Các nguyên lý của thử nghiệm LS

nh của ta:Bác bỏ H0Ko bác bỏ H0H0 là đúngSai lầm loại I (α)(False positive)Ko sai lầmH1 là đúngKo sai lầm(Power 1-β)Sai lầm loại II (β)(False negative)Power: 1- β là khả năng 1 test sẽ phát hiện được 1 kết quả có ý nghĩa thống kê, với một sự khác biệt thực sự ở mức độ nhát định giữa các thuốc.Các KQ không có ý nghĩa thống kê:Không đủ chứng cứ để tuyên bố rằng các dữ liệu quan sát được không phải do ngẫu nhiên167Kết quả là biến nhị giáBảng ngẫu nhiên: tần số quan sát Test về sự độc lập: nếu thuốc không có ảnh hưởng lên sự đáp ứng, ta sẽ chờ đợi 1 tỷ lệ đáp ứng như nhau giữa 2 nhóm (si le traitement n’a pas d’impact sur la réponse, on s’attend a observer la même proportion de réponse dans les deux groupes)Ko đáp ứngĐáp ứng TổngThuốc Aaba+bThuốc Bcdc+d168Giả thuyết khôngSự độc lập của thuốc với biểu hiện đáp ứngTỷ lệ đáp ứng với thuốc A cũng giống với thuốc BA = B Dưới H0:Khả năng có 1 đáp ứng :khả năng không có đáp ứng:169Dưới H0, các tần số mong đợi là Nếu H0 là đúng trong dân số thì tần số quan sát và tần số mong đợi không quá khác nhauKhông đáp ứngĐáp ứng TổngThuốc A(a+b)xp(a+b)x(1-p)a+bThuốc B(c+d)xp(c+d)x(1-p)c+d170Giả thuyết:Test thống kê:Luật dưới H0:Quy tắc quyết định: vớiTest chi-bình phương171Ví dụ:KQ điều trị A (NA=50): 26 đáp ứngKQ điều trị B (NB=50): 12 đáp ứng = 0.05;  = 0.20Tần số quan sátTần số mong đợiKo đ/ư.Đ/ư. TổngKo đ/ư.Đ/ư.TổngThuốc A262450193150Thuốc B123850193150Giá trị P = 0.0039172Không những chỉ test giả thuyết, ta còn tính Ước lượng hiệu quả điều trị: B- AMột cách kiểm soát độ chính xác cho ước lượng này, như ví dụ sau đây dưới dạng khoảng tin cậy cho ước lượng B-A173Ghi chú:Test dựa trên sự phỏng chừng bình thường (une approximation normale)Nếu tần suất mong đợi mẫu : B : Y ~ N(μB, σ2) => mẫu : Giả thuyết :Test thống kê :Luật dưới H0 :Quy tắc đưa quyết định: vớiTest t175Ví dụ:Các kết quả của thuốc A (NA=30): trung bình: 65.8 độ biến thiên: 6.24Các kết quả của thuốc B (NB=24): trung bình: 67.4 biến thiên: 5.07 = 0.05;  = 0.20Giá trị P = 0.018176Ngoài test giả thuyết, ta còn cần tính:Ước lượng hiệu quả điều trị B-AMột cách kiểm soát độ chính xác cho ước lượng này, như ví dụ sau đây dưới dạng khoảng tin cậy cho ước lượng B-A177Với mỗi BN mà ta muốn quan sát trong một thời gian cho tới khi có 1 sự kiện :Chọn ngẫu nhiênSự kiện quan tâmVd: tử vong, tiến triển Sống sót – Overall survival  (sự kiện quan tâm = tử vong) Thời gian tới khi bệnh tiến triển – Time to progression (sự kiện quan tâm = sự tiến triển bệnh) Sống sót không bị bệnh tiến triển - Progression-free survival (sự kiện quan tâm = bệnh tiến triển hoặc tử vong) Trường hợp một biến liên tục 178Nhưng thực tế ta thấy:Bắt đầu NCPhân tíchNhận vàoĐi theo Follow-upBệnh nhân 1Bệnh nhân 2Bệnh nhân 3Bệnh nhân nBN bỏ nghiên cứu !BN vẫn chưa có một sự kiện nào vào thời điểm phân tích Một số dữ liệu còn bị « kiểm duyệt » (censuré)179Như vậy với mỗi BN mà ta quan sát : Nói chung ta đặt giả thiết rằng sự phân phối về thời gian sống sót là độc lập với thời gian của sự kiểm duyệt en général on fait l’hypothèse que la distribution des temps de survie est indépendante de celle des temps de censure. avec180Chức năng sống sót: là khả năng còn sống sót vào thời điểm tHàm số về sự rủi ro (Fonction de hazard): được xem như một tỷ lệ tử vong đột ngột mặc dù đã sống sót đến thời điểm t181Ước số Kaplan-Meier về chức năng sống: là các thời gian theo thứ tự phân biệt là số BN nguy cơ theo thời gian là số sự kiện quan sát theo thời gianTimeS(t)où182Ví dụ: Các quan sát (+ : censuré) 12, 15 16+, 30, 35, 41+, 43+, 50, 52, 60+Thời gianSố BN nguy cơSố sự kiệnNguy cơ của sự kiệnTỷ lệ BN sống sótKhả năng sống sót010121011/109/109/10=0.915911/98/98/9x0.9=0.81680011x0.8=0.830711/76/76/7x0.8=0.6935611/65/65/6x0.69=0.584150010.584340010.5850311/32/32/3x0.58=0.3952211/21/21/2x0.39=0.206010010.20183Test LogrankTest (không tham số) thường được dùng nhất để so sánh 2 đường cong sống sótTest mạnh nhất trong trường hợp các rủi ro có tỷ lệĐôi khi còn gọi là Test Mantel-Cox184Mô hình CoxMô hình hồi quy (bán tham số semi-paramétrique) về hàm số rủi roMô hình về « các rủi ro có tính tỷ lệ » vecteur các biến số giải thích được vecteur của hệ số hồi quy hàm số rủi ro nền185Cân nhắc trường hợp một biến giải thích được (thuốc điều trị):BN trong nhóm điều trị chuẩn (x=0): BN trong nhóm điều trị nghiên cứu (x=1):Hệ số rủi ro: 186Ví dụ: NC ngẫu nhiên GĐ III về Cisplatin kết hợp hoặc không với Raltitrexed ở BN ung thư phổi Malignant Pleural Mesothelioma (JCO 23(28); 6881-6889, 2005 )  187Kỹ thuật suy luận thống kêĐiểm kết : dữ liệu nhị biến hay dạng phân nhóm Exact tests hay chi-square test Mô hình hồi quy logistique, Điểm kết : dữ liệu liên tục Test t – ANOVA/ANCOVA Mô hình hồi quy tuyến tính, Điểm kết : các dữ liệu về sự sống sót Ước số Kaplan-Meier về các đường cong sống sót Logrank test Mô hình hồi quy Cox với các rủi ro có tính tỷ lệ, 188Phần IVSức mạnh NC, Cỡ mẫu RCT giai đoạn III189IV.1. Cần bao nhiêu BN cho nghiên cứu LS ?Tùy thuộc vàoMục tiêu – thiết kế NCKết điểm (nhị biến, liên tục, thời gian tới 1 sự kiện,)Kích cỡ của tác động trong nhóm chứngĐộ lớn của sự khác biệt mà ta muốn phát hiện (khả năng phát hiện tối đa - most critical to identify)Các yêu cầu thống kê học về sai lầm loại I và II (cỡ mẫu và độ mạnh)Yếu tố ngoại Khả năng của BN, nguồn lực tài chính, khả năng thuốc điều trị, 190Công cụ tính toánÝ nghĩa lâm sàng (mức chênh lệch KQ)Giảm tỉ lệ chết sau 1 năm bớt 5% Giảm HA tâm thu trung bình bớt 20mmHgTăng HDL-Chol thêm 10 mg/dl sau 2 năm điều trị.ngưỡng ý nghĩa thống kê  thông thường  = 0.05191 Phân phối của mức Phân phối của mức chênh lệch KQ (T-C), chênh lệch KQ (T-C), nếu sự thật T=C nếu sự thật T-C = ∆ tính trung bình tính trung bìnhIV.2.Khái niệm sức mạnh NC0GIỚI HẠN∆/2Chênh lệch T-C192sức mạnh NC =Xác suất gặp kết quả của Thử nghiệm có ý nghĩa thống kê nếu mức chênh lệch thực sự giữa 2 điều trị lớn hơn hoặc bằng Δ.Nếu T-C ≥ Δ, thử nghiệm có 80% khả năng chứng minh mức chênh lệch này (sức mạnh ≥ 80%)193IV.3. cỡ mẫu để so sánh 2 số trung bình (CE là biến liên tục)Điều kiện : 2 nhóm và n ≥ 50Cơ sở tính toán Δ mức chênh lệch để có ý nghĩa LS  ngưỡng ý nghĩa thống kê 0.05  giới hạn của test t Student (Bảng Z) = 1.96  =1-β sức mạnh NC mong muốn 0.80  giới hạn của test t Student (Bảng Z) = 0.842194phương sai (SD²) của CEKhác biệt có ý nghĩa LS195Ví dụ:Người ta muốn so sánh Dung tích thở ra tối đa mỗi giây (VEMS) dưới tác dụng của một thuốc hít trị suyễn mới (T). T được cho là hiệu quả nếu nó tăng VEMS thêm 0.25l/sec so với điều trị chuẩn.Thử nghiệm giai đoạn II đã tìm ra σ = 0.5 và vì thử nghiệm cần 1 sức mạnh NC 80%Ta cần bao nhiêu BN?196Vậy cần 2 x 63 = 126 bn để thực hiện nghiên cứu.Ta có197n càng lớn khi Δ giảm : sự chênh lệch có ý nghĩa LS càng nhỏ, càng cần nhiều BN để chứng minh.σ² tăng  cần phân tích tính tin cậy trước khi thiết kế giảm : 1 câu hỏi duy nhất = 1 test TK duy nhất  tăng : Người ta càng muốn chắc chắn chứng minh được một chênh lệch có thật, càng cần nhiều BNChú ý:198Trong ví dụ,Cần thu nhận 2 x 104 = 208 BN nếu muốn sức mạnh NC là 95% !  giới hạn z 80% 0.842 95% 1.64 90% 1.282199Để NC n bệnh nhân, ta cần đưa vào n/(1-l) với l là tỷ lệ mất theo dõi (lost to follow-up) Ex: ta nghĩ « mất » 10% bệnh nhân, vậy ta cần: Giả sử rằng ta chỉ có thể nhận vào 50 trong mỗi nhánh NC. Muốn quan sát 1 sự khác biệt không ý nghĩa, thì độ mạnh của NC là bao nhiêu?200IV.4. cỡ mẫu để so sánh 2 tỉ lệ (CE định tính 2 giá trị)Điều kiện 0.20 ≤ pT ≤ 0.80 nT≥25 0.20 ≤ pC ≤ 0.80 nC≥25 Cơ sở Δ=pT-pC α=5%  giới hạn Z =1.96 =1-β=80%  giới hạn Z=0.842 thu thập 2*nT BN 201Ví dụĐiều trị chuẩn : thành công 25%.Nếu điều trị mới mang lại thành công 35%, Cần có sức mạnh NC =90% để chứng minh mức chênh lệch 10% với =0.05 Δ=pT-pC = 0.35 - 0.25 = 0.10202Ta cópT = 0.35, PC = 0.25  Δ=pT-pC = 0.35 - 0.25 = 0.10n > 439.4  thu thập 440 bn trong mỗi nhóm203Chú ý:Tính cỡ mẫu cho test chi-bình phương:0.20  pT, pC  0.80nT, nC lớn i.e ≥ 25 hay nx(1-p) ≥ 15Tính cỡ mẫu cho test exact de FisherHiệu chỉnh liên tục Correction de continuité (Fleiss, 1980)Hiệu chỉnh dựa trên chuyển dạng arcsin√204Chỉ số lâm sàngpT, pC là số đo nguy cơ = tỉ lệ kết cuộc mới trong 1 khoảng thời gian pT=0.35 pC=0.25DR = pT-pC chênh lệch nguy cơ tuyệt đốiDR/pC = chênh lệch nguy cơ tương đối (0.35-0.25)/0.25=40% ~ nhóm T thêm 40% kết cuộcRR = pC/pT = 0.25/0.35=0.71=1/1.40 nhóm T có kết cuộc gấp 1.4 lần nhóm C 205RRR=1-RR=1-0.71=0.29NTT=1/DR số bệnh nhân cần điều trị để thay đổi 1 kết cuộc 1/(0.35-0.25)=10 bằng cách điều trị 10 BN người ta tăng 1 trường hợp thành công.206 Tỷ số chênh (odds ratio)Ghi chú: 207Nói chung, tính cỡ mẫu dựa trênH0H1DRlnRRlnOR208IV.5. Cỡ mẫu để so sánh 2 đường cong sống sót (endpoint = time to event)Với kết điểm là sống sót và thời gian cho tới 1 sự kiện, thì số sự kiện là điều quan trọng Tiến theo 2 bướcXác định số sự kiện yêu cầu (O)Xác định số BN (N) và thời gian tuân theo cần thiết để quan sát số sự kiện yêu cầu đóSố sự kiện được tính dựa trên:Sự khác biệt điều trị đíchNgưỡng α (tỷ lệ sai lầm do dương giả)Độ mạnh (1 – β)209Assumption:Sự sống sót của BN với điều trị i phân phối theo hàm mũ với tham số λiλi : tỷ lệ tử vong tức thời trong nhánh điều trị i210Khác biệt điều trị đích:Để so sánh tỷ lệ rủi ro trong 2 nhánh điều trị, chúng ta định nghĩa tỷ lệ rủi ro như sau : HR = λnew / λstdĐể lập kế hoạch, chúng ta cũng có thể công nhận sự khác biệt điều trị dưới dạng tỷ lệ sống sót ở 1 thời điểm cố định hoặc dưới dạng trung vị sống sótHR = ln(Snew(T)) /ln( Sstd(T)) or HR = Medianstd / Mediannew211 Thường cho tỷ lệ không có sự kiện ở một thời điểm nhất định hay trung thời gian vị sống sót survival time ở nhánh điều trị chuẩn và đích khác biệt dưới H1Tổng số các sự kiện (mỗi nhánh) yêu cầu: 2- sided logrank test (1:1 trt allocation)Nếu α = 0.05 thì z1- α/2 = z0.975 = 1.96 Nếu và β = 0.20 thì z1-β = z0.80 = 0.84212Tổng số bệnh nhân cần thiết để quan sát lượng sự kiện cần thiết O (phương pháp Freedman) :Giả sử phân tích xảy ra vào thời điểm cố định sau khi bệnh nhân cuối cùng đã vào NC và trung bình tuân theo của tất cả các bệnh nhân tương ứng với thời điểm mà ta tính Sstd(t) và Snew(t)Với các trung vị, thời gian follow-up trung bình nên bằng với trung vị ở nhánh chuẩn và Sstd(t) = 0.5 and Snew(t) = exp (log (0.5)HR)213Không có giải pháp đơn độc nào để chọn thời gian tích lũy (accrual period) (Fa) and thời gian tuân theo follow up period (Ff) sau khi BN cuối cùng đã vào NCTối thiểu hóa tổng thời gian nghiên cứu (Ff=0)  BN được tích lũy liên tục cho tới đủ số sự kiện quan sát (tối đa hóa số BN tham gia NC)Tối thiểu hóa số BN tích lũy  Nhận vào cùng số BN như số sự kiện yêu cầu và theo toàn bộ các BN cho tới khi có sự kiện (tối đa hóa tổng thời gian NC) Thường lại có sự thỏa hiệp giữa 2 cách trênNC có tiên lượng BN rất kém khi: N ~ O NC có tiên lượng BN tốt khi: N rất lớn / hay Ff dài214Ví dụ: NC thời kỳ III về xạ - hóa trị sau phẫu ở carcinom đầu cổ giai đoạn tiến triển tại chỗ (EORTC 22931)Mục tiêu: để chứng minh có tăng 15% sống sót không có bệnh trong 3 năm (từ 40% lên 55%) với độ mạnh 80% và một test 2-sided test (sign. level 5%). Cỡ mẫu: 338 bệnh nhân (O=178)Phẫu trước tiênWith curative intentRSau phẫu xạ với liều66 Gy / 33 f / 6.5 tuầnSau phẫu xạ với liều XRT66 Gy / 33 f / 6.5 tuần+ hóa trị công thứcCDDP 100 mg/m² d1, 22, 44T3-4 or N2-3M0Oral cavity Oropharynx HypopharynxLarynx215Số sự kiện: Giả thiết: hay hayα = 0.05 và β = 0.20 mỗi nhánh (172)216Số bệnh nhân: để quan sát lượng sự kiện O Freedman: trung bình tuân theo = thời điểm mà bạn tínhSstd(t) và Snew(t) = 3 năm 217IV.6. Cỡ mẫu cho 1 thử nghiệm tương đươngGiải pháp I : KTC Giải pháp II : 2 kiểm định 1 đuôiMỤC TIÊU / KẾT LUẬN / BÀN LUẬN THIẾT KẾ & SUY DIẾN218fL(d|A-R= -0)f(d|A-R= 0)fu(d|A-R= 0)-0 +0-z1-/2*(d)+z1-/2*(d)IC100(1-)%(A-R)d  IC si |d| -z/2*(d) z1-/2*(d) -L H1 : d -L H1 : d 1.0 :IC95% (T-R)=[0.07 ; 0.96] phải loại bỏ kết luận về tính vượt trội? ĐÚNG« Sự khác biệt không có ý nghĩa lâm sàng » vì Δ  IC 2290  IC nhưng giới hạn trên của KTC > + Δ  loại tính tương đương được phép kết luận có « tính vượt trội »? KHÔNG«phân tử thuốc NC ít nhất cũng tốt bằng thuốc chuẩn»Thử nghiệm tương đươngΔ = 1.0 Kết quả tìm ra :IC95% (T-R)=[0.07 ; 1.04]Thử nghiệm vượt trộiΔ > 1.0 :IC95% (T-R)=[-0.04 ; +0.96]0  IC loại tính vượt trội? có được kết luận tinh tương đương không? CÓVì NC này được thiết kế cho tính vượt trội trong đó mức khẳng định mạnh hơn thiết kế cho tính tương đương Trường hợp gây tranh cãi :230[][][][][][][][][]- 0+ Thiết kế tương đươngThiết kế vượt trộiKết luận kém hơnLoại bỏ vượt trộivàKết luận tương đương Kết luận vượt trội Kết luận tương đương Loại bỏ tương đương lẫn vượt trội!« không KL được »Kết luận :T > RefT  RefT > RefKhông KL đượcchọn lựaCần ít BN Khẳng đinh mạnh hơnKhông phải lúc nào cũng dễ quyết định IC95% (T - R)[]231232