Dị tật tim bẩm sinh các hội chứng liên quan

DỊ TẬT TIM BẨM SINH CÁC HỘI CHỨNG LIÊN QUAN ThS BS Lê Kim Tuyến Viện Tim HCM 1- Tiếp cận trẻ có khiếm khuyết cấu trúc. 2- Phân loại theo SLB của phát hiện BS hệ tim mạch.  Bất thường di chuyển mô.  Khiếm khuyết liên quan với bất thường dòng chảy.  Bất thường cấu trúc ngoài tế bào.  Bất thường phát triển đích.  Bất thường situs X looping. 3- Tham vấn di truyền trong bất thường tim mạch. 4- Hội chứng liên quan NST. 5- Chất sinh quái thai. 6- Bất thường gene đơn độc. 7- HC mất liên tục đoạn gene. 8- HC William 1- Tiếp cận trẻ có khiếm khuyết cấu trúc Dị Tật TBS/HC NGUYÊN NHÂN (Đa YếuTố) NhiễmSắcThể (Số lượng và Cấu trúc) 6% Môi trường 7% Gen (đơn gen) 8% Di truyền Đa yếu tố 25% Không rõ nguyên nhân 54% Đa số khiếm khuyết cấu trúc tim mạch có khởi đầu trước sinh hơn là sau sinh Bệnh TBS có thể là hậu quả của:  Hình thành bất thường  Phá vỡ  Biến dạng Các đặc điểm bất thường hình dạng và các bất thường ngoài tim có liên quan rất thường gặp (25%) và nên nghĩ đến 1 hội chứng. Hội chứng đa dị tật có thể do NST, gene, chất gây quái thai (môi trường) và chưa rõ nguyên nhân Chọc ối nên tiến hành ở tất cả thai nhi có bất thường tim mạch nặng đặc biệt có bất thường ngoài tim kèm theo Trong bệnh nhĩ thất toàn phần thường gặp HC tam bội 21 và bất thường nón-thân ( thân chung ĐM, tứ chứng Fallot, đứt đoạn ĐMC type B) thường gặp ở HC mất đoạn NST 22 (HC Di George) 2-Phân loại bệnh sinh của bất thường TBS Gần đây bất thường TBS được phân loại dựa vào cơ chế gây rối loạn. Clark đề nghị 6 cơ chế bệnh sinh chính có liên quan đến đa số bất thường tim mạch: I, bất thường di chuyển ngoại trung mô II, bất thường dòng chảy trong tim III, bất thường chết tế bào IV, bất thường hệ đệm ngoài tế bào V, bất thường phát triển “mục tiêu” VI, bất thường định vị và xoay a. Bất thường di chuyển ngoại trung mô (bất thường di chuyển chồi thần kinh): HC mất đoạn nhỏ liên quan đến bất thường gene ở nhánh dài của NST 22 là thường gặp với tỷ lệ ước đoán ít nhất 1/4000. Một số ít TH, bất thường có thể phát hiện bởi nhuộm NST chuẩn, đa số (khoảng 80%) mất đoạn có thể phát hiện bằng phương pháp FISH. Trong những trường hợp còn lại, có thể những biến dị hoặc mất đoạn nhỏ mà không phát hiện được bằng phương pháp FISH hiện nay. Mất đoạn NST 10p cũng liên quan đến kiểu hình mất đoạn NST22 nhưng ít gặp hơn. b - Khiếm khuyết có liên quan bất thường dòng chảy trong tim: Giảm dòng chảy qua van 2 lá làm biến đổi tim trái từ thiểu sản tim trái đến không lổ van 2 lá Dường như dòng chảy trong sự phát triển tim được kiểm soát, tối thiểu do yếu tố gene. Tỷ lệ diện tích của lổ bầu dục/diện tích VLN là chỉ số của dòng máu qua nhĩ (N=0.2). Ở tim có dòng chảy bắt buộc từ P sang T, tỷ lệ này tăng đáng kể (không lỗ van 3 lá 0,43; không lỗ van ĐMP với VLT kín 0,38).  Trong tắt nghẽn tim trái, tỷ lệ này giảm (hẹp eo ĐMC 0,14; hẹp van ĐMC 0,11 ) tỷ lệ này tăng ở TLN thứ phát (0,37) gợi ý rằng TLN lỗ thứ phát có thể là hậu quả của tăng dòng máu qua nhĩ. c - Bất thường hệ đệm ngoài tế bào : Gối nội mạc (nhĩ thất và nón-thân) cấu tạo nguyên thủy bởi glycosaminoglycans phân chia ra nội mạc và cơ tim, cấu tạo phần lớn hệ đệm ngoài tế bào ở phôi thai. Sự kết hợp “gối” đối bên tạo nên vùng van 2 lá và 3 lá ở mức nhĩ thất và vùng van ĐMC và ĐMP ở buồng tống. Các phân tử biểu hiện trong vùng kênh nhĩ thất và buồng thoát thất bao gồm TGF-β2, BMP-4, msx-2 và ES protein. d- Bất thường chết TB : Các lá van 3 lá có nguồn gốc từ phần trong của cơ tim thất phải phôi thai do tiến trình xác định thành thất phải. Bất thường tiến trình hấp thụ thành thất có thể dẫn đến bệnh Ebstein với dịch chuyển vòng van 3 lá chức năng vào thất phải. TLT phần cơ có thể do tổ chức hóa hệ cơ bất thường hoặc thứ phát do chết tế bào khu trú xảy ra trong quá trình tạo hình tim. e - Bất thường phát triển “mục tiêu”: Kết nối TMP bất thường được nghĩ do bất thường phát triển mục tiêu. 1 gene đã được tìm thấy ở gđ có trở về TMP bất thường toàn phần được định vị ở 4p13-q12, nhưng gene vẫn chưa được nhận diện. f - Định vị phủ tạng và xoay: Ở người, định vị bất thường (HC đồng dạng nhĩ) đã được quan sát ở trong một phả hệ liên quan với di truyền kiểu trội, kiểu lặn & liên quan NST X, gợi ý rằng có nhiều gene điều hòa xoay tim & định vị tim và phủ tạng. Biến dị ở gene ZIC3, nằm ở đoạn Xq24-27.1, đã được định vị ở người trong giai đoạn có định vị mơ hồ liên quan NST X. Hơn nữa, người có biến dị ZIC3 có khiếm khuyết đường giữa kèm khiếm khuyết ở tim. 3. Tham vấn di truyền đối với bất thường hệ tim mạch Việc tham vấn di truyền hoàn chỉnh đối với bất thường tim mạch đòi hỏi :  Hiểu rõ giải phẫu, điều trị và diễn tiến bệnh cụ thể.  Nhận diện ra các thành viên gia đình khác bị bệnh và phân tích kĩ phả hệ để dự đoán nguy cơ gđ.  Nhận ra các bất thường liên quan hoặc hội chứng.  Các chọn lựa để chẩn đoán tiền sản. Lý tưởng, tham vấn di truyền nên được cung cấp do nhà hình thái học có kiến thức về bất thường tim và dự hậu, phương thức điều trị do Bs Tim mạch nhi với kiến thức cập nhật và quan tâm di truyền học. Các bất thường gene gây bệnh tim được biết ở người : *Các bất thường “hội chứng” vs các khiếm khuyết không hội chứng : Một số khiếm khuyết gene liệt kê ở bảng 21.2 gây ra các “hội chứng” và tổn thương tim mạch (Vd biến dị fibrillin gây HC Marfan), trong khi đó các nguyên nhân khác gây bất thường tim mạch đơn thuần có tính chất gia đình (Vd biến dị Elastin gây hẹp trên van ĐMC có tính chất gia đình). Một vài nguyên nhân khác gây bất thường “hội chứng” trên cá thể này và bất thường tim mạch không hội chứng trên cá thể khác (Vd :Mất đoạn 22 q11). *Loạn nhịp và bệnh cơ tim có tính chất gia đình : Biến dị gene ở 1 vài gene mã hóa Pr sarcomeric có liên quan đến BCT phì đại. Biến dị gene mã hóa dystrophin không chỉ gây teo cơ Duchenne’s hoặc Becker’s, mà còn gây BCT dãn nở liên quan NST X có tính chất gia đình. Các gene khác đối với BCT có tính chất gia đình và loạn nhịp có tính chất gia đình cũng được định vị trên NST, nhưng chưa tìm được gene. Các bất thường gene mã hóa kênh K & Na ở tim cũng liên quan đến HC QT dài. *Sự Đa dạng của nhóm gene : Sự đa dạng của gene đã được chứng minh hoặc nghi ngờ trong 1 số trường hợp. Đa dạng về gene có thể là “đọan gene” hoặc không đoạn gene và có thể giải thích tối thiểu một phần, sự đa dạng về kiểu hình trên LS. Ví dụ, nhiều biến dị khác nhau của gene fibrillin đã được tìm ra ở HC Marfan và các rối lọan mô liên kết liên quan (đa dạng “đọan gene”). Ngược lại, biến dị ở 1 vài gene khác nhau mã hóa Pr cấu trúc cơ tim (vd chuỗi α myosin nặng, α tropomyosin, troponin T có liên quan với BCT phì đại đa dạng “ không đọan gene”). Thử nghiệm gene được thực hiện ở gđ có BCT PĐ & HC QT dài, điều trị gene đặc hiệu, hiện nay đã được áp dụng ở những giai đọan có HC QT dài. * Các rối lọan ty lạp thể: BCT PĐ là dạng LS thường gặp của 1 vài HC ty lạp thể hay gặp ( HC MELAS, HC MERFF, khiếm khuyết Coenzyme NADH, HC Kearns- Sayre, MIMyCA). Bệnh cơ tim do ty lạp thể thường kèm theo bất thường hệ thần kinh cơ và hệ xương, được cho biến dị đọan mã, biến dị điểm, mất đọan. BCT dãn nở đơn thuần được cho có lquan đến mất đọan, biến dị DNA ty lạp thể tim.  Một số kết luận chung dựa trên các nghiên cứu hiện nay:  Trước đây người ta cho rằng đa số các bất thường tim mạch do ảnh hưởng nhiều yếu tố , hiện nay nó được cho rằng , BTBS ở người thường do khiếm khuyết 1 gene đơn độc thậm chí khiếm khuyết rải rác có thể xuất phát từ 1 bất thường gene đơn độc.  Một khiếm khuyết gene chung hoặc cơ chế bệnh sinh có thể gây 1 vài dạng BTBS. Vd, mất đọan 22q có thể gây 1 bất thường đa dạng vùng nón- thân và cung ĐMC.  Bất thường tim mạch tương tự có thể do biến dị gene ở vị trí khác nhau cho thấy rằng 1 vài gene khác nhau, nhưng chỉ khiếm khuyết 1 gene đơn độc có thể gây ra cùng 1 kiểu hình.  Việc làm sáng tỏ nền tảng gene của BTBS cung cấp manh mối phát triển sinh học hệ tim mạch bình thường. Vì gene thủ phạm hay nghi ngờ là được “cô lập”, cắt bỏ để nghiên cứu trên chuột và sẽ là yếu tố cơ bản để xác định tương tác với gene khác và hiểu cơ chế biểu hiện BTBS.  Tương tác của các nhà nghiên cứu LS ( Bs tim mạch, di truyềnhọc, PTV) với nhà khoa học cơ bản cho phép những tiến bộ vượt bậc trong xác định gene cơ bản của BTBS. Những nghiên cứu như vậy sẽ cải thiện khả năng để xác định gene đặc hiệu đối với bệnh tim với hy vọng cải thiện tiên lượng chung. *Hội chứng đa dị tật kèm bệnh tim :  BTBS thường gặp ở nhóm HC đa dị tật. Khỏang 70% bị sẩy thai và chết lưu, 25% trẻ TBS có bất thường ngòai tim như 1 phần của HC đa dị tật.  Những HC này do lệch bội, chất gây quái thai, bất thường gene và nguyên nhân không rõ.  Khi phát hiện BTBS trước và sau sinh, ngay lập tức tìm các bất thường ngòai tim liên quan và định danh hội chứng. Đặc điểm BTBS “hội chứng” : Tăng nguy cơ không đặc hiệu Tăng nguy cơ với khiếm khuyết đặc trưng Tăng nguy cơ đối với gia đình đặc hiệu hoặc dạng “ phổ khiếm khuyết” Đặc điểm bệnh học đối với HC đặc hiệu Các dị tật đòi hỏi chẩn đóan HC 4- Hội chứng liên quan NST 4.1 Hội chứng Down 4.2 Hội chứng tam bội 18 4.3 Hội chứng tam bội 13 4.4 HC tam bội họăc tứ bội 22p (mắt mèo) 4.5 HC Turner Trisomy 211/ 700 – 800 trẻ sinh sống 40 – 50 % kèm TBS Gương mặt dẹt, lưỡi nhô ra, đầu nhỏ, mắt xếch và hướng lên, tai bất thường, trương lực cơ kém, bàn tay ngắn và rộng chỉ có 1 đường rãnh ngang, ngón tay út ngắn và cong vào trong, khoảng cách ngón 1 và 2 bàn chân rộng. Tim: Thông liên thất, kênh nhĩ thất. Bất thường khác: chậm phát triển tâm thần và thể chất nghẽn đường tiêu hóa, tuyến giáp, thính lực, thị lực và xương, mô mềm, ngưng thở lúc ngủ, dễ NT, và leukemia. 45 XO , 35 % kèm TBS 1/ 2.000 trẻ sinh sống, ảnh hưởng trên nữ  Tim mạch: Hẹp eo ĐMC, Van ĐMC 2 mảnh, TLN, giảm sản tim trái, THA. Người nhỏ, cổ có màng, hàm dưới thụt ra sau tai đóng thấp, đường chân tóc thấp, mắt nhìn rũ xuống, ngực rộng, chân dẹt, ngón tay hướng lên, cẳng tay cong ra ngoài. Bất thường về hệ sinh duc và buồng trứng, nhược giáp, vẹo cột sống. Trisomy 22.  1/74.000. 40 % kèm TBS TAPVR.  Không lỗ hậu môn, khuyến tật của mống mắt (1/2 Bn không biểu hiện), rãnh giữa mi trên và mi dưới. Bất thường ở tai. Bất thường thận. chẻ vòm hầu. chậm phát triển hệ xương và tâm thần. - Trisomy 18 -1/6.000 trẻ sinh sống. - 95 % mất trong bụng mẹ, khoảng 5 -10 % trong số trẻ sinh ra sống đến 1 tuổi, 50 % mất trong tháng đầu. - Tim mạch: Thông liên nhĩ, thông liên thất, còn OĐM. - Trisomy 13. - 1/ 25.000 trẻ sinh sống. - 80 % kèm tim bẩm sinh - Tim mạch: Dextrocardie, còn OĐM, TLN, TLT. - Biểu hiện điển hình trong giai đoạn mới sanh, chỉ số Apgar thấp, sọ nhỏ, TV não, TV màng não, TV rốn, sứt môi, chẻ còm hầu, đa ngón, các ngón tay chồng nhau, bàn chân nhăn nheo (rocker-bottom feet), khiếm khuyết 1 phần da – tóc. 5. Chất gây quái thai: Chất gây quái thai gồm: hóa chất, tác nhân vật lý hoặc sinh học có khả năng gây bất thường bẩm sinh. Fetal Alcohol Syndrome Neonatal Lupus 6. Bất thường đơn gene a. HC Marfan (FBN1,2-NST15) b. HC Noonan (PTPN11-12q24.1) c. HC Holt-Oram (TBX5-NST12) d. HC Alagille (JAGGED1-NST20) e. HC Ellis-van-Creveld (loạn sản sụn-ngoại bì) (EVC1,2-NST4p) f. HC mất đoạn gene liên tục: $William (7q11.23) Đột biến gen fibrillin / nst 15 -> mô liên kết (mắt, TM, cơ xương) Tim và các mạch máu lớn: Dãn đmc bóc tách đmc, hở van đmc.Sa van 2 lá. Phổi . Bất thường cơ xương, dây chằng lỏng lẻo, gù-vẹoCS, truợt đốt sống, phình dãn màng cứng ( đa số ở phần lưng dưới -> đau lưng, tê – yếu 2 chân) . Bất thường ở ngực và phần lưng dưới. Mắt: cận thị, lạc vị thể thủy tinh, glaucome, đục thủy tinh thể, bong võng mạc. A 34 year old man (superior images) and his10 year old son presenting nasal superiorlens subluxation inMarfan's Syndrom Five clinical signs of Marfan syndrome: (left to right) pectus excavatum, positive thumb sign, positive elbow sign, normal spine compared with scoliosis, normal anatomy compared with kyphosis. Noonan Syndrome - Đột biến TBX5 1/ 100.000 trẻ sinh. -Hay còn gọi HC tim–tay (cẳng tay- bàn tay, T > P). 75 % kèm Tim: Thông liên nhĩ lỗ thứ phát, TLT, rối loạn dẫn truyền. - Tay: vô sản/ giảm sản/ dính: xương quay, cổ tay, ngón cái-> tật ngón cái 3 đốt, không có ngón cái, tay dạng hải cẩu, hạn chế cử động x.vai Basson. PNAS 1999 HOLT-ORAM TBX 5 Syndrome d’Alagille - Bất thường về gen EVC/ nst 4 - 1 / 60.000 trẻ sinh sống. - Do loạn sản lớp ngoại bì của sụn - “Bất thường về xương, răng, móng, niêm mạc miệng và tim, vóc người nhỏ không tương xứng (chi dưới kém phát triển so với chi trên), ngực nhỏ, chẻ vòm hầu, đa ngón. - 50 – 60 % kèm TBS: Nhĩ chung (40%), kênh NT, TLN, TLT. Tần suất bất thường Gene theo nhóm bệnh Ferencz 1989; Baltimore Infant Study  Nhóm nón thân 18%  Kênh nhĩ thất 60%  Bất thường tim phải 1%  Bất thường tim trái 6.6% Bất thường Gene và BTBS bào thai 548 BTBS-18.5%  Tắc nghẽn tim phải với VLT kín 0 0%  Tắc nghẽn tim trái với VLT kín 12/130 9.2%  6 XO; 3 T18; 3 bất thường cấu trúc  Bất thường nón thân 23/91 25%  20 del22q11; 1 T21; 2 bất thường cấu trúc  Kênh nhĩ thất 32/68 47%  28 T21; 3 T18; 1 XXX  TLT 12/74 16%  9 trisomies, 2 del22q11, 1 del5  Chuyển vị đại ĐM 0 0  Sai vị đại ĐM 7/38 18%  Thất chung và AT 2/24 8%  2 T18 Délétion 22q11 Proportion de délétion 22q11 en fonction du type de cardiopathie conotroncale 9/10 1,5/10 Non del22q del22q Tham Vấn Di Truyền  Xét nghiệm di truyền học ở tất cả BTBS trừ TGV Bảo quản mẫu lame để phân tích thêm Tìm mất đoạn 22q11 nếu nhóm nón-thân  Có thể chẩn đoán trước sinh 1 vài HC có lq BTBS  Không khuyến cáo XN SHPT thường qui khi NST bình thường.  Khuyến cáo SATT lúc 16-18W ở gia đình có tiền căn  Cần phải có chuyên gia để khám nghiệm GPB thai, không nên tách tim thai riêng biệt