Các cơ quan miễn dịch

8 Chương 2 CÁC CƠ QUAN MIỄN DỊCH I. Đại cương Đáp ứng miễn dịch là một quá trình bảo vệ vô cùng quan trọng và hết sức phức tạp của cơ thể sinh vật, là kết quả của sự hoạt động và hợp tác của nhiều cơ quan, tổ chức và tế bào khác nhau tạo nên một hệ thống ngày càng được bổ sung phong phú. Hệ thống miễn dịch rất phát triển ở loài có vú và loài chim, ở người thì chiếm 1/60 trọng lượng của cơ thể. Hệ thống miễn dịch bao gồm các cơ quan tiên phát (cơ quan lympho trung ương, cơ quan gây biệt hóa), cơ quan thứ phát (cơ quan lympho ngoại vi, cơ quan tác động). II. Các cơ quan lympho trung ương Là nơi sản sinh ra các tế bào gốc (stem cell), nơi huấn luyện, biệt hóa các tế bào gốc thành các tế bào chín. Sự trưởng thành, biệt hóa của các tế bào gốc ở các cơ quan lympho trung ương không cần sự có mặt của kháng nguyên. 1. Tủy xương (Bone marrow) Tủy xương có một hê thống phức tạp các huyết quản, bên cạnh nhiệm vụ là cơ quan tạo máu, tủy xương còn có vai trò quan trọng trong việc sản sinh các tế bào gốc đa năng, tiền thân của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch. 2. Tuyến ức Tuyến ức không tham gia trực tiếp quá trình đáp ứng miễn dịch, nhưng tạo ra vi môi trường tối cần thiết cho sự phân chia biệt hóa của dòng lympho bào T. Tuyến ức nằm ngay sau xương ức, gồm 2 thùy lớn. Mỗi thùy lại chia thành nhiều tiểu thùy. Mỗi tiểu thùy được chia làm 2 vùng: vùng vỏ và vùng tủy. Vùng vỏ: Chiếm phần lớn khối lượng tuyến, gồm chủ yếu là các tế bào dạng lympho gọi là thymo bào, ngoài ra còn có các tế bào biểu mô nằm xen kẽ và một ít đại thực bào nằm ở ranh giới giữa vỏ và tủy tuyến. Các tế bào lympho nhỏ và nhỡ tập trung dày đặc ở vùng vỏ, chúng có tỷ lệ 9 gián phân cao gấp 5-10 lần so với các mô lympho khác. Tại vùng vỏ các tiền thymo bào chuyển thành thymo bào chưa chín và đi vào vùng tủy. Vùng tủy: Là nơi trưởng thành của các thymo bào chưa chín thành các lympho bào T chín và rời tuyến đi vào máu. Các tế bào biểu mô ở vùng tủy hình thành những cấu trúc đặc biệt gọi là tiểu thể Hassal. Trong các tiểu thể Hassal tế bào biểu mô có thể bị sừng hóa, can xi hóa hay hoại tử. Ngoài các tế bào biểu mô, tiểu thể Hassal, còn có 1 ít đại thực bào và mảnh vụn của tế bào. Tuyến ức đảm nhận được chức năng huấn luyện, phân chia, biệt hóa các lympho bào dòng T là nhờ các tế bào biểu mô của tuyến đã sản xuất ra một số yếu tố hòa tan (Các yếu tố hòa tan đó đã được chiết tách, tinh khiết và đánh giá tác dụng invitro và invivo như: thymulin, thymosin α1, thymosin β4, thymopoetin...,), có tác dụng hóa hướng động các tế bào tiền thân dòng lympho T đến, rôì giúp chúng phân chia, biệt hóa ngay tại tuyến. Tại phần vỏ tiền tế bào T được biệt hóa và phân chia nhiều lần thành tế bào T chín. Trước khi vào máu và đến các mô lymphô ngoại vi, các tiền thân của dòng lympho bào T được đổi mới các dấu ấn bề mặt, dần dần có những dấu ấn của tế bào lympho trưởng thành như các phân tử CD2, CD4, CD8, thụ thể T với kháng nguyên. Sau đó có một sự chọn lọc kép dương tính và âm tính cho phép sự phân triển những tế bào lymphô có 2 đặc tính: Không nhận biết những kháng nguyên của mình nhưng vẫn nhận ra các phân tử MHC lớp I và lớp II của bản thân. - Chọn lọc dương tính - Chọn lọc âm tính Đa số các tế bào T (95%) có đời sống ngắn (3-5 ngày) rồi chết tại chỗ. Chỉ có 5% là trở thành tế bào T chín, chúng rời tuyến ức vào mạch máu để đến các cơ quan lympho ngoại vi để tiếp nhận kháng nguyên và tham gia vào đáp ứng miễn dịch 3. Túi huyệt (Bursa Fabricius) Riêng loài chim có một cơ quan đặc biệt là túi huyệt, một cơ quan lympho-biểu mô, có nguồn gốc nội bì nằm ở mặt trong của lỗ huyệt, phía trên trực tràng, sát hậu môn, có cuống là ống rỗng thông ra trực tràng, túi có cấu tạo hình múi khế, kích thước to bằng hạt đỗ hoặc hạt lạc, bên ngoài túi có màng bao bọc, bên trong có niêm mạc bao bọc hoạt động mạnh nhất vào lúc 3 tháng tuổi, teo hoàn toàn sau 1 năm tuổi. Túi huyệt chứa các nang lympho và cũng được chia thành vùng vỏ và vùng tủy. Vùng vỏ chứa 10 các tế bào lympho, tế bào plasma và các đại thực bào. Ranh giới giữa vùng vỏ và vùng tủy có màng cơ bản và hệ thống mao mạch, phía trong chúng là lớp tế bào biểu mô. Đi dần vào trung tâm vùng tủy, những tế bào biểu mô này dần dần được thay thế bởi lymphoblast và tế bào lympho. Gà bị phá bỏ túi huyệt thì lượng globulin miễn dịch trong máu giảm, không có tương bào, tổn thương các trung tâm mầm của dòng lympho bào B ở các mô lympho ngoại vi, có nghĩa là giảm miễn dịch dịch thể. Có thể nói rằng túi huyệt là cơ quan tiên phát, là nơi các tế bào sản xuất kháng thể (Tế bào lympho B) trưởng thành và biệt hóa. Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây lại có những giả thiết khác. Chẳng hạn, nếu truyền tế bào lách của gà đã bị cắt bỏ túi huyệt sang gà bình thường sẽ làm cho gà nhận các tế bào đó bị mất khả năng sản xuất kháng thể. Điều này chứng tỏ rằng trong cơ thể gà bị cắt bỏ túi huyệt đã phát triển một dòng tế bào ức chế quá trình tổng hợp kháng thể. Xem xét kỹ thì thấy rằng túi huyệt không chỉ là cơ quan lympho tiên phát vì nó cũng có khả năng bắt giữ kháng nguyên và ít nhiều tham gia vào sản xuất kháng thể. Mặt khác nó cũng có một trung tâm chứa các tế bào lymphô T. Có thể tách chiết được 1 vài loại hocmon từ túi huyệt. Quan trọng nhất là hocmon bursin, có khả năng hoạt hóa tế bào lympho B. Ở động vật có vú không có túi huyệt nhưng lại có các cơ quan tương đương, đó là tủy xương và các cơ quan lympho hệ tiêu hóa. Người ta tìm thấy tiền lympho B ở tủy xương và gan. Các tế bào B chín được chuyển từ túi huyệt đến cơ quan lympho ngoại vi , ở đó chúng tiếp xúc với kháng nguyên, biệt hóa để trở thành tế bào plasma sản xuất kháng thể. 4. Mảng payer Loài nhai lại có mảng payer có chức năng như là cơ quan tiên phát, có lẽ là tương đương với túi huyệt ở loài chim. III. Các cơ quan lympho ngoại vi (Cơ quan lympho thứ phát) Cơ quan lympho thứ phát chịu kích thích của kháng nguyên và ít phát triển ở cơ thể không mang trùng. Cắt bỏ cơ quan thứ phát làm giảm khả năng miễn dịch nhưng không đáng kể. Cơ quan thứ phát bao gồm hạch lympho, lách, tuỷ xương, mô lympho không có vỏ bọc. Các cơ quan này giàu đại thực bào và các tế bào tua (dendritic) có khả năng bắt giữ và xử lý kháng nguyên và các tế bào lympho T và B có khả năng tạo ra đáp ứng miễn dịch. 11 1. Hạch lymphô Hạch lympho còn gọi là hạch bạch huyết, có hình hạt đậu hoặc hình tròn, được bọc trong một vỏ liên kết. Các hạch lympho nằm rải rác trên đường đi của mạch bạch huyết, và thường tập trung tại những chỗ giao nhau của mạch bạch huyết như ở cổ, nách, bẹn. Hạch lympho có đường kính từ 1-25 mm, chúng to lên rõ rệt khi bị nhiễm khuẩn, bị kháng nguyên kích thích, bị u ác tính. Các mạch bạch huyết đi vào hạch qua những điểm nằm trên đường cong lớn của hạch và đi ra từ rốn hạch. Còn các mạch máu thì đi vào rốn hạch đồng thời cũng đi ra từ rốn hạch. Hạch bao gồm 3 vùng: vùng vỏ, vùng tủy và vùng cận vỏ. Tế bào B tập trung ở vùng vỏ tạo thành các nang lympho. Khi chưa có kháng nguyên xâm nhập các nang này được gọi là nang nguyên phát. Vùng vỏ còn được gọi là vùng không phụ thuộc tuyến ức. Sau khi có sự xâm nhập của kháng nguyên thì các nang lympho nguyên phát sẽ phát triển rộng ra, xuất hiện các trung tâm mầm và trở thành nang lympho thứ phát. Trung tâm mầm chứa các lympho bào non có kích thước lớn. Chỉ có rất ít các tế bào T nằm trong vùng vỏ, rải rác xung quanh các trung tâm mầm. Vùng cận vỏ gồm một thảm lympho T và đại thực bào tạo thành khu vực phụ thuộc tuyến ức của hạch. Hình 1: Cấu trúc của hạch lympho (Theo Ian R. Tizard. 2004) 12 Vùng tủy chứa các tế bào lympho T và B (tương bào), đại thực bào nằm xen kẽ với các mạch bạch huyết tạo nên các hang bạch huyết, từ đây các tế bào rời hạch đi ra ngoài.. Hạch lymphô được coi như là một cái lọc đối với phân tử lạ ngoại lai và các mảnh vụn tổ chức, đồng thời đóng vai trò là một trung tâm của sự tuần hoàn của các lym phô bào, nơi tế bào tiếp xúc với kháng nguyên. Khi kháng nguyên xâm nhập, đại thực bào bắt và xử lý, truyền thông tin cho các lymphô bào ở vùng cận vỏ và ở các nang lympho. Nếu kháng nguyên gây đáp ứng miễn dịch tế bào thì bị thu gom tại vùng cận vỏ và sau 24 h (sau khi bị bắt giữ) bắt đầu có sự chuyển dạng tế bào T thành nguyên bào T. Nếu là kháng nguyên gây đáp ứng miễn dịch dịch thể phụ thuộc tuyến ức (protein) thì gây ra ở vùng tuỷ của hạch một tương tác giữa tế bào lympho T và B dẫn đến sự xuất hiện những tương bào. Nếu là kháng nguyên gây đáp ứng miễn dịch dịch thể không phụ thuộc tuyến ức (polysaccharide) sẽ kéo theo những thay đổi tại các nang lympho nguyên phát ở vùng vỏ hạch trở thành nang thứ phát. Dịch bạch huyết rời hạch đem theo các kết quả của đáp ứng miễn dịch vào trong tuần hoàn chung, lan ra toàn cơ thể thông qua những tế bào lymphô T độc hay tế bào quá mẫn chậm, kháng thể hay những tế bào nhớ. Như vậy, về mặt sinh lý học, hạch có các chức năng: * Cô đặc các kháng nguyên * Sản xuất kháng thể và các tế bào mẫn cảm tương ứng với đáp ứng miễn dịch và chuyển chúng sang tuần hoàn máu Tuần hoàn của tế bào lymphô Bạch huyết từ tổ chức đi vào hạch bằng mạch bạch huyết đến, và đi ra khỏi hạch bằng mạch đi qua rốn hạch. Các mạch nhỏ này hợp thành mạch lớn hơn, sau đó các mạch thu gom bạch huyết từ ruột và phần dưới của cơ thể cùng đổ vào ống ngực, sau đó vào tĩnh mạch chủ trên. Ở bê, bạch huyết từ ống ngực đổ vào tĩnh mạch chủ trên với tốc độ 500ml/h và với số lượng 108 tế bào/ml. Các tế bào T rời khỏi máu bằng 2 cách: * Các tế bào T chưa tiếp xúc với kháng nguyên gắn vào tế bào nội mạc mạch quản của vùng cận tủy, sau đó lách qua những tế bào này để đi vào hạch. Những mạch quản này có lớp tế bào nội mô khá cao nên có tên gọi là high endothelial venules (HEVs), số lượng và độ dài của các mạch 13 quản này thay đổi phụ thuộc vào hoạt động miễn dịch. Khi hạch bị kích thích bởi kháng nguyên thì chiều dài của mạch quản này tăng lên rõ rệt. * Các tế bào T trí nhớ thì di chuyển theo mạch máu bình thưòng vào mô bào, sau đó vào hạch theo dịch mô bào bằng mạch bạch huyết đến. 90% tế bào lympho trong mạch đi ra từ hạch là tế bào đi theo cách 1, chỉ có 10% đi theo cách 2. Có 1 phần nhỏ tế bào T trong máu tuần hoàn qua mô lympho của phổi và ruột. Những tế bào này có vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch tại bề mặt của cơ thể. Cần lưu ý rằng lượng tế bào lympho trong máu chỉ chiếm 2% tổng số tế bào lympho có trong cơ thể. Một thay đổi nhỏ trong tuần hoàn lympho qua các cơ quan lympho cũng có thể làm thay đổi rất lớn về số lượng tế bào lympho trong máu. Điều khiển tuần hoàn lympho là một đặc điểm của hệ thống miễn dịch. Để đi vào mô lympho các tế bào lympho cần phải bám vào tế bào nội mô nhờ tác dụng của một loại protein bám dính (addressins) có mặt trong các HEVs. Addressins được tìm thấy trong hạch, lách, mảng Peyer, mô lymphô của phổi. Trên bề mặt các lympho bào có 1 loại protein có tên là homing receptor, protein này sẽ gắn vào addressins, nhờ vậy các tế bào lympho bám được vào tế bào nội mạc mạch quản. Hạch lymphô của lợn, voi, cá heo có nhiều tiểu thùy và các tiểu thùy này sắp xếp sao cho miền vỏ quay vào trung tâm hạch và miền tủy quay ra ngoài (ngược với hạch của các gia súc khác) 2. Lách Lách giữ vai trò quan trọng trong việc thanh lọc và dự trữ máu, đồng thời là nơi tập trung kháng nguyên nhất là những kháng nguyên vào cơ thể bằng đường máu, là cơ quan chính sản xuất kháng thể. Sau khi xâm nhập và bị đại thực bào xử lý, kháng nguyên được cố định tại các xoang của tuỷ đỏ, sau đó vào tuỷ trắng (nơi có nhiều nang lymphô) kích thích các lympho bào phân chia, biệt hoá thành tưong bào. Khác với hạch lympho, các lympho bào đi vào và ra khỏi lách chủ yếu bằng đường mạch máu. (Không có mạch bạch huyết đến cơ quan này). Sự phân bố máu tại lách rất đặc biệt. Động mạch lách đi vào vùng rốn của cơ quan này và các nhánh của nó đi theo các vách liên kết. Chúng tách ra thành động mạch bè liên quan với tuỷ trắng. Từ những động mạch bè đẻ ra những nhánh: động mạch trung tâm bảo đảm máu tới các nang lymphô và động mạch hình bút lông tiếp xúc thẳng với các xoang tĩnh mạch của tủy đỏ. Tiểu động mạch tách ra các mao mạch đi sang tiểu tĩnh 14 mạch ở vùng trung gian hay xoang cạnh. Tại lách chỉ có mạch bạch huyết đi từ giữa các nang lympho và các dải bao quanh mạch để đến rốn lách và ống ngực. Nhu mô lách được chia làm 2 phần: Tuỷ đỏ chiếm tới 4/5 khối lượng lách và tuỷ trắng là những điểm rải rác nằm xen vào khối tuỷ đỏ. Tuỷ đỏ là nơi tạo và dự trữ hồng cầu và bắt giữ kháng nguyên, có nhiều xoang tĩnh mạch chứa hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu và lympho bào. Tuỷ đỏ đóng vai trò như một cái lọc đối với các hồng cầu bị huỷ hoại do bị tổn thương hoặc do già, các mảnh tế bào chết. Tủy trắng tương ứng với mô lympho, được cấu tạo chủ yếu bởi các mô lympho có nhiều tiểu động mạch xen kẽ, có 2 vùng: một vùng có các nang lympho chứa các tâm điểm mầm của dòng lymphô bào B gọi là vùng không phụ thuộc tuyến ức, một vùng chứa các lymphô bào T gọi là vùng phụ thuộc tuyến ức. Điểm đặc biệt ở đây là : Dọc theo mạch ngoài của tiểu động mạch có rất nhiều lympho bào, tạo nên bao lympho. Có những chỗ bao lympho phình ra tạo nên các nang lympho, là nơi diễn ra các đáp ứng miễn dịch. Vùng ngoài rìa hay trung gian giữa tuỷ trắng và tuỷ đỏ là khu vực trao đổi, các kháng nguyên thường được bắt giữ ở vùng này. Phản ứng của lách đối với kháng nguyên: Phần lớn các kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể qua đường máu sẽ bị giữ lại ở lách. Chúng được các đại thực bào của vùng rìa hoặc của các xoang tủy đỏ bắt giữ. Sau đó chúng được đưa về các nang lympho tiên phát trong tủy trắng, sau vài ngày thấy có tế bào tạo kháng thể di chuyển đến cư trú tại vùng rìa và vùng tuỷ đỏ và bắt đầu quá trình sản xuất kháng thể. Tại những nang lympho tiên phát bắt đầu hình thành trung tâm mầm.. Khi kháng nguyên xâm nhập vào lách hoặc hạch sẽ gây ra hiện tượng lymphocyte trapping, có nghĩa là, bình thường các tế bào lympho có thể di chuyển một cách tự do qua lách và hạch lympho nhưng sau khi có kháng nguyên xâm nhập thì dưới tác động của kháng nguyên chúng bị giữ lại và không di chuyển ra khỏi các cơ quan này. Cơ chế của hiện tượng này chưa được hiểu rõ nhưng có lẽ là do kháng nguyên kích thích đại thực bào tiết ra yếu tố ngăn cản sự di chuyển của các tế bào lympho. Các tế bào lympho tập trung tại chỗ có kháng nguyên và tăng đáp ứng miễn dịch ở đó. 24h sau thì hạch bắt đầu giải phóng các tế bào đã bị giữ và quá trình này kéo dài khoảng 7 ngày. Nhiều tế bào được giải phóng ra trở thành tế bào sản xuất kháng thể hoặc tế bào trí nhớ. 15 3. Tuỷ xương Tuỷ xương chiếm khối lượng lớn nhất trong các cơ quan lympho thứ phát. Nếu đưa kháng nguyên vào cơ thể qua tĩnh mạch thì chúng sẽ bị bắt giữ ở gan, lách và tuỷ xương. Trong đáp ứng miễn dịch tiên phát, kháng thể được sản xuất chủ yếu ở lách và hạch lympho. Đến giai đoạn cuối của đáp ứng miễn dịch tiên phát thì các tế bào trí nhớ rời khỏi lách và đến tập trung ở tuỷ xương. Khi kháng nguyên được đưa vào lần 2 thì tuỷ xương sản xuất một lượng rất lớn kháng thể và là nguồn sản xuất IgG chính ở loài gặm nhấm. Có đến 70% kháng thể chống lại 1 số kháng nguyên được sản xuất từ tuỷ xương. 4. Mô lympho không có vỏ bọc Các mô lympho không có vỏ liên kết bao bọc được gọi là các mô lympho không có vỏ bọc. Chúng nằm rải rác ở niêm mạc đường tiêu hóa, hô hấp, tiết niệu. 4.1. Các mô lympho ở ruột (Gut associated lymphoid tissues; GALT) GALT bao gồm mảng Peyer và các nang lymphô nằm rải rác, riêng rẽ hoặc thành chuỗi ở niêm mạc ruột, đặc biệt là niêm mạc ở kết tràng, dưới lamina propria. Mảng Peyer là nơi kết tụ các tế bào dạng lympho tạo nên các nang, trung tâm nang là các lympho bào B, bao quanh nang là các lympho bào T và đại thực bào. Các lympho bào B ở đây sau khi được biệt hóa chuyển thành tương bào sản xuất IgA, IgG và có cả IgM. Các lympho bào T gồm chủ yếu là các tế bào T gây độc tế bào và điều hòa miễn dịch. Hệ thống lymphô của ruột trực tiếp tiếp xúc với kháng nguyên vào cơ thể bằng đường tiêu hóa, có vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể với cơ chế phòng vệ tại chỗ. 4.2. Các mô lympho ở phế quản (Bronchus associated lymphoid tissues- BALT) BALT có cấu trúc và chức năng giống mảng Peyer và các mô lympho của GALT. Các mô lympho ở đây nằm dọc theo khí quản, phế quản, tiểu phế quản và các tiểu thuỳ phổi. Trong một số trường hợp đặc biệt, các nang lymphô của BALT nhô vào lòng ống phế quản lớn và khí quản. 16 4.3. Hạch hạnh nhân Hạch hạnh nhân là các mô lympho có kích thước khác nhau ở họng, bao gồm chủ yếu các lympho bào, có nang nguyên phát và nang thứ phát. Lympho bào B chiếm khoảng 40-50% tổng số lymphô bào của hạch. Các trung tâm mầm của các nang lymphô là vùng lymphô bào B phụ thuộc kháng nguyên, ở đó có các quần thể tế bào nhớ miễn dịch trải rộng và biệt hóa thành các tương bào.