Đại cương về kháng sinh

1 2ĐỊNH NGHĨA ¾ Cũ: Có cấu trúc hóa học xác định. Chiết xuất từ vi sinh vật. Liều dùng nhỏ. Tác động ngăn cản sự phát triển của vi sinh vật. ¾ Mới: 9 Nguồn gốc: sinh học / tổng hợp. 9 Tác động trong sự chuyển hóa của: vi khuẩn – vi nấm - tế bào. 3KHẢO SÁT MỘT KHÁNG SINH 1. Dược Lực Học Phổ kháng khuẩn. Sự liên quan giữa cấu trúc và tác động dược lực. Tác dụng định tính. Tác dụng định lượng: MIC (Minimun inhibitory concentration) - MBC (Minimun bactericidal concentration) Tác dụng trên lâm sàng. 2. Dược Động Học 9 Hấp thu. 9 Phân bố. 9Chuyển hóa. 9Đào thải. 4KHẢO SÁT MỘT KHÁNG SINH ¾ Hấp thu: 9Dựa vào khả năng hấp thu, chọn đường sử dụng thích hợp. ¾ Phân bố: 9 Đưa kháng sinh đến đúng ổ bệnh. 9 Tránh tác động không tốt của kháng sinh trên 1 số cơ quan. 5KHẢO SÁT MỘT KHÁNG SINH ¾ Chuyển hóa: 9 Đa số kháng sinh chuyển hóa ở gan và mất tác dụng. 9 Một số kháng sinh chỉ có tác dụng sau khi được chuyển hóa. 9 Một số kháng sinh tăng tác dụng sau chuyển hóa. 9 KS cảm ứng enzym gan → giảm tác dụng các thuốc dùng chung. VD: Cloramphenicol / Rifampicin; Rifampicin hoặc Ketoconazol / Thuốc ngừa thai 9 KS ức chế enzym gan → tăng tác dụng và độc tính các thuốc dùng chung. VD: Erythromycin / Ergotamin hoặc Dihydroergotamin 6KHẢO SÁT MỘT KHÁNG SINH ¾ Đào thải: 9 Một số kháng sinh vẫn còn tác dụng khi đào thải → ứng dụng trong điều trị bệnh tại các cơ quan. ƒ Acid nalidixic (Négram) thải trừ qua đường tiểu→ điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu. ƒ Rifampicin; Lincomycin; Doxycyclin có tác dụng tốt trong các nhiễm trùng đường gan mật. Độc tính trên gan mật tăng. ƒ Cloroquin có chu trình ruột - gan → hiệu quả trong nhiễm ký sinh trùng ở gan ruột. ƒ Spiramycin trị nhiễm trùng ở các xoang và tai - mũi - họng. 7KHẢO SÁT MỘT KHÁNG SINH ¾ Đào thải: 9 Các KS thải trừ qua thận cần giảm liều khi dùng cho người suy thận. 9 Khả năng đào thải KS ở thận phụ thuộc nhiều vào pH nước tiểu: ƒ KS có tính acid dễ đào thải trong nước tiểu có pH kiềm (tetracyclin; penicillin; cephalosporin...). ƒ KS có tính kiềm dễ đào thải trong nước tiểu có tính acid (Erythromycin; aminosid...). 8KHẢO SÁT MỘT KHÁNG SINH ¾ Các thông số dược động Các thông số dược động giúp quyết định liều thuốc, số lần dùng thuốc trong ngày, điều chỉnh liều trên những đối tượng đặc biệt 9Thể tích phân bố (Vd): tính liều KS đưa vào cơ thể. 9 Hệ số thanh thải (Cl): quan tâm nhiều đến trị số thanh thải creatinin (Clearance creatinin - Clcr) để điều chỉnh liều thuốc trên lâm sàng. 9KHẢO SÁT MỘT KHÁNG SINH 9 Diện tích dưới đường cong (AUC - mg.h.l-1 hoặc μg.h.ml-1): lượng thuốc vào vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau 1 thời gian t. 9Thời gian bán hủy (T1/2 ): đưa ra chế độ trị liệu thích hợp với mỗi loại KS. 9 T / MIC (time above MIC): thời gian của KS còn có nồng độ trên nồng độ ức chế tối thiểu trong huyết tương. T / MIC > 40% 10 KHẢO SÁT MỘT KHÁNG SINH 3. Tương tác thuốc - thuốc; thuốc - thức ăn, uống: Một số thuốc cản trở sự hấp thu KS, nên uống cách nhau 2 - 3 giờ. Tương tác giữa KS - KS hoặc KS - thuốc khác có thể cho các kết quả: 9Tăng tác dụng. 9Tăng độc tính. 9Giảm tác dụng. KS có thể tương tác với thức ăn, uống làm ảnh hưởng đến kết quả điều trị.. Thời điểm dùng thuốc cũng ảnh hưởng nhiều đến kết quả điều trị của kháng sinh. 11 KHẢO SÁT MỘT KHÁNG SINH Ví dụ: - Antacid cản trở sự hấp thu một số loại kháng sinh, làm tăng đào thải KS có tính acid và tăng tích lũy KS có tính kiềm. - Quinolon gây ngộ độc Theophyllin do cạnh tranh đào thải. - Rifampicin giảm hiệu lực thuốc ngừa thai do cảm ứng enzym chuyển hóa. - Erythromycin làm tăng độc tính của Ergotamin và Dihydroergotamin do ức chế enzym chuyển hóa... 12 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 13 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 1. Tác động lên sự tổng hợp thành tế bào 2. Tác động lên màng tế bào 3. Tác động lên quá trình nhân đôi acid nucleic 4. Tác động lên quá trình tổng hợp protein 5. Tác động lên quá trình biến dưỡng 14 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 1. Tại thành tế bào ƒ Diệt khuẩn (bactericide) ƒ Tác động lên các giai đoạn tổng hợp peptidoglycan của thành tế bào . - Fosformycin: tác động lên giai đoạn 1 - Vancomycin ức chế 1 men của giai đoạn 2 - Nhóm β - lactamin : tác động lên giai đoạn 3. 2. Tại màng tế bào ƒ Diệt khuẩn chủ yếu do làm thay đổi tính thấm của màng tế bào. ƒ Gồm: Polymycin; nhóm polyen như Mycostatin, Amphotericin B, Candicidin... 15 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3. Lên quá trình nhân đôi acid nucleic ƒ Các Quinolon gắn vào 2 tiểu đơn vị A của enzym ADN gyrase → 2 dây xoắn ADN không thể duỗi thẳng → VK không nhân đôi. 16 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 4. Lên quá trình tổng hợp protein ƒ Nhóm Aminosid ức chế tiểu đơn vị 30S của ribosom → đọc sai mã. ƒ Nhóm Macrolid, Licosamid, Phenicol gắn vào vị trí 23S trên tiểu đơn vị 50S → không giải mã được. ƒ Nhóm Cyclin tác động lên quá trình tổng hợp protein theo nhiều cơ chế: - Gắn vào receptor trên 30S làm ribosom không gắn được vào ARNm. - Gắn vào receptor trên 50S làm ribosom không gắn được vào ARNt. - Tạo phức với Mg2+ làm mất Mg2+ của ribosom. 17 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 5. Lên quá trình biến dưỡng ¾Ức chế tổng hợp glucid: nitrofurantoin ức chế Acetyl CoA ¾Ức chế tổng hợp lipid: INH (Rimifon) ức chế sự kéo dài của chuỗi acid béo mycolic của vi khuẩn lao ở giai đoạn tăng trưởng. ¾Ức chế sự tổng hợp acid folic và base purin: 18 PABA DIHYDRO FOLIC TETRAHYDRO FOLIC DIHYDROFOLAT REDUCTASE SULFAMID TRIMETHOPRIM ACID FOLIC PYRIMETHAMIN PURIN CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 19 SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH Các cách đề kháng kháng sinh: ¾ VK sinh ra các enzym làm mất hoạt tính kháng sinh. Enzym β - lactamase bất hoạt nhóm β - lactamin Enzym phophorylase, adenylase bất hoạt nhóm aminosid Enzym acetylase bất hoạt nhóm phenicol. ¾ VK thay đổi cấu trúc màng tế bào → KS không xâm nhập được vào tế bào chất. ¾ VK thay đổi trên receptor → KS không gắn kết được. ƒ VK Gr(-) mất receptor P10 trên tiểu đơn vị 30S làm mất tác dụng nhóm aminosid 20 SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH ¾ VK thay đổi đường chuyển hóa → kháng sinh mất tác dụng. VK tìm được đường tổng hợp acid folic không cần đến PABA làm mất tác dụng sulfamid. VK thay đổi quá trình tổng hợp thành tế bào làm mất tác dụng penicillin. ¾ VK sản xuất nhiều chất cạnh tranh với KS. Sulfamid bị đề kháng do VK tự sản xuất nhiều PABA ¾ Đề kháng chéo ƒ Xảy ra giữa KS cùng nhóm, cùng cấu trúc. ƒ Xảy ra giữa các KS có cùng cơ chế tác động. 21 Nguyên nhân sự đề kháng: ¾ Đề kháng tự nhiên ¾ Đề kháng thu nhận ƒ Do đột biến nhiễm sắc thể ƒ Đề kháng ngoài nhiễm sắc thể - plasmid SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH 22 SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH 23 CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH Nguyên tắc chung: ¾ Chỉ sử dụng KS khi có nhiễm khuẩn hoặc nhiễm nấm. ¾ Dựa vào kinh nghiệm lâm sàng chọn KS thích hợp, sau đó làm KS đồ. ¾ Từ kết quả KS đồ chọn KS thích hợp theo nguyên tắc: Phổ hẹp Ít tác dụng phụ Rẻ tiền Ít đề kháng. ¾ Dùng liều tấn công ngay từ đầu, ngưng thuốc ngay khi khỏi bệnh. 24 PHỐI HỢP KHÁNG SINH 1. Mục đích ¾ Mở rộng phổ kháng khuẩn. ¾ Tăng cường khả năng diệt khuẩn. ¾ Giảm sự đề kháng của VK 2. Nguyên tắc ¾ Không phối hợp nhiều hơn 2 KS ¾ Không phối hợp 2 KS cùng họ hoặc cùng cơ chế tác dụng. ¾ Không điều trị bao vây khi không có chỉ định đặc biệt. ¾ Không phối hợp 2 KS có cùng độc tính. 25 3. Một số phối hợp thường gặp - Aminosid + vancomycin: nhiễm trùng huyết. - Sulfamid + trimethoprim / pyrimethamin: giảm đề kháng sulfamid - Cyclin + macrolid: nhiễm trùng do Staphylococcus - Pefloxacin + rifampicin: nhiễm trùng xương do tụ cầu. - Amoxicillin / Ticarcillin + acid clavulanic ; Ampicillin + sulbactam : giảm ảnh hưởng của enzym β - lactamase. - INH + PZA + rifapicin : tăng hiệu quả và giảm đề kháng của vi khuẩn lao - Penicillin + probenecid: kéo dài thời gian tác động của penicillin. PHỐI HỢP KHÁNG SINH 26 PHỐI HỢP KHÁNG SINH 4. Một số phối hợp nên tránh - Gây độc trên gan: Rifampicin + Novobicin / Alphamethyldopa / Paracetamol. - Gây độc trên máu: Cloramphenicol + Sulfamid. - Gây độc trên thận: Aminosid + Sulfamid. - Gây độc trên thần kinh: Aminosid + Colistin; Aminosid + Cephalosporin. 27 SỬ DỤNG KHÁNG SINH DỰ PHÒNG ™ Ngừa bệnh cho 1 tập thể. ™ Ngừa cho cá nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn. ™ Ngừa trong phẫu thuận và hậu phẫu. ™ Đề phòng bội nhiễm. 28 KHÁNG SINH ĐỒ