Đề tài Thuốc tác dụng hệ thần kinh thực vật

THUỐC TÁC DỤNG HỆ THẦN KINH THỰC VẬT THUỐC TÁC DỤNG HỆ THẦN KINH THỰC VẬT A. THUỐC HOẠT TÍNH GIAO CẢM I. HỆ THẦN KINH GIAO CẢM: Có hai loại thụ thể chính:  và . - Thụ thể : Có hai kiểu, khi kích thích cho hiệu qủa khác nhau: + 1 gây co cơ trơn, tăng tiết (nước bọt, mồ hôi...); + 2 ức chế giải phóng nor-adrenalin tiền synap, giảm đáp ứng adrenegic hậu synap. - Thụ thể : gồm 1 và 2; khi kích thích cho hiệu qủa: + 1 tăng hoạt động tim-mạch, tiêu lipid (lipolyse). + 2 làm giãn cơ trơn nội tạng, giãn mạch và tiêu glucid. - Dopamin: Hoạt tính giao cảm ở ngoại vi, điều hòa giãn mạch. Vì vậy dopamin, và các chất kích thích thụ thể dopaminic, được dùng chống co mạch nội tạng. Một số chất tác dụng giao cảm trên thụ thể dopaminic TKTW. II. THUỐC TÁC DỤNG GIỐNG GIAO CẢM (sympathomimetics) Tác dụng: Kích thích các kiểu thụ thể giao cảm cho hiệu quả khác nhau. 1- Thuốc hoạt tính 1: T/d: Gây co mạch (động, tĩnh mạch) làm tăng huyết áp, tản máu tụ. Sử dụng: - Chống hạ huyết áp, loạn nhịp tim, sung huyết mắt và mũi; - Phối hợp với thuốc giãn phế quản trị hen; - Tiêm kèm thuốc gây tê bề mặt, co mạch, tăng thời hạn t/d tê. Tác dụng KMM: Gây tăng huyết áp hoặc giảm nhịp tim quá mức; Sợ ánh sáng (giãn đồng tử), ra mồ hôi nhiều, buồn tiểu tiện. Dùng kéo dài gây tái phát sung huyết, viêm niêm mạc mũi. Chống chỉ định: Người cao tuổi, bệnh tim-mạch; Phì đại tuyến tiền liệt (mất điều hòa tiểu tiện). 2- Thuốc hoạt tính 1: Kích thích hoạt động tim. Sử dụng: - Khôi phục nhịp tim khi đe dọa ngừng tim. Tiêm IV hoặc trực tiếp vào cơ tim. (Kích thích điện tim nên đi trước dùng thuốc). - Chống béo phì (tiêu lipid). Tác dụng KMM: Tăng HA, rung tim, thiếu oxy do cơ tim tăng tiêu thụ. Chống chỉ định: Suy mạch vành, loạn nhịp, cường giáp. Bảng 2- TKTV/dh (Hoạt tính g-cảm) Bảng 10. 1. Thuốc hoạt tính giao cảm và hiệu lực trên thụ thể Tác dụng Tên chất 1 2 1 2 TKT W Dopa . Ghi chú Adrenalin M M M M - - Noradrenalin M Tb M y - - Dopamin y y Tb - M Albuterol - - y M - - Bitolferol - - y M - - Dipivefrin Tra mắt Dobutamin + + M y - - Etilefrine y y + y Isoetharin Tb Tb - Tb - - Oproterenol - - M M - - Metaproterenol - - y M - - Methoxamin + + - - - - Naphazolin + + - - - - Oxymetazolin + + - - - - Phenylephrin M M - - - - Phenylpropano- lamin + + + + y - Propylhexedrin + + + + - - Pseudoephedrin + + + + y - Ritodrin - -  + - - Terbutalin - - y M - - Xylometazolin + + - - Amphetamin M Nghiện Ephedrin M M M M Tb - Ht Ghi chú: M : mạnh; - : không tác dụng;  : tác dụng không rõ. y : yếu; + : có tác dụng Ht : Hướng thần Nhận xét: - Một thuốc tác động  2 thụ thể: , 1 và 2. - Có chất tác động trên thụ thể dopaminic và seretoninergic. 3- Thuốc hoạt tính 2: Tác dụng: - Giãn cơ trơn phế quản (chữa hen); toan huyết lactic. - Giãn tiểu phế quản, tiểu động mạch cơ vân và nội tạng. - Tăng phân giải glycogen gan, tăng glucose/huyết. Tác dụng KMM: Rung cơ vân; hạ huyết áp gây tăng nhịp tim. Chống CĐ/ thận trọng: Đái tháo đường; mang thai; loạn nhịp tim. (Xem chất điển hình salbutamol). Bảng 3-TKTV/dh Phân loại: Phân loại thuốc theo hoạt tính thụ thể không thực tế. Thuận lợi nhất là phân loại theo cấu trúc hóa học: - Nhóm 1: Dẫn chất 3,4-dihydroxyphenyl ethylamin - Nhóm 2: Dẫn chất 3,5- dihydroxyphenyl ethylamin - Nhóm 3: Dẫn chất 4(3)-hydroxyphenyl ethylamin - Nhóm 4: Dẫn chất phenylethylamin - Nhóm 5: Thuốc cấu trúc khác Nhóm 1. Thuốc dẫn chất 3, 4-dihydroxyphenyl ethylamin Công thức chung (phổ biến): Bảng 10.2. Thuốc nhóm 1 4 3 2 1 HO HO R3R2R1 NHCHCH Tên chất Hoạt tính, chỉ định Liều dùng (NL) Adrenaline(*) R1 = -CH3 R2 = -OH - Hoạt tính  và . - Đặc hiệu kích thích tim; chống dị ứng. - Tiêm TM: 100-250 g/lần Nor-adrenaline(*) R1 = -H R2 = -OH - Hoạt tính 1 và 1. - Cấp cứu hạ HA, ngừng tim. - Co mạch/gây tê. - Truyền: 0,03-0,15 g/kg/ph Dopamine(*) R1 = -H R2 = -H - Giãn mạch, tăng lượng nước tiểu. - CĐ: suy tim cấp. - Truyền: 0,5-5 g/kg/phút Dobutamine - Hoạt tính  và 1. - Tiêm TM: (Xem trong bài) - CĐ: suy tim cấp, ngắn hạn. 2,5-10 g/kg/phút Isoetharin - Hoạt tính 2 trung bình. - CĐ: co thắt phế quản (hen). - Hít khí dung 1%: 3-7 lần/24 h Isoproterenol R1 = -CH(Me)2 R2 = -OH - Hoạt tính 1 và 2. - CĐ: co thắt phế quản (hen) - Hít khí dung: 120 g/lần. Bitolterol (ester) R1 = - C(Me)3 R2 = -OH - Thuỷ phân/cơ thể  colterol; hoạt tính 2 mạnh, 1 yếu. - Hít, chống hen phế quản. - Hít qua miệng: 2 liều 370 g/8 h; khí dung 0,8%. Dipivefrin - Thủy phân/mắt  adrenalin. - Tra mắt: 1 giọt (ester của adrenalin) - CĐ: glaucom góc mở. d. dịch 0,1%/12 h Ghi chú: (*) = Các chất thiên nhiên, gọi chung là các "catecholamin". Liên quan cấu trúc-tác dụng: - Tối thiểu phải có 2 nhóm -OH gắn vào nhân phenyl; (3)-hydroxy là tối ưu; thêm (4)-hydroxy càng tăng hoạt tính. - Phần mạch thẳng cấu trúc L-l- (hoặc L--) mới có hoạt tính. Bảng 4-TKTV/dh (Hoạt tính g-cảm) ADRENALINE Tên khác: Epinephrine Công thức: HO HO CH2 NH OH C H CH3 Tên KH: 1-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylaminoethanol hydroclorid Điều chế: 1- Chiết suất từ tủy thượng thận động vật. 2- Tổng hợp hóa học: Xem HD I. Hoạt lực: Dạng tả tuyền > hữu tuyền. Chế phẩm dược dụng: Các muối: hydroclorid, tartrat, sulfat. ADRENALINE TARTRAT Tên khác: Adrenaline bitartrat C9H13NO3 .C4H6O6 ptl:333,30 Tính chất: Bột k/t màu trắng xám nhạt; dễ chuyển màu đỏ/ AS, KK. Dễ tan trong nước; tan/ ethanol; không tan/ ether, cloroform. Dung dịch bền / đệm pH 3,6-4,2 + chất chống oxy hóa và tránh AS.. Nhiệt độ, ion k/l (Cu++, Zn++, Fe3+…) xúc tác hỏng nhanh adrenalin. []D20 = -50o đến -53o (4%/HCl 1M). Hóa tính: - Với FeCl3: Màu xanh lục, chuyển dần sang màu hồng. - Bị oxy hóa: diphenol  orthoquinon (adrenocrom màu đỏ): Định tính: - Phân biệt với noradrenalin: t/d với 2,5-diethoxytetrahydrofuran 1%/acid acetic khan và 4-dimethylaminobenzaldehyd 2%/ HCl đặc-acid acetic khan: CH3OH NHCH2CHHO HO H2O ][+ O O N O CH3 OH (a) + Adrenalin cho màu vàng (không phản ứng). + Nor-adrenalin cho màu hồng đậm. Định lượng: Amin II. Acid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1M; đo điện thế. Tác dụng: Adrenalin là chất nội tiết chủ đạo của tuỷ thượng thận. Bảng 5-TKTV/dh Adrenalin-tiếp Hoạt tính  và  mạnh, nhưng liều đáp ứng  < liều đáp ứng . Tác dụng co mạch > giãn mạch: Liều cao làm  sức cản mạch, tăng HA  không dùng trợ HA. Liều thấp, adrenalin là thuốc lựa chọn chống sung huyết . Giảm tích nước ở thủy tinh thể  chống tăng nhãn áp. Chỉ định và liều dùng (tính theo adrenalin base): - Dị ứng cấp, yếu tim: NL, tiêm IV chậm: 100-250 g, dung dịch tiêm loãng; Trẻ em, tiêm 5-10 g/kg, tiêm nhắc lại sau 5-15 phút. - Phối hợp thuốc hoạt tính 2 (salbutamol) trị hen: (adrenalin hoạt tính 2 giãn phế quản + t/d co mạch). NL, TE > 12 tuổi: Hít khí dung 1% (dạng tả tuyền). - Sung huyết mũi: nhỏ mũi 1-2 giọt dung dịch 0,1%. - Glaucom: Tra mắt 1 giọt dung dịch 0,5-2%  1-2 lần/24 h. - Tiêm cùng thuốc tê, co mạch kéo dài thời gian tê: Pha lẫn thuốc tê với tỷ lệ 1/10.000 đến 1/20.000. Tác dụng KMM: Hạ mức kali/huyết; Tra mắt kéo dài gây rối loạn thị giác, giảm thị lực. Bảo quản: Trong chân không, tránh ánh sáng. NOR-ADRENALINE Tên khác: Norepinephrine; Levarterenol Công thức: C8H11NO3 ptl: 169,18 Tả tuyền. Tên KH: 2-Amino-1-(3,4-dihydroxyphenyl) ethanol Chế phẩm dược dụng: 1. l-Noradrenalin d-bitartrat C8H11NO3 .C4H6O6 Tên khác: Binodrenal, Aktamin; []D25  -10,7o (1,6%/nước). 2. l-Noradrenalin hydroclorid C8H11NO3 . HCl ptl : 205,18 Tên khác: Arterenol; []D25 = -37o đến -41o ( 2% /nước). NORADRENALIN BITARTRAT Công thức: C8H11NO3 . C4H6O6 . H2O HO HO H C CH2 NH2 OH . COOH COOH H H OH HO H2O. ptl : 337,28 Tính chất: Bột kết tinh màu trắng xám nhạt; dễ biến màu trong KK, AS. Bảng 6-TKTV/dh nor-adrenalin-tiếp Dễ tan/nước; khó tan / ethanol; tan/ acid và kiềm (lưỡng tính). Dung dịch nước không bền. []D25 = -37o3 (dung dịch/nước acid hóa bằng HCl). - Hấp thụ UV: MAX 279 nm (50mg/1000ml HCl 0,1 M); - Phân biệt với adrenalin bằng phản ứng màu (xem adrenalin). Định lượng: Acid-base/acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo thế. Tác dụng: Chất truyền đạt thần kinh: Ngọn TK ngoại vi, nơron và tế bào ưa crom tủy thượng thận(18-20%). Hoạt tính 1 và 1 mạnh. Trong điều trị chỉ sử dụng hoạt tính 1. Hoạt tính 1 mạnh nhưng gây tăng nhịp tim không đáng kể. Thời hạn tác dụng:  2 phút. Chỉ định: - Cấp cứu hạ huyết áp, ngừng tim. Liều dùng tính theo noradrenalin: 2 g  1 g noradrenalin). Truyền liên tục, tốc độ chậm: NL, truyền d.d. 8 mg/lít glucose 5%: 0,03-0,15 g/kg/phút; - Tiêm cùng thuốc gây tê gây co mạch: Dung dịch 0,0033%. Tác dụng KMM: Xem thuốc hoạt tính 1. Noradrenalin kích ứng mạnh tổ chức; chỉ tiêm dung dịch rất loãng. Bảo quản: Trong chân không, tránh ánh sáng. DOBUTAMINE HYDROCLORID Tên khác: Inotrex Công thức: Tên KH: ()- 4-[2-[3-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylpropylamino] ethyl-] benzen-1,2-diol hydroclorid Tính chất: Bột k/t màu trắng; dễ biến màu/ không khí, ánh sáng. Tan/ methanol; tan nhẹ trong nước, ethanol. []D20 =  0,5o. CH2CH2 . HClCH2 CH3 OH NHCH2 CHHO HO Định tính: SKLM hoặc phổ IR, so với chuẩn. Hấp thụ UV: MAX 223 và 281 nm (methanol). Định lượng: Acid-base/acid formic + anhydrid acetic; HClO4 0,1 M. Bảng 7-TKTV/dh Dobutamin-tiếp Tác dụng: t1/2  2 phút. - Hoạt tính 1 mạnh: Tăng lực bóp cơ tim; tăng dẫn truyền nút A-V và nội tâm thất; tăng nhịp tim (đặc biệt liều cao).  liều thấp tăng lượng máu tống ra, nhịp tim tăng không đáng kể. - Hoạt tính  và 2 yếu:giãn mạch nhẹ, giảm sức cản ngoại vi. Chỉ định: Cấp cứu suy tim cấp do Shock, nhồi máu cơ tim... Liều dùng: Tính dạng base: 1,12 mg  1 mg dobutamine base. NL, truyền liên tục dung dịch loãng (0,25-5 mg/ml glucose 5%): tốc độ 2,5- 40 g/kg/phút, tuỳ bệnh nhân. Tác dụng KMM: Tăng huyết áp và nhịp tim. Bảo quản: Đựng trong chân không; tránh ánh sáng. Đọc thêm: Dopamin .HCl (HD I), Isoproterenol .HCl Nhóm 2. Thuốc dẫn chất 3, 5-dihydroxyphenyl ethylamin Công thức chung: Bảng 10.3. Các chế phẩm nhóm 2 5 3 2 1 HO HO R3R2R1 NHCHCH Tên chất Tác dụng, chỉ định Liều dùng Metaproterenol sulfat (công thức a) - Hoạt tính 2: Giãn cơ trơn; 1 yếu; không hoạt tính . - CĐ: Hen phế quản. - Dạng khí dung. - NL, TE > 12 t: hít 1-2 mg/lần. -Uống 10 mg/3 h. Terbutaline sulfat (công thức b) - Hoạt tính 2, giãn phế quản. 1 yếu; không hoạt tính . - CĐ: hen phế quản, đau đẻ. NL, Tiêm IV: 2,5 mg/phút. Uống 2,5-5 mg. (a) (b) . 2 H2SO4OH H HO HO C(CH3)3 NHCH2COH CH(Me)2NHCH2CH HO HO Metaproterenol Bảng 8-TKTV/dh Đặc điểm chung: - Cấu trúc diphenol nên không bền trong không khí, ánh sáng. - Hoạt tính 2, chọn lọc giãn cơ trơn (phế quản, tử cung...) TERBUTALINE SULFATE Biệt dược: Brethin; Bricanyl Công thức: Tên KH: Di[2-(1,1-dimethylethylamino)-1-(3,5-dihydroxyphenyl)ethanol] sulfat Tính chất: Bột kết tinh màu trắng xám, mùi chua dấm nhẹ, vị hơi đắng; Bị biến màu dần ngoài ánh sáng, không khí. . 2 H2SO4OH H HO HO C(CH3)3 NHCH2C Dễ tan/ nước (1 g/1,5 ml); tan nhẹ/ ethanol. Hấp thụ UV: MAX = 276 và 280 nm (7 mg/ 100 ml HCl 0,1 M). Định tính: - Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn; - Với các chất oxy hóa: FeCl3, HNO3... cho màu hồng tối. - Dung dịch trong nước cho phản ứng của ion SO42-. Định lượng: Acid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo thế. Tác dụng: Hoạt tính 2 mạnh, giãn cơ trơn; Hoạt tính 1 và  yếu. Chỉ định và liều dùng: - Cấp cứu hen phế quản: NL, TE hít khí dung liều 250 g/4-6 h (1-6 lần hít/24 h) - Nghẽn hô hấp do co thắt phế quản: tiêm d.da, IM hoặc IV chậm. NL: 250-500 g/lần; 2-4 lần/24 h. TE > 2 tuổi: 10 g/kg/lần; tối đa 300 g/lần. - Đau trước sinh (tuần 24-33): Truyền d.d. 10-100 g/ml glucose 5% (tùy dụng cụ truyền). Tốc độ: 5 g /phút; sau 20 phút thêm 2,5 g /phút; tới khi hiệu qủa. Chú ý: Theo dõi nhịp tim thường xuyên; không > 135 nhịp/phút. Uống duy trì sau truyền: 2,5-5 mg/lần  3 lần/24 h. Tác dụng KMM: Run tay, tăng nhịp tim; tăng đường/ huyết, phù phổi. Thận trọng: Tương tự salbutamol (dưới đây). Bảo quản: Tránh tiếp xúc ánh sáng, không khí. Bảng 9-TKTV/dh Nhóm 3. Thuốc dẫn chất 4(3)-hydroxyphenyl ethylamin Công thức chung: Bảng 10.4 . Các chế phẩm nhóm 3 Tên chất Tác dụng, chỉ định Liều dùng Ritodrine .HCl (a) (4-hydroxy-) - Hoạt tính chọn lọc 2: Giãn tử cung, phế quản, động mạch nhỏ hệ cơ vân và nội tạng. - CĐ: Đau đẻ. -U: 10-20 mg/6 h; - Truyền: d.d.10 mg/ml pha trong glucose 5%, HO OH CH CH R1 R2 3(4) NH Salbutamol sulfat (Albuterol) (4-hydroxy-) - Hoạt tính 2chọn lọc, giãn cơ trơn. T/d nhanh, ngắn hạn - CĐ: Hen phế quản cấp. (Thuốc lựa chọn I) - Hít khí dung: NL, TE > 12 tuổi, hít 90-180 g/4-6 h. Salmeterol xinafoate (4-hydroxy-) (c) - Hoạt tính 2 chọn lọc, giãn cơ trơn. T/d chậm, kéo dài. - CĐ: Hen (trị duy trì). - Hít khí dung: NL: 20-100 g/12 h. TE : 50 g/12 h. Phenylephrine . HCl (b) (3-hydroxy-) - Hoạt tính  mạnh; kích thích TKTW rất yếu. - CĐ: Huyết áp tụt; loạn nhịp trên thất. NL, tiêm IM 2-5 mg. (xem tiếp trong bài) (a) (b) (c) Nhận xét: D/c "4-hydroxy-" hoạt tính trội kích thích 2, giãn cơ trơn. D/c "3-hydroxy-" hoạt tính trội kích thích , tăng huyết áp. Bảng 10-TKTV/dh SALBUTAMOL SULFATE Tên khác: Albuterol sulfat Công thức: . H2SO4 2 H2C C(CH3)3CH2 OH NHCHHO HO HO OH CH CH NH CH2CH2Me OH . HCl HO OH CH CH NH Me . HCl H HO HO CH2 CH OH CH2 NH O . HO COOH Salmeterol xinafoate Tên KH: [2-(1,1-Dimethyl)ethylamino-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) phenyl]ethanol] sulfat Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng nhẹ; biến màu chậm/KK, AS. Dễ tan trong nước (1 g/4 ml); tan trong ethanol, cloroform, ether. Hấp thụ UV: MAX = 276 nm; E(1%, 1 cm) 55-64. (HCl 0,1 M). Định tính: - Với thuốc thử oxy hóa (HNO3, FeCl3): màu hồng. - Dung dịch trong nước cho phản ứng của ion SO42-. - Các phép thử vật lý: phổ UV; sắc ký.... Định lượng: Acid-base/acid acetic khan; HClO4 0,1 M ; đo điện thế. Tác dụng: Hoạt tính 2 mạnh; 1 yếu; không hoạt tính . Phát huy tác dụng nhanh, ngắn hạn Chỉ định: - Cấp cứu hen phế quản: Hít khí dung liều 100 g/4-6 h. (Xem phác đồ trị hen phế quản) - Chứng nghẽn đường hô hấp: Tiêm IM hoặc d.da. NL: 500 g/4 h. - Đau trước đẻ (tuần 24-33): Truyền salbutamol/glucose 5%, nồng độ 20-200 g/ml (tùy dụng cụ truyền): tốc độ 10 g/phút; sau 10 phút tăng 10 g; tới hiệu qủa. Thường 10-45 g/phút. Chú ý: Theo dõi nhịp tim thường xuyên; không > 135 nhịp/phút. Duy trì uống: 4 mg/lần; 3 lần/24 h. Dạng bào chế: Viên 4 mg; Khí dung 100 g/liều; Thuốc tiêm. Tác dụng KMM: Run tay; tăng nhịp tim, HA; giãn mạch ngoại vi; Giảm K+/huyết. Có thể quen thuốc, nhất là trẻ tuổi. Thận trọng: Mang thai; mức K+/huyết thấp. Cường giáp, đái tháo đường; bệnh tim-mạch. Bảo quản: Tránh ánh sáng, không khí. Bảng 11-TKTV/dh