm  và dương  cho ETVR  đến  100%.   Tuy số thất bại hay tái phát rất ít, chúng tôi  vẫn  phát  hiện  có  2  trường  hợp  HCVcAg  dương tính trở lại (CA073 và CA146, Biểu đồ 3)  mặc dù 2 trường hợp này vẫn được xem là có  đáp ứng virus cuối điều  trị (ETVR)  theo phân  loại HCVRNA âm tính. Diễn biến tiếp theo về  HCVRNA ở 2 bệnh nhân này sẽ ra sao sau khi  HCVcAg dương tính trở lại là điều được quan  tâm,  nhưng  chưa  có  câu  trả  lời  trong  nghiên  cứu này do hạn chế thời gian theo dõi. Câu hỏi  lớn hơn được đặt ra là HCVcAg có thể dự báo  trước khả năng  tái phát hay không? Điều này  chưa  có  nhiều  tác  giả  quan  sát  và  công  bố,  nhưng việc theo dõi nhóm nghiên cứu này hứa  hẹn  sẽ  cho  những  thông  tin  quan  trọng  liên  quan đến giá trị của HCVcAg trong diễn biến  đáp ứng hay tái phát.  Về động học của HCVcAg trong dự báo đáp  ứng  điều  trị: Trong một nghiên  cứu năm  2000  trên 48 bệnh nhân viêm gan C mạn điều trị (13)  Tanaka  cũng  quan  sát  được  động  học  của  HCVcAg  rất  giống  với  nghiên  cứu  này.  Theo  đó,nhóm  có  đáp  ứng ETVR nồng  độ HCVcAg  giảm nhanh và nhiều hơn nhóm không có đáp  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 346 ứng ETVR sau 4  tuần và duy  trì  trạng  thái âm  tính từ sau 12 tuần trở đi cho tới cuối điều trị. Ở  nhóm không có ETVR, nồng độ HCVcAg cũng  có giảm khi bắt đầu điều trị nhưng với biên độ  thấp hơn, tăng trở  lại ngay sau 1 tháng điều trị  và tiếp tục tăng cho đến cuối điều trị. Như vậy,  ở nhóm không có ETVR, HCVcAg và HCV RNA  đều cùng giảm nhẹ  (<2  log10fmol/L)  sau 4  tuần  điều  trị và  đều  tăng  trở  lại mặc dù bệnh nhân  vẫn  tiếp  tục  được  điều  trị.Nồng  độ  HCVcAgcũng cho thấy tăng trở  lại sớm hơn so  với HCV RNA.  KẾT LUẬN  Mất HCVcAg sau 12  tuần có giá  trị dự báo  tốt  cho  đáp  ứng  cuối  điều  trị  (ETVR)  với  độ  nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo âm, dương tối  đa (100%). Động học HCVcAg cũng giống động  học  của  HCV  RNA  trong  quá  trình  điều  trị  nhưng  diễn  biến  tái  phát  của HCVcAg  xảy  ra  trước. HCVcAg là xét nghiệm đơn giản hơn nên  có thể có ý nghĩa dự báo sớm tái phát sau khi có  thêm  thời  gian  theo  dõi  đến  6  tháng  hay  24  tháng sau khi ngừng điều trị.  Chân thành cảm ơn các BS và ĐD Phòng khám Viêm  gan và Khoa Nhiễm Việt – Anh BV Bệnh Nhiệt Đới, DS  Nguyễn Thanh Tòng và BS Nguyễn Bảo Toàn Trung tâm  Y  khoa Medic TP HCM, BS Nguyễn Bảo Phúc  công  ty  Abbott  đã  hỗ  trợ  trong  quá  trình  thực  hiện nghiên  cứu  này.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Ait‐Goughoulte M, Hourioux C, Patient R, Trassard S, Brand  D,  Roingeard  P.  (2006).  Core  protein  cleavage  by  signal  peptide  peptidase  is  required  for  hepatitis  C  virus‐like  particle assembly. J Gen Virol 2006;87:855‐860.  2. Aoyagi K, Ohue C, Iida K, Kimura T, Tanaka E, Kiyosawa K,  et  al.  (1999). Development of  a  simple  and highly  sensitive  enzyme  immunoassay  for  hepatitis C  virus  core  antigen.  J  Clin Microbiol 1999;37:1802‐1808.  3. Gonzalez V, Padilla E, Diago M, Gimenez MD, Sola R, Matas  L,  et al.  (2005). Clinical usefulness of  total hepatitis C virus  core  antigen  quantification  to  monitor  the  response  to  treatment with peginterferon alpha‐2a plus ribavirin*. J Viral  Hepat 2005;12:481‐487.  4. Hayashi K, Hasuike S, Kusumoto K, Ido A, Uto H, Kenji N, et  al. (2005). Usefulness of a new immuno‐radiometric assay to  detect  hepatitis  C  core  antigen  in  a  community‐based  population. J Viral Hepat 2005;12:106‐110.  5. Laperche S, Elghouzzi MH, Morel P, Asso‐Bonnet M, Le  MN, Girault A, et al.  (2005).  Is an assay  for simultaneous  detection of hepatitis C virus core antigen and antibody a  valuable  alternative  to  nucleic  acid  testing?  Transfusion  2005;45:1965‐1972.  6. Lee SR, Peterson J, Niven P, Bahl C, Page E, DeLeys R, et al.  (2001). Efficacy of  a hepatitis C virus  core  antigen  enzyme‐ linked  immunosorbent  assay  for  the  identification  of  ʹwindow‐phaseʹ blood donations. Vox Sang 2001;80:19‐23.  7. Maynard  M,  Pradat  P,  Berthillon  P,  Picchio  G,  Voirin  N,  Martinot M, et al. (2003). Clinical relevance of total HCV core  antigen testing for hepatitis C monitoring and for predicting  patientsʹ response to therapy. J Viral Hepat 2003;10:318‐323.  8. Muerhoff AS, Jiang L, Shah DO, Gutierrez RA, Patel J, Garolis  C,  et  al.  (2002). Detection  of HCV  core  antigen  in  human  serum  and  plasma  with  an  automated  chemiluminescent  immunoassay. Transfusion 2002;42:349‐356.  9. Santolini  E, Migliaccio G,  La MN.  (1994).  Biosynthesis  and  biochemical properties of the hepatitis C virus core protein. J  Virol 1994;68:3631‐3641.  10. Shah DO,  Chang  CD,  Jiang  LX,  Cheng  KY, Muerhoff AS,  Gutierrez RA,  et  al.  (2003). Combination HCV  core  antigen  and antibody assay on a fully automated chemiluminescence  analyzer. Transfusion 2003;43:1067‐1074.  11. Stefan Mauss,  Thomas  Berg,  Juergen  Rockstroh,  Christoph  Sarrazin,  Heiner  Wedemeyer.  (2012).  Hepatology  2012:  A  Clinical Textbook. 2012; Flying Publisher; 2012 p. 1‐546.  12. Tanaka  E,  Kiyosawa  K,  Matsumoto  A,  Kashiwakuma  T,  Hasegawa A, Mori H, et al. (1996). Serum levels of hepatitis C  virus core protein in patients with chronic hepatitis C treated  with interferon alfa. Hepatology 1996;23:1330‐1333.  13. Tanaka  E,  Ohue  C,  Aoyagi  K,  Yamaguchi  K,  Yagi  S,  Kiyosawa  K,  et  al.  (2000).  Evaluation  of  a  new  enzyme  immunoassay for hepatitis C virus  (HCV) core antigen with  clinical  sensitivity  approximating  that  of  genomic  amplification of HCV RNA. Hepatology 2000;32:388‐393.  14. Tellinghuisen  TL,  Rice  CM.  (2002).  Interaction  between  hepatitis C  virus  proteins  and  host  cell  factors. Curr Opin  Microbiol 2002;5:419‐427.  Ngày nhận bài báo: 01/11/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo: 26/11/2013  Ngày bài báo được đăng: 05/01/2014