Đề tài Đánh giá kết quả bước đầu điều trị ung thư gan nguyên phát bằng nút mạch và tiêm Doxorubicin, Cisplatin vào động mạch gan

Đặt vấn đề Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là loại ung thư thường gặp, chiếm khoảng 95% các khối u gan ác tính. Theo Tổ chức Y tế thế giới (1998), ung thư gan là một trong tám ung thư phổ biến nhất thế giới, ước chừng mỗi năm có thêm 250000 ca bệnh mới. Tỷ lệ mắc bệnh cao và tỷ lệ này thay đổi theo chủng tộc. Theo Nakagawa, trên thế giới mỗi năm có 1.250.000 người tử vong do ung thư gan. ở Nhật, tử vong do UTBMTBG chiếm hàng thứ 3 ở nam và hàng thứ 5 ở nữ [3, 8…]. UTBMTBG thường xuất hiện trên một gan bệnh lý. Tỷ lệ mắc bệnh cao ở những vùng có dịch viêm gan virus B, C (châu Phi, Đông Nam á), liên quan chặt chẽ với xơ gan (70% UTBMTBG trên nền gan xơ), và có chung các yêu tố nguy cơ: theo thống kê của D. Mathew (Pháp), viêm gan B, C là 70-80%, rượu là 10-30%, nhiễm sắc tố sắt là 10-15%. Khi UTBMTBG phát triển trên gan không xơ (khoảng 20%) người ta cho rằng các yếu tố nguy cơ liên quan tới thức ăn, đặc biệt là độc chất có nguồn gốc từ nấm (aflatoxine trong lạc, Luteoshyrin trong gạo) [23, 28, 34, 42, 46], hoặc liên quan đến hormon (điều trị bằng Androgen hoặc Oestrogen) [23, 27, 51]. Việt Nam thuộc những nước có tỷ lệ UTBMTBG cao trên thế giới, chiếm khoảng 5-6% tổng số ung thư [26, 27], xảy ra chủ yếu ở loại xơ gan do viêm gan virus B mạn và một phần xơ gan do rượu. Cho đến nay, trên thế giới có rất nhiều phương pháp điều trị ung thư gan: phẫu thuật, hoá chất, tiêm cồn vào khối u, nút mạch, nút mạch hoá chất, phóng xạ, miễn dịch, đốt nhiệt cao tần, laser, ghép gan…[26, 27, 38, 40, 47, 51]. Mặc dù vậy, mỗi phương pháp đều có những ưu điểm nhược điểm riêng, và chưa có phương pháp nào tỏ ra tối ưu nhất. Chính vì vậy, xu hướng điều trị kết hợp nhiều phương pháp đang được nghiên cứu rộng khắp thế giới. Năm 1972, Doyon ở Pháp và sau đó năm 1978, Yamada ở Nhật đã làm tắc động mạch gan bằng Gelfoam để điều trị ung thư gan, tuy nhiên kết quả thu được chưa khả quan. Năm 1979, Nakaguma (Nhật Bản) là người đầu tiên bơm Lipiodol vào động mạch gan để chẩn đoán và điều trị ung thư gan. Năm 1985, Onishi phối hợp Lipiodol và Gelfoam. Sau đó, nhiều tác giả đã dùng Lipiodol như chất chuyên chở hoá chất chống ung thư tiêm vào động mạch nuôi u và cuối cùng là làm tắc nghẽn mạch với Gelfoam (Spongel). Nhiều công trình nghiên cứu được công bố ở nhiều nước trên thế giới (Pháp, Nhật Bản, Đài Loan, Italy, Hungari, Israel…) cho thấy kết quả rất khả quan của phương pháp này. ở Việt Nam những năm gần đây, phẫu thuật cắt gan được coi là phương pháp điều trị tiệt căn khối u gan ít được áp dụng vì bệnh nhân thường đến quá muộn, khối u quá to, cuộc phẫu thuật nặng nề, chăm sóc hậu phẫu khó khăn. Vì vậy, xu hướng các thầy thuốc muốn tìm một phương pháp có hiệu quả, nhẹ nhàng hơn. Trong bối cảnh đó, từ năm 1999, một số bệnh viện trung ương ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh đã bước đầu áp dụng phương pháp nút và tiêm hoá chất vào động mạch gan để điều trị ung thư gan. Với một phương pháp điều trị mới được ứng dụng, số bệnh nhân được điều trị chưa nhiều, một số báo cáo nhỏ mới dừng ở mức độ đánh giá sự thành công của thủ thuật. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm: Bước đầu đánh giá kết quả điều trị ung thư gan nguyên phát được điều trị bằng nút mạch và tiêm Doxorubicin, Cisplatin vào động mạch gan. Tìm hiểu tai biến của phương pháp điều trị Chương 1: Tổng quan 1.1. Dịch tễ học Theo sự đánh giá của tổ chức y tế thế giới WHO (1988), ung thư biểu mô tế bào gan là loại ung thư khá phổ biến, đứng hàng thứ tám trong các loại ung thư [8]. Tuy nhiên, sự phân phối rất khác nhau tuỳ từng khu vực. Theo tần suất mắc bệnh có thể chia thành 3 khu vực: Các nước có tần suất thấp như Bắc Âu, Tây Âu, Bắc Mĩ, Canada, úc,… với tỷ lệ mắc bệnh 1-3/100000 dân; các nước có tần suất trung bình như Nhật Bản và các nước quanh Địa Trung Hải… với tỷ lệ mắc bệnh 10-12/100000 dân; khu vực có tần suất cao và rất cao gồm nhiều nước ở châu á và Đông Nam á như Trung Quốc, Đài Loan, Hồng Kông, Singapor, Philippin, Indonesia, và ở Nam Phi, Senegan,… với tỷ lệ mắc bệnh khoảng 30/100000 dân [36, 38, 51]. UTBMTBG chủ yếu ở nam giới, tuy nhiên tỷ lệ nam/nữ thay đổi tuỳ quốc gia và có xu hướng thay đổi theo thời gian [46], thường gặp ở người lớn tuổi. Theo ghi nhận của một nhóm nghiên cứu ung thư gan ở Nhật, tuổi hay gặp nhất là 45-69 tuổi [51]. ở Việt Nam, chưa có thống kê về tỷ lệ mắc bệnh trên phạm vi toàn quốc. Nhưng kết quả điều tra dịch tễ học UTBMTBG ở từng khu vực và bệnh viện đều cho thấy tính chất nghiêm trọng của bệnh. Theo điều tra của Phạm Hoàng Anh [1] tại 22 cơ sở y tế ở Hà Nội trong 3 năm (1991-1993), tỷ lệ mắc bệnh ước tính là 15,91/100000 dân ở nam giới và 4,24/100000 ở nữ giới, đứng thứ 3 trong các loại ung thư, lứa tuổi mắc nhiều nhất là 55-64 tuổi. Kết quả bước đầu ghi nhận ung thư quần thể tại thành phố Hồ Chí Minh năm 1997 của Nguyễn Chấn Hùng [10] thì ung thư gan ở nam giới đứng hàng đầu với tỷ lệ 24,5/100000 dân và ở nữ đứng hàng thứ 6 với tỷ lệ 6,6/100000 dân. 1.2. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ Nguyên nhân của ung thư gan chưa được biết chắc chắn, tuy nhiên các công trình nghiên cứu trên thực nghiệm cũng như trên lâm sàng đã cho thấy nhiều yếu tố có liên quan rõ rệt với ung thư gan. 1.2.1. Xơ gan Mối liên quan giữa UTBMTBG và xơ gan đã được biết đến từ lâu. Người ta nhận thấy có sự tăng cao rõ rệt nguy cơ mắc UTBMTBG trên bệnh nhân xơ gan, và những bệnh nhân xơ gan ung thư hoá được chẩn đoán xác định trên lâm sàng, soi ổ bụng hoặc mổ tử thi. Tuy nhiên tuỳ nguyên nhân xơ gan mà ung thư hoá nhiều hay ít. Xơ gan hoại tử do viêm gan mạn 15-20% ung thư hoá, ở Pháp 80% xơ gan do rượu và ung thư gan xảy ra là ở xơ gan do rượu. ở Nhật Bản, Việt Nam, một số nước châu á và châu Phi 80-95% các ung thư gan phát triển từ xơ gan do viêm gan virus B, C mạn tính [23, 27, 38, 47, 51]. Theo Caroli, ung thư hóa trong quá trình xơ là 27% ở Pháp, 30% ở Anh. Ngược lại, tổn thương xơ gan trên các bệnh nhân ung thư gan cũng được ghi nhận, theo Pleche là 46%, theo Behamou là 70%[23, 27], theo Lê Tuyết Anh, Nguyễn Khánh Trạch là 60-90% [29]. Hiếm thấy ung thư gan phát triển trên một gan hoàn toàn bình thường, những trường hợp này có lẽ liên quan đến độc chất và có những đặc trưng khác như gặp ở tuổi trẻ hơn và thể trạng tốt hơn. 1.2.2. Viêm gan virus B Hiện nay nói đến nguyên nhân UTBMTBG là người ta nói đến viêm gan virus B - là nguyên nhân quan trọng mà hầu hết các tác giả trên thế giới đều thừa nhận [38, 47, 51]. Trên thế giới có khoảng 350 triệu người bị viêm gan virus B mạn tính [56]. Ước tính mỗi năm có khoảng 250000 ca ung thư gan mới. HBV là một virus DNA nhỏ thuộc họ virus Hepadnaviruses. HBSAg là kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B, có trong máu của người bị nhiễm HBV. Người mang HBSAg có nguy cơ mắc UTBMTBG gấp 223 lần so với người không mang (Basley 1981 và Fusunyeh 1989). Bằng kính hiển vi điện tử người ta tìm thấy trong tế bào gan ung thư có hạt nhỏ giống virus viêm gan B. Thời gian tiến triển của viêm gan B mạn đến xơ gan khoảng 4 năm, và tỷ lệ ung thư gan xuất hiện trên gan xơ khoảng 20% [27]. Theo WHO (1983), ở châu á và châu Phi có 80-90% bệnh nhân UTBMTBG mang HBSAg trong máu, ở ấn Độ, ở Hồng Kông tỷ lệ này là 80%, ở Đài Loan là 77%. ở Việt Nam, nhiều công trình nghiên cứu cho thấy tỷ lệ người bị ung thư gan mang HBSAg cũng rất cao. Theo Hoàng Thủy Nguyên (1982) là 72%, Nguyễn Giang (1989) là 76%, Bệnh viện Quân y 108 (1991) là 84%, Phan Thị Phi Phi là 82% [18, 23]. 1.2.3. Viêm gan virus C Đối với viêm gan virus C, người ta cũng nhận thấy giữa ung thư gan và viêm gan C có mối liên quan chặt chẽ [42, 46, 19]. Viêm gan mạn C là yếu tố phát triển ung thư gan. Kháng thể HCV (Anti HCV) tìm thấy ở 80% bệnh nhân. HCV là một virus RNA. Hầu hết viêm gan C đều dẫn đến viêm gan mạn và xơ gan, cuối cùng sau 20-30 năm dẫn đến ung thư gan [56]. Theo M. Donnell (1994), 50% ung thư gan ở Mĩ có HCV dương tính. Simmonetti (1992) nghiên cứu trên 212 bệnh nhân ung thư gan thấy 72% có HCV dương tính. Theo Even, Guy Launoi, ung thư gan ở Pháp có 2 7% HCV dương tính. Theo M. Adrian, D. Bisceglie (1995), tỷ lệ ung thư gan có Anti HCV cao nhất ở Nam Âu, Nhật Bản; trung bình ở úc, Thụy Sĩ, Đài Loan, Arập; thấp ở Mĩ, ấn Độ, châu Phi, Viễn Đông [23]. ở Việt Nam, chưa thấy khảo sát về tỉ lệ HCV, Anti HCV trên bệnh nhân ung thư gan. 1.2.4. Các ký sinh trùng Sán lá: rất nhiều công trình đã nhận thấy vai trò của nhiễm trùng sán lá trong bệnh lý gan. Tuy nhiên, cho đến nay, người ta vẫn chưa tìm thấy mối liên hệ đối với ung thư gan của sán lá. 1.2.5. Các yếu tố độc hại Rượu: Theo ước tính, những người nghiện rượu (khoảng 80 gr mỗi ngày) thì tỷ lệ UTBMTBG cao gấp 4-5 lần so với những người không nghiện rượu. Và như vậy, người ta nghĩ rằng xơ gan do rượu có biến chứng ung thư hoá. Tỷ lệ này tăng theo tuổi. Thuốc lá: Tỷ lệ mắc UTBMTBG ở những người hút thuốc lá gấp 2-8 lần so với những người không hút thuốc lá. Tuy nhiên, chưa chứng minh được mối liên quan giữa các độc chất của thuốc lá với UTBMTBG Aflatoxin: Aflatoxin được bài tiết từ nấm Aspergillus flavus có trong lạc, xì dầu, khoai tây, các loại ngũ cốc bị mốc do bảo quản không tốt trong điều kiện nóng ẩm. Các mô hình thực nghiệm đã chứng minh được các vai trò của nó gây ra UTBMTBG trên rất nhiều động vật. Tỷ lệ mắc bệnh tuỳ theo liều. ở Việt Nam, tỷ lệ Aflatoxin tìm được trong nước cổ trướng của bệnh nhân ung thư gan là 30%; trong khi đó, không gặp ở bệnh nhân không bị ung thư. Một công trình khác cho thấy, 60-70% bệnh nhân bị ung thư gan tìm được Aflatoxin trong tổ chức gan bị ung thư, trong khi ở người bình thường rất hiếm gặp. 1.2.6. Các yếu tố hoá học và thuốc Chất phóng xạ: Chất Dioxyde de thorium được dùng để ghi hình gan, đào thải rất chậm vì bị tế bào Kuppfer giữ lại. Chất này gây xơ gan, 15-20 năm sau sẽ gây ung thư hoá. Do đó, hiện nay không dùng chất này nữa. Dioxin: Nhiều công trình thực nghiệm đã chứng tỏ vai trò gây ung thư của Dioxin. Nhưng cho đến nay vẫn chưa có bằng chứng xác nhận sự có mặt của Dioxin trong tổ chức gan người bị ung thư. Chất độc màu da cam 2,4,5T (axit trichloro 2,4,5 phenoxyaxetic) có chứa tạp chất Dioxin (Tetrachloro 2,3,7,8 dibenzo-p-dioxin) được nghiên cứu thêm vì chỉ với 1 liều nhỏ (vài microgam) đã có thể làm hỗn loạn hệ thống gen của gan, tác dụng giống và mạnh hơn các chất gây ung thư như: benzopyren, p-dimetylaminoazobenzen [32]. Androgen: Vai trò của Androgen nội sinh trong gen của ung thư gan đã được báo cáo dựa vào các quan sát trên sự xuất hiện ung thư gan của các bệnh nhân (đặc biệt là trẻ em) được điều trị nhiều năm bằng các dẫn chất Alkyl hoá. Các khối u này thường được phát hiện bởi các triệu chứng chảy máu ở gan hay xuất huyết màng bụng. Việc điều trị các khối u này gặp khó khăn – về cấu trúc mô bệnh học, khối u này giống Adenom và không có tăng AFP. Sự thường gặp các ung thư gan ở nam giới, cũng như sự xác định các cơ quan cảm thụ Androgen trong tổ chức ung thư gan và mô hình thực nghiệm gây ung thư gan trên động vật đã góp phần chứng minh vai trò của các Androgen nội sinh trong ung thư gan. Hormon nội tiết tố nữ: Người ta đã tìm được các cơ quan cảm thụ với Oestrogen ở gan bình thường. Sự thay đổi về chất lượng và số lượng các cơ quan cảm thụ này trong quá trình thoái hoá dị sản đã gây ung thư gan. Nhiều cảnh báo cho rằng, sử dụng thuốc tránh thai dài ngày sẽ có nguy cơ ung thư gan. 1.3. Các phương pháp chẩn đoán ung thư tế bào gan 1.3.1. Các Marker khối u AFP: Là một loại protein bào thai. Bình thường sau khi trẻ ra đời 3-4 tuần, protein này biến mất, chỉ còn rất ít (ở người lớn là dưới 5 ng/ml). Tế bào ung thư gan có khả năng bài tiết protein này, do đó trong UTBMTBG, AFP tăng. Tuy nhiên, có khoảng 20-25% trường hợp ung thư gan không có tăng AFP. Việc xét nghiệm AFP có thể được tiến hành với nhiều phương pháp. Gần đây người ta thường sử dụng phương pháp miến dịch men (ELISA) hoặc phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA). Với phương pháp ELISA bằng Kit của Boehringer Mannhein (CHLB Đức) đo trên máy quang kế chương trình Photoris, trị số AFP của người bình thường là < 20 ng/ml [6, 33]. Về mức tăng AFP cho phép chẩn đoán ung thư gan cho đến nay đang còn bàn cãi. Phần lớn các tác giả lấy mức > 500 ng/ml. Định lượng AFP còn có giá trị rất quan trọng trong chẩn đoán sớm UTBMTBG. Khám sàng lọc những người có nguy cơ cao bằng siêu âm, kết hợp với định lượng AFP giúp ích quan trọng tìm ra những khối u nhỏ chưa có biểu hiện lâm sàng để điều trị sớm làm thay đổi tiên lượng bệnh. Mối liên quan giữa AFP và kích thước khối u không rõ, nhưng thường sau phẫu thuật cắt bỏ khối u hoặc sau điều trị bằng phương pháp khác, AFP giảm nhanh; sự tăng trở lại AFP sau điều trị thể hiện bệnh tái phát hoặc thất bại của điều trị. Vì vậy, AFP còn được đánh giá kết quả kết quả điều trị và theo dõi tiên lượng bệnh. [6, 7, 40]. Tuy nhiên, xét nghiệm AFP cũng có nhược điểm là, trong một số bệnh không phải UTBMTBG nhưng AFP vẫn cao vì còn có một số tổ chức khác cũng tiết AFP [6] như u quái tinh hoàn, AFP đôi khi cũng tăng nhẹ hoặc trung bình ở người xơ gan không kèm ung thư hoặc tăng thoáng qua sau đợt viêm gan cấp. Do vậy, nếu chỉ dựa vào AFP sẽ rất sai lầm, cho nên phải kết hợp với các phương pháp chẩn đoán khác. AFP Lectin: Gần đây, một số tác giả đã nghiên cứu giá trị AFP ái lực với Lectin trong UTBMTBG, đặc biệt là AFP ái lực với Lens Culinarin Agglubinin (AFP - L3). So với AFP, AFP - L3 đặc hiệu hơn cho UTBMTBG, giúp chẩn đoán phân biệt với các bệnh gan mạn có tăng AFP và các ung thư ngoài gan. Như vậy, AFP - L3 có giá trị chẩn đoán sớm, theo dõi và tiên lượng bệnh nhân UTBMTBG sau điều trị. 1.3.2. Các phương pháp thăm dò hình ảnh Siêu âm: Từ những năm 1960, các máy siêu âm y học chính thức xuất hiện, và ngày nay máy sử dụng chủ yếu là Real Time Scanner. Đây là phương pháp thăm dò hình ảnh được lựa chọn đầu tiên vì nó là phương pháp không chảy máu, không độc hại, có thể thăm dò nhiều lần, cho kết quả nhanh chóng, dễ dàng trang bị cho đến tận tuyến cơ sở, góp phần không nhỏ trong chẩn đoán ung thư gan sớm. Trong ung thư gan, tổn thương có thể là các khối tăng âm, cũng có thể là các khối giảm âm, hoặc xen kẽ tăng và giảm âm. Mật độ siêu âm của khối phụ thuộc vào cấu trúc mô học của nó (mạch máu, mỡ, xơ,…). Vì vậy, cấu trúc khối u rất đa dạng, có 3 hình ảnh được coi là điển hình: + Hình khảm (vùng tăng âm, giảm âm xen lẫn) + Hình một viền giảm âm bao quanh một khối tăng âm + Hình giảm âm Qua siêu âm cho phép xác định vị trí khối u, số lượng khối u, kích thước khối u. Ngoài ra cho thấy các dấu hiệu chèn ép mạch máu, đường mật ở trong và ngoài gan do các khối u, các dấu hiệu thrombo tĩnh mạch cửa, có hay không có hạch to và dịch ổ bụng. Qua siêu âm hướng dẫn cho phép chọc tế bào, hoặc sinh thiết để chẩn đoán tế bào học và mô bệnh học, cũng như có thể tiến hành các thủ thuật điều trị. Siêu âm có thể phát hiện được 100% các tổn thương kích thước > 2 cm, 50% các tổn thương từ 1-2 cm, 10-20% các tổn thương < 1 cm. Siêu âm Doppler: Siêu âm Doppler mầu, đặc biệt Doppler năng lượng còn đánh giá được hệ thống mạch máu trong khối u. Trong ung thư gan có hiện tượng tăng sinh mạch máu trong khối. Tuy nhiên khi tốc độ dòng chảy < 3 cm/s, trên Doppler có thể không phát hiện được. Soi ổ bụng: ở thời kỳ chưa có máy siêu âm và các phương pháp thăm dò hình ảnh hiện đại thì soi ổ bụng đã đóng góp vai trò quan trọng trong chẩn đoán ung thư tế bào gan. Qua ống soi có thể quan sát được mặt trên, mặt dưới của gan, cho biết vị trí, kích thước của khối u và phần gan còn lại bình thường hay đã xơ, sự lan tỏa di căn của ung thư trong ổ bụng, tình trạng cổ trướng. Ngoài ra, qua soi ổ bụng hướng dẫn chọc hút sinh thiết gan một cách chính xác. Soi ổ bụng có nhược điểm là: phương pháp thăm dò chảy máu, có thể có tai biến, không giúp ích cho chẩn đoán sớm và không thể phát hiện những tổn thương sâu trong gan. Chụp cắt lớp vi tính (C.T): Là phương pháp chẩn đoán hình ảnh hiện đại, có giá trị cao trong chẩn đoán UTBMTBG. So với siêu âm, ngoài độ chính xác tương tự, C.T có vai trò quan trọng hơn trong việc phát hiện các tổn thương nhỏ, đánh giá mức độ lan rộng và di căn của khối u ác tính. Tuy nhiên, nếu chụp C.T đơn thuần dễ bỏ qua các tổn thương nhỏ, cho nên người ta chụp C.T trước và sau khi bơm thuốc cảm quang vào đường tĩnh mạch. Mục đích dùng thuốc cảm quang làm tăng độ tương phản giữa tổ chức ung thư và tổ chức lành xung quanh để tổ chức ung thư hiện lên rõ ràng hơn. C.T có thể phát hiện các u gan có đường kính từ 1-2 cm. Phương pháp này được chỉ định cho những trường hợp siêu âm thất bại hoặc nghi ngờ; trước và sau các chỉ định điều trị khối u gan để đánh giá kết quả điều trị, sự lan rộng hoặc di căn của ung thư. Ngoài chụp C.T đơn thuần, người ta còn tiến hành các thủ thuật chẩn đoán và điều trị dưới hướng dẫn của C.T. Tuy nhiên, vì giá cả khá đắt nên ở Việt Nam, C.T chưa được sử dụng như một phương pháp chẩn đoán thường quy. Chụp cộng hưởng từ (MRI): Được coi là phương pháp chẩn đoán hình ảnh tốt nhất hiện nay. Với lợi thế có thể thực hiện các lát cắt ở cả 3 mặt phẳng không gian, hình ảnh MRI có nhiều ưu điểm hơn C.T trong bộc lộ đường mật và vùng rốn gan. Do có thể phân biệt được mức năng lượng rất nhỏ nên có thể nhận biết được các tổn thương còn rất nhỏ trong gan (đường kính < 1 cm). Chụp động mạch gan (Angiography): Là phương pháp thăm dò có giá trị trong chẩn đoán UTBMTBG và có khả năng phát hiện các u gan có kích thước nhỏ. Bằng việc luồn ống thông lên động mạch gan vào nhánh phân chia của động mạch gan (chụp chọn lọc) hoặc vào nhánh động mạch nuôi khối u (siêu chọn lọc), người ta bơm thuốc cản quang vào và tiến hành chụp X quang. Trong UTBMTBG, trên phim chụp ta thấy vùng khối u là vùng có hiện tượng tăng sinh mạch máu, mạch máu xoắn vặn không theo một chiều hướng nhất định, to nhỏ bất thường, có thể có hồ máu, thông động tĩnh mạch (ở thì động mạch); hình khối ngấm thuốc cảm quang (ở thì nhu mô); nếu khối u to sẽ có hình ảnh xâm lấn, đè đẩy các nhánh động mạch gan. Ngoài ra có thể quan sát được tình trạng tĩnh mạch cửa thông hay tắc hẹp. Tuy nhiên, đây là phương pháp thăm dò chảy máu, trang bị đắt tiền, có thể có những tai biến nên chỉ được thực hiện ở các trung tâm lớn. Vì vậy ít chỉ định để chẩn đoán đơn thuần mà thường kết hợp chỉ định với mục đích can thiệp điều trị. 1.3.3. Các phương pháp chẩn đoán tế bào và mô bệnh học Chẩn đoán tế bào học Trong chẩn đoán tế bào học ung thư gan, chọc hút kim nhỏ dưới siêu âm đã đem lại sự an toàn và hiệu quả cao. Độ nhạy của phương pháp chọc hút tế bào từ 90-95%, độ đặc hiệu 91-93% [15, 24]. Các phiến đồ tế bào thường được nhuộm bằng Giemsa và, hoặc HE. Các đặc điểm cơ bản của ung thư tế bào gan thường là: + Các tế bào biểu mô gan thường có kích thước to nhỏ không đều, đứng riêng rẽ hoặc từng đám hoặc thành bè gợi lại cấu trúc bè gan + Trong tế bào xuất hiện các giọt mật nằm trong nguyên sinh chất bắt màu xanh lục mà không một loại tế bào nào khác trong cơ thể có đặc điểm này + Nhân tế bào lớn, kiềm tính, có thể nhân quái, nhân chia, có nhiều hạt nhân + Ngoài ra có thể thấy xuất hiện các hốc sáng trong bào tương của các tế bào ung thư, các thể vùi ưa axit hoặc bazơ Ngoài việc xác định có ung thư hay không, người ta còn chú ý đến độ biệt hoá tế bào, là yếu tố quan trọng giúp chẩn đoán phân biệt độ ác tính và tiên lượng bệnh Có 3 mức biệt hoá tế bào là: - Loại biệt hoá cao - Loại biệt hoá vừa - Loại biệt hoá thấp Ngoài ra có thể có những dạng trung gian giữa 3 dạng trên. Chẩn đoán mô bệnh học Đây là phương pháp chẩn đoán chính xác nhất. Người ta lấy bệnh phẩm bằng sinh thiết kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm hoặc C.T. Chẩn đoán mô bệnh học có ưu điểm xác định được cấu trúc và phân lập thể UTBMTBG. Theo nghiên cứu của các tác giả nước ngoài, kết quả chẩn đoán mô bệnh học đối với ung thư gan thường thấp hơn kết quả chẩn đoán tế bào học [24]. Vì vậy, người ta thường kết hợp cả hai loại xét nghiệm tế bào học và mô bệnh học để bổ sung cho nhau trong chẩn đoán. 1.4. Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan 1.4.1. Điều trị ngoại khoa Đối với UTBMTBG, phẫu thuật cắt bỏ khối u là biện pháp duy nhất chữa khỏi bệnh, song rất khó cắt bỏ được toàn bộ do gan xơ hoặc do các di căn khác [5]. 1.4.1.1. Cắt thùy gan Có 2 loại cắt gan: Cắt gan không có kế hoạch và cắt gan có kế hoạch. Cắt gan không có kế hoạch: là cắt gan không căn cứ vào sự phân bố của mạch máu. Hiện nay phương pháp này đã không còn được áp dụng. Cắt gan có kế hoạch: là cắt gan dựa trên tìm động mạch, tĩnh mạch và các đường dẫn mật trong gan, dựa vào các rãnh của gan để tìm vị trí hướng đi của chúng trước khi cắt. Đây là phương pháp cắt gan theo phân thùy ít gây chảy máu, phương pháp này được áp dụng nhiều hơn, có kết quả hơn. Chỉ định cắt gan: Ung thư gan một khối hoặc nhiều khối nhưng còn tập trung ở 1 hoặc 2 phân thùy, gan không xơ, không di căn. Tốt nhất < 2 cm, tỷ lệ sống sau 5 năm là 60-70% [56]. 1.4.1.2. Thắt động mạch gan áp dụng cho ung thư gan không còn chỉ định cắt bỏ, ung thư gan nhiều ổ, lan toả. Có thể thắt động mạch gan chung hoặc động mạch gan riêng nhằm mục đích cắt nguồn nuôi dưỡng khối u. Phẫu thuật nhẹ nhàng, đơn giản, không làm mất máu. Sau mổ, khối u nhỏ lại nhưng ít khi mất hẳn, bệnh nhân ăn được, ngủ được, tăng cân và giảm đau. Tuy vậy, kết quả thất thường và nhiều bệnh nhân chết trong năm đầu sau mổ. 1.4.1.3. Ghép gan Là phương pháp tốt nhất hiện nay, nhưng tốn kém và kỹ thuật phức tạp. áp dụng cho UTBMTBG trên nền gan xơ, cho phép điều trị đồng thời khối u ở gan và bệnh lý gan xơ kèm theo. Tuy nhiên, do hiện tượng di căn bạch huyết, tỷ lệ tái phát khối u trên gan ghép vẫn rất cao sau 5 năm. Tỷ lệ sống sau 5 năm từ 25-50%. Bệnh nhân sống lâu nhất là 11 năm 8 tháng [27, 40]. 1.4.2. Điều trị nội khoa 1.4.2.1. Điều trị hoá chất Điều trị hoá chất đường toàn thân Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu cho thấy chỉ có 20% UTBMTBG đáp ứng với điều trị hoá chất theo đường toàn thân (dòng đơn độc hoặc phối hợp hai hay nhiều loại). Các hoá chất được xem như có tác dụng và được lựa chọn là Doxorubicin, 5 FU, Cisplatin, Mytomicin C. Hiện nay phương pháp này ít được áp dụng. Điều trị hoá chất tại chỗ Dùng hoá chất truyền vào động mạch gan qua một Catheter đặt vào động mạch gan, có thể truyền liên tục hoặc ngắt quãng. Phương pháp này tốn kém, thường được áp dụng điều trị cho ung thư gan đã di căn. Hiện nay thường được kết hợp với phương pháp tắc động mạch gan. 1.4.2.2.Bơm thuốc chống ung thư qua dây chằng tròn Qua soi ổ bụng, bơm thuốc chống ung thư vào dây chằng tròn, thuốc sẽ được ngấm vào gan và tập trung ở khối u nhiều hơn là con đường toàn thân. Phương pháp này phải làm từ 1 - 3 lần mới có kết quả. Chỉ định: Ung thư gan một khối kết quả tốt hơn ung thư gan nhiều khối. Có thể áp dụng cho gan lành hoặc gan xơ. Nhưng nếu gan xơ phối hợp với ung thư nhiều khối thì không nên làm [27]. Ưu nhược điểm: Kỹ thuật đơn giản hơn, ít gây đau so với phương pháp tắc mạch, nhưng hiệu quả ít hơn so với phương pháp tắc mạch hoặc tiêm thuốc chống ung thư vào động mạch gan, do đó phương pháp này ít được áp dụng hơn. 1.4.2.3. Tiêm cồn vào khối u (Percutaneus Ethanol Injection) Cồn có tác dụng hoại tử và gây tắc mạch khối u. Dưới sự hướng dẫn của siêu âm, cồn được tiêm trực tiếp vào khối u, lượng cồn tiêm vào tùy theo kích thước của khối u, có thể phải thực hiện nhiều lần. Phương pháp này thường được chỉ định cho ung thư gan một khối, đường kính < 3-5 cm, trên gan lành hoặc gan xơ, không còn khả năng phẫu thuật. Đây là phương pháp đơn giản, ít tai biến và ít tốn kém. Vì vậy đang được áp dụng rộng rãi ở các nước trên thế giới, có thể tiêm cồn đơn thuần hoặc kết hợp với các phương pháp khác. 1.4.2.4. Phóng xạ trị liệu Xạ trị bên ngoài Phương pháp ít được áp dụng do không có hiệu quả, với liều sử dụng tác dụng phụ rất lớn, có thể gây viêm gan do tia xạ, đặc biệt ở những bệnh nhân có xơ gan kèm theo [38]. Xạ trị tại chỗ Chỉ định với UTBMTBG không còn chỉ định phẫu thuật, có thrombo tĩnh mạch cửa. Các chất phóng xạ được sử dụng là I131 và Y90. Thời gian sống một năm đối với I131 là 40% [38]. Đường tiêm qua động mạch gan, tiêm qua lách hoặc động mạch mạc treo tràng trên. 1.4.2.5. Miễn dịch trị liệu Hiện nay chưa có miễn dịch trị liệu đặc hiệu với UTBMTBG. Sử dụng chất miễn dịch tiềm năng để làm tăng miễn dịch không đặc hiệu, BCG là chất thường được sử dụng trong điều trị loại này. Các phẫu thuật viên sau khi cắt bỏ u gan hoặc phân thùy gan thường tiêm BCG vào dưới vỏ gan với hy vọng làm tăng miễn dịch tiềm năng. Levamisoe được sử dụng, nhưng không xác định được hiệu quả lâm sàng. 1.4.2.6. Đốt nhiệt tần số radio (Radio Frequency Ablation) Phương pháp này nhằm phá hủy tổ chức ung thư dưới tác dụng của nhiệt cao tần. Mỗi lần đốt vùng hoại tử có kích thước 2,7 x 2,3 cm. Các khối u có kích thước lớn đôi khi phải dùng hai kim một lúc, đồng thời phải bơm nước muối sinh lý để dẫn nhiệt, tăng diện đốt rộng hơn. Chỉ định tốt cho các khối u Ê 3 cm, nhìn thấy trên siêu âm, không có mạch máu lớn trên đường chọc, không xơ gan, hoặc có nhưng kiểm soát được (cổ trướng ít, tiểu cầu > 40000, Prothr