Đánh giá hiệu quả phác đồ docetaxel+prednison trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn tại bệnh viện bình dân

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân 2014 397 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ DOCETAXEL+PREDNISON TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT KHÁNG CẮT TINH HOÀN TẠI BỆNH VIỆN BÌNH DÂN. Bùi Văn Kiệt*, Trần Minh Anh Thư*, Nguyễn Mạnh Tiến*, Nguyễn Phúc Cẩm Hoàng* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Tại Mỹ, ung thư tuyến tiền liệt (KTTL) rất phổ biến, là nguyên nhân gây tử vong thứ hai cho người đàn ông Mỹ. Tại Việt Nam, đến 1997, lọai ung thư này đứng hàng thứ 8 trong 10 lọai ung thư thường gặp nhất ở nam giới. Khi diễn tiến đến giai đoạn kháng cắt tinh hoàn và di căn, nếu không điều trị đời sống trung bình còn lại của bệnh nhân khoảng 2 năm. Mặc dù ngày nay, điều trị KTTL kháng cắt tinh hoàn đã có nhiều tiến bộ, kết quả điều trị đã được cải thiện, giai đoạn ổn định điều trị kéo dài nhưng tỷ lệ sống sót vẫn tương đối ít. KTTL kháng cắt tinh hoàn được xác định: khi nồng độ testosterone huyết thanh < 50ng/dl, PSA máu tăng sau 3 lần thử liên tiếp, PSA vẫn tăng sau khi đã ngưng nội tiết và kháng androgen ít nhất 4 tuần đối với flutamide và 6 tuần đối với bicalutamide; diễn tiến lâm sàng nặng hơn, có di căn xương mới xuất hiện(2). Những tiến bộ gần đây, có nhiều thuốc thuốc mới hy vọng sẽ tăng hiệu hiệu quả sống còn cho bệnh nhân KTTL kháng cắt tinh hoàn. Trong đó docetaxel được công nhận là thuốc điều trị tiêu chuẩn bước đầu cho KTTL kháng cắt tinh hoàn và di căn. Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá hiệu quả của phác đồ Docetaxel + Prednison điều trị cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang mô tả. Kết quả: Trong số có 42 bệnh nhân tuổi trung bình là: 72,32 tuổi, thời gian từ bắt đấu điều trị nội tiết đến diễn tiến kháng cắt tinh hoàn trung bình khoảng 24,4 tháng. Chỉ số PSA máu lúc được chẩn đoán kháng cắt tinh hoàn trung bình: 89,76 ng/ml, trong đó có 3 TH >1000,00ng/ml, 1 TH >3000,00ng/ml. Nhóm bệnh nhân nguy cơ cao chiếm 80,96% nguy cơ trung bình chiếm 19,04%, nhóm nguy cơ thấp chiếm (0%). Hầu hết các trương hợp bệnh nhân được điều trị ức chế nội tiết tối đa. Tất cả bệnh nhân được điều trị phác đồ docetaxel (75mg/m2 da) + prednison (5mg× 2 lần/ngày) chu kỳ mỗi 3 tuần. 10-12 chu kỳ. Tác dụng phụ chủ yếu cuả là giảm bạch cầu (10%), nôn ói (32%), tiêu chảy (12%). Khi có di căn xương được dùng kết hợp zoleronic acid 4mg mỗi 3 tuần + calium D. Kết luận: Phác đồ docetaxel + prednison chu kỳ mỗi 3 tuần. 10-12 chu kỳ, nếu bệnh không tiến triển và các độc tính thuốc không ảnh hưởng nhiều, giúp cải thiện chất lượng sống và thời gian sống còn toàn bộ cho bệnh nhân. Từ khóa: Ung thư tuyến tiền liệt, kháng cắt tinh hoàn. ABSTRACT APPRECIATION THE THERAPY OF DOCETAXEL CHEMOTHERAPY + PREDNISONE FOR PATIENTS WITH CASTRATION-RESISTANT PROSTATE IN BINHDAN HOSPITAL. Bui Van Kiet, Tran Minh Anh Thu, Nguyen Manh Tien, Nguyen Phuc Cam Hoang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - No 1 - 2014: 397 - 401 Background: Prostate cancer (PCa) is the most commonly diagnosed solid organ malignancy in the United States (US) and remains the second leading cause of cancer deaths among American men(2). In Vietnam. PCa the * Bệnh viện Bình Dân Tác giả liên lạc: ThS.BS. Bùi Văn Kiệt ĐT: 0903738730 Email: kietnu63@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 1 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân 2014 398 is eighth in tens the most commonly of cancer Vietnamse men. Prostate cancer deaths are typically the result of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), and historically the median survival for men with mCRPC has been less than two years. The current definition of CRPC is generally regarded as sufficient: serum testosterone levels of less than 50ng/dl; three consecutive rise of PSA level, 1 week apart (the final PSA level reaching > 2ng/ml; PSA progression despite hormonal manipulations; antiandrogen withdrawal for at least 4 weeks for flutamide and 6 weeks for bicalutamide; and progression of clinical or bone lesions Mottet et al.2011. The recent availability of novel treatments for mCRPC has given a resurgence of hope for these men as studies now demonstrate improved survival with a variety of new agents. Docetaxel is considered the standard first-line therapy in mCRPC Objectives: Appreciation the therapy of docetaxel chemotherapy + prednisone for patients with CRPC in Binhdan hospital during 4 years (2010-2013). Material and method: Across-sectional study. Results: Study was realized on 42 cases of CRPC. Mean age 72.32 years old. The average time of recurrence CRPC 24.4 months. Mean PSA serum (when CRPC): 89.76ng/ml. Side effect: nausea (32%), diarrhea (12%), neutropenia (10%). Conclustion: Every 3-week docetaxel and prednisone is the preferred first-line chemotherapy for men with CRPC. Patients received up to 10 cycles of treatment if no progression and no prohibitive toxicities. Docetaxel and prednisone improved survival and QoL for these patients with CRPC and mCRPC.In men with mCRPC who have bone matastase, zoledronic acid have been shown to prevent disease-related skeletal complication. Keyword: CRPC, mCRPC. Prostate Cancer (PCa) ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến tiền liệt (KTTL) là một bệnh phổ biến ở nam giới hiện nay, đứng hàng thứ 2 sau ung thư phổi(1). Càng ngày KTTL càng được phát hiện ở tuổi sớm hơn do bệnh nhân có ý thức đi khám sớm và do các chương trình tầm soát phát hiện sớm. Tuy nhiên nếu phát hiện được bệnh sớm, tỷ lệ khỏi bệnh đạt 90%. Ngược lại nếu phát hiện muộn thì tỷ lệ sống sau 5 năm chỉ còn lại dưới 30%. Tại Việt Nam, số liệu thống kê về KTTL tuy chưa đầy đủ, nhưng theo nguyên cứu của Nguyễn Chấn Hùng & cs tại bệnh viện ung bướu TP.Hồ Chí Minh 1990-1992, KTTL đứng hàng thứ 35 trong các lọai ung thư ở nam giới. Đến 1997, lọai ung thư này đứng hàng thứ 8 trong 10 lọai ung thư thường gặp nhất ở nam giới. Hơn nữa tỉ lệ mắc bệnh cũng gia tăng theo tuổi: 1/10.000 ở nam giới <40 tuổi, 1/103 ở tuổi 49- 59, 1/8 ở tuổi 60-79. Nguy cơ nam giới mắc bệnh KTTL trong đời là 15%. Trong chương trình tầm soát và số lượng bệnh nhân KTLL tại bệnh viện Bình Dân ngày càng tăng nhiều. Từ tháng 9/2010 Bệnh viện Bình Dân thành lập khoa Nội Tổng hợp, tập trung các bệnh KTTL sau khi điều trị nội tiết thất bại, chuyển sang giai đoạn KTTL kháng cắt tinh hoàn ngày càng tăng phải điều trị hóa trị thay thế. Do đó chúng tôi đã áp dụng bước một phác đồ Docetaxel + Prednison bước đầu cho bệnh nhân KTTL kháng cắt tinh hoàn, nhằm mục đích đánh giá hiệu quả, tác dụng phụ của phác đồ để nâng cao hiệu quả điều trị và chất lượng sống cho bệnh nhân. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Đánh giá hiệu quả, tác dụng phụ cuả điều trị phác đồ docetaxel + prednison cho bệnh nhân KTTL kháng cắt tinh hoàn có hoặc không có điều trị zoleronide acid. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu cắt ngang mô tả số bệnh nhân điều trị hóa trị KTTL kháng cắt tinh hoàn từ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân 2014 399 9/2010 đến 10/2013 tại khoa Nội Tổng hợp Bệnh viện Bình Dân. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Tuổi Trong số có 42 bệnh nhân tỉ lệ tuổi trung bình là: 72,32 tuổi, thời gian từ bắt đầu điều trị nội tiết đến diễn tiến đến kháng cắt tinh hoàn trung bình khoảng 24,4 tháng, tuổi nhỏ nhất 45, tuổi cao nhất 88. PSA Chỉ số PSA máu lúc được chẩn đoán kháng cắt tinh hoàn trung bình: 89,76 ng/ml, trong đó có 3 TH >1000,00ng/ml, 1 TH >3.000,00ng/ml. Nhóm nguy cơ cao bệnh nhân (76%), nguy cơ trung bình bệnh nhân 24 (%), nhóm nguy cơ thấp (0%), theo dõi PSA sau hóa trị hầu hết các TH đều giảm không nhiều. Gleason Đánh giá tiêu chuẩn Gleason lúc chẩn đoán ban đầu KTTL nhằm đánh giá nguy cơ. Điểm Gleason Số bệnh nhân (%) ≤ 6 2 4,76 7 28 66,66 ≥ 8 12 28,57 Đánh giá giai đoạn và yếu tố nguy cơ Đánh giá nguy cơ dựa vào phân nhóm nguy cơ theo D’Amico, Oncology, 2001. Dễ thực hiện trên lâm sàng. Nguy cơ Giai đoạn Điểm Gleason PSA Thấp T1c- T2a ≤ 6 ≤ 10 Trung bình T2b 7 10- 20 Cao ≥ T2c ≥ 8 ≥ 20 Yếu tố nguy cơ Số bệnh nhân (%) Thấp 00 0 Trung bình 8 19,04 Cao 34 80,96 Thuốc nội tiết điều trị trước đó Có 8 TH bệnh nhân đã được cắt tinh hoàn bằng phẫu thuật ngay từ đầu, các TH đều điều trị nội tiết tối đa và liên tục. Phác đồ docetaxel + prednisone Chu kỳ điều trị hóa trị 10-12 chu kỳ,trong đó có 3 TH đang điều trị chưa hết chu kỳ. Thuốc phối hợp -Thuốc hóa trị: 1 TH KTTL kháng nội tiết trên bệnh nhân trẻ tuổi diễn tiến nhanh chúng tôi đã kết hợp với carboplatin, nhưng diễn tiến di căn nhiều nơi, bệnh nhân tử vong. -Biphosphonate (Zoleronide acide): hơn 90% số bệnh nhân của chúng có dùng Zoleronide acide phối hợp vì có di căn xương nhiều nơi. Di căn Nơi di căn Số bệnh nhân (%) Xương 38 73,07 Tủy xương 1 2,38 Phổi 1 2,38 Gan 1 2,38 Hạch chậu 2 4,76 Các tác dụng ngoại ý khi hóa trị Tác dụng phụ của thuốc Số bệnh nhân (%) Suy tim ứ huyết 0 0 Rối loạn chức năng gan (*) 6 14,28 Giảm các dòng tế bào máu 25 59,52 Rối loạn thần kinh ngoại vi 10 23,80 Rối loạn tiêu hóa (**) 21 50 Rối loạn hô hấp 0 0 Đau cơ, khớp 0 0 (*) tăng men gan (**) nôn ói, tiêu chảy, táo bón Tử vong Nguyên nhân tử vong: có 4 trường hợp, 1 do giai đoạn cuối di căn tủy, rối loạn đông máu, xuất huyết tử vong sau mở dạ dày ra da nội soi, 1 TH tiêu chảy kéo dài, suy kiệt, 1 TH viêm phổi, suy hô hấp tử vong sau hậu phẫu mở 2 niệu quản ra ngày thứ 2, 1 TH tử vong do diễn tiến bệnh. BÀN LUẬN Mặc dù hầu hết bệnh nhân KTTL quá chỉ định phẫu thuật đều cơ bản diễn biến tốt với điều trị nội tiết, nhưng bệnh vẫn tiến triển sau đó từ 12 đến 48 tháng. Sau quá trình điều trị, bệnh tiến triển đến giai đoạn phức tạp đến giai đoạn KTTL kháng cắt tinh hoàn, sau đó là tử vong. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 1 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân 2014 400 Ngày nay tiên lượng của KTTL kháng cắt tinh hoàn di căn đã thay đổi đáng kể, cơ bản do những yếu tố như: chẩn đoán sớm ở giai đoạn khu trú, và tiến bộ trong kỹ thuật sinh thiết. Càng sớm trong việc bắt đầu điều trị nội tiết và tăng cường sử dung chẩn đoán hình ảnh thì sẽ càng sớm phát hiện ra di căn của bệnh trong những bệnh nhân bị cắt bỏ tinh hoàn. Hơn nữa, những phương pháp điều trị mới đã kéo dài thời gian tiến đến giai đoan cuối của bệnh. Mặc dù những con số chính xác chưa được đưa ra, nhưng giai đoạn của ung thư tiền liệt tuyến kháng cắt tinh hoàn di căn được tính từ lúc đầu tiên phát hiện di căn cho đến lúc tử vong. Trong tạp chí Landmark, Tannock, Petrylak và cộng sự (2004) đã chứng minh được rằng docetaxel giúp cải thiện được sống còn toàn bộ cho bệnh nhân KTTL kháng cắt tinh hoàn di căn(3). Khi đến giai đoạn kháng cắt tinh hoàn thì bệnh nhân có thể sống trung bình 2 năm nếu không điều trị. Cần chú ý rằng khi PSA tăng đơn thuần khi dùng nội tiết chưa đủ kết luận là kháng cắt tinh hoàn. Các tiêu chuẩn cơ bản để chẩn đoán kháng cắt tinh hoàn: -Testosterone máu < 50ng/dl -PSA tăng liên tục trong 3 lần thử kế tiếp nhau -Sang thương cũ tiến triển, hoặc xuất hiện sang thương mới (di căn)(4) Tại khoa Nội Tổng Hợp tại bệnh viện Bình Dân, quy trình điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn của chúng tôi thực hiện các bước như sau: Xác định chẩn đoán là kháng cắt tinh hoàn: -Xác định mức độ tăng của T.PSA trong thời gian gần đây, thường sau 3 đợt điều trị cuối cùng. -Đo nồng độ testosterone trong máu (<50ng/ml) -Xác định các biến cố mới xuất hiện khi điều trị nội tiết (diễn tiến nặng của khối u, xâm lấn niệu quản, di căn mới xuất hiện Xác định thời điểm hóa trị, bilan toàn bộ (CTM, chức năng gan thận) Docetaxel: dùng cách 3 tuần hay mỗi tuần ( chỉ định) liều 75mg/m2 da, từ 10 -12 chu kỳ. Các thuốc kết hợp (Zoleronide acide khi có di căn xương) Trường hợp kháng docetaxel: một số trường hợp chúng tôi điều trị chăm sóc giảm nhẹ hoặc nội tiết điều trị trở lại Mặc dù hầu hết các bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị, cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống, nhưng bệnh nhân chúng tôi tiếp nhận từ nới khác chuyển đến để hóa trị thường giai đoạn muộn, trị số PSA rất cao,rất nhiều trường hợp PSA >1000.0ng/ml, có di căn xương nhiều nơi hoặc diễn tiến nặng, suy thận, không xác định chính xác được thời điểm kháng cắt tinh hoàn, nên thường bắt đầu hóa trị muộn nên hiệu quả điều trị không cao như các tác giả nước ngoài. KẾT LUẬN Phác đồ docetaxel (75mg/m2 da) + Prednison (5mg× 2 lần/ngày) chu kỳ mỗi 3 tuần. 10-12 chu kỳ, nếu bệnh không tiến triển và các độc tính thuốc không ảnh hưởng nhiều, giúp cải thiện chất lượng sống và thời gian sống còn toàn bộ cho bệnh nhân. -Các trường hợp KTTL di căn xương, điều trị kết hợp zoledronic acid làm giảm các biến chứng về xương. KIẾN NGHỊ -Cập nhật kiến thức thường xuyên và có hướng dẫn điều trị cho bác sĩ niệu khoa và bác sĩ nội ung thư nhằm phát hiện sớm giai đoạn kháng cắt tinh hòan của ung thư tuyến tiền liệt nhằm nâng cao hiệu quả điều trị. -Đề nghị bổ sung các thuốc mới trong danh mục bảo hiểm y tế để điều trị KTTL kháng cắt tinh hoàn. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Bình Dân 2014 401 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cookson MS, Roth BJ, Dahm P, et al (2012). AUA:Castration- Resistant Prostate Cancer, p1-16. 2. Joniau S, Pfister D et al. (2011) Controversies on individualized prostate cancer: gap in current practice. Therapeutic Advances in Urology review. 2011; P:1-7, 3. Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al (2004) Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Eng J Med; 351: 1502 4. VUNA. Hướng dẫn điều trị ung thư tuyến tiền liệt hội tiết niệu thận học Việt Nam Ngày nhận bài báo: 05/11/2013 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 02/12/2013 Ngày bài báo được đăng: 20/02/2014