Bài giảng Xây dựng quy trình công nghệ tổng hợp Ethosuximide

Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội Viện Kỹ thuật Hóa HọcCông nghệ Hóa dược BVTVXây dựng quy trình công nghệ tổng hợp Ethosuximide Mục lục Phần 1: Tổng quan 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide 1.2. Các phương pháp tổng hợp ethosuximide Phần 2: Quy trình công nghệ 2.1. Sơ đồ phản ứng 2.2. Sơ đồ khối 2.3. Sơ đồ quy trình công nghệ 2.4. Thuyết minh quy trình công nghệ 2.5. Tính chất các nguyên liệu chủ yếu sư dụng trong công nghệ Phần 1: Tổng quan Động kinh (ĐK) là một bệnh thần kinh - tâm thần rất phổ biến. Theo nhiều tác giả trong và ngoài nước, tỷ lệ bệnh này chiếm khoảng 0,5-0,8% dân số. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, ĐK là một bệnh mạn tính, do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra, đặc trưng là sự lặp đi lặp lại của các cơn do sự phóng điện quá mức của các tế bào thần kinh não bộ, mặc dù triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng có thể khác nhau. Phân loại động kinh Các cơn động kinh có thể phân thành ba loại chính sau: + Cơn động kinh thể lớn ( grand mal ) + Cơn động kinh thể nhỏ ( petit mal ): + Cơn động kinh thể tâm thần vận động ( psychomotor epilepsia ) Cơn động kinh thể nhỏ ( petit mal ): 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide 1.1.1. Tên: +Ethosuximide - C7H11NO2 +IUPAC: 3-ethyl-3-methylpyrrolidine-2,5-dione +alpha-ethyl-alpha-methyl-succinimide +1 số tên thương mại khác như: Zarontin, Etosuximida, Petnidan, Suxinutin, Emeside, Ethymal, Suxilep, Ethosuccimide 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide 1.1.2. Tính chất vật lý +Màu sắc, hình dạng: Dạng bột tinh thể màu trắng hoặc sáp rắn. +Khối lượng: 141,1677 g/mol + t­s = 45-50oC +Hệ số phân tán octanol-nước: +Log Kow(est)=0,51 ( exper=0,38 ) +Độ hòa tan nước tại 25oC ( mg/l ) = 3,922.104 +Khối lượng riêng=1,056g/cm3 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide 1.1.3. Tính chất hóa học Có những tính chất hóa học gần giống với succimide (1)- Phản ứng cộng mở vòng dưới tác nhân nucleophin 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide (2)- Phản ứng cơ Magie 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide (3)- Phản ứng khử Succinimide có thể bị khử tạo hydroxyl lactam , là tiền chất của muối α-acyliminium. Trong điều kiện nhất định hydroxyl lactam có thể bị khử tiếp mở vòng tạo ω-hydroxy amide. 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide 1.1.4. Tác dụng dược lý Ethosuximid là một sucinimid có tác dụng chống động kinh đặc hiệu đối với động kinh thể nhỏ ( petit mal ). Tác dụng làm giảm tần số cơn động kinh của thuốc là do ức chế vùng vỏ não vận động và nâng ngưỡng của hệ thần kinh trung ương với các kích thích gây co giật. So sánh với các sucinimid chống co giật khác, ethosuximid có tác dụng đặc hiệu hơn đối với các cơn đơn thuần. 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide Dược động học Ethosuximid được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Ethosuximid chuyển hóa trong gan thành 3 chất chuyển hóa không có tác dụng. Thuốc bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa, ở dạng tự do và kết hợp, nhưng cũng có khoảng 20% dưới dạng không đổi. Nửa đời của thuốc khoảng 60 giờ ở người lớn và 30 giờ ở trẻ em. Thuốc qua hàng rào nhau - thai và được bài tiết qua sữa. 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide 1.1.5. Tiêu chuẩn dược điển: Dược điển châu Âu-2005 Đặc điểm: Hình dạng: dạng bột hoặc sáp rắn, trắng hoặc trắng đục. Độ tan: tan vô hạn trong nước, tan nhiều trong ethanol ( 96% ) và trong methylene chloride. Tồn tại đa cấu hình. Nhận biết: A. nhiệt độ nóng chảy: 45oC đến 50oC B. Dung dịch có độ hấp thụ cực đại tại bước sóng 248nm, độ hấp thụ riêng tại λmax từ 8-9. Kim loại nặng: tối đa 10ppm Bảo quản : tránh ánh sáng Chất không tinh khiết: Tạp chất: (2RS)- 2- ethyl- 2- methylbutanedioic acid. 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide 1.1.6. Ứng dụng Ethosuximide dùng để điều trị các cơn động kinh vắng ý thức, cơn mất trương lực (động kinh cơn nhỏ), động kinh giật cơ. Phối hợp với các thuốc chống động kinh khác như phenobarbital, phenytoin, primidon hoặc natri valproat khi có động kinh cơn lớn hoặc các thể khác của động kinh. Chống chỉ định đối với các trường hợp quá mẫn với sucinimid 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximideThận trọng:Phụ nữ có thai hoặc cho con bú Người bệnh có bệnh gan hoặc thận 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide Thời kỳ mang thai: Có một số bằng chứng về nguy cơ dị tật bẩm sinh tăng lên sau khi dùng các thuốc chống động kinh cho phụ nữ có thai, đặc biệt ở 3 tháng đầu của thai kỳ. Phối hợp các thuốc chống động kinh càng tăng nguy cơ này. Thuốc chống động kinh thường vẫn được chỉ định trong thời kỳ có thai, nhưng cần phải hết sức thận trọng để tránh và hạn chế các nguy cơ. Nên cho người bệnh dùng bổ sung acid folic. Thời kỳ cho con bú Ethosuximid được bài tiết qua sữa và nồng độ ethosuximid trong huyết tương của trẻ bú có thể đạt đến gần khoảng điều trị, một số trẻ nhỏ có thể biểu hiện dấu hiệu ngủ gà hoặc hốt hoảng. Cần thận trọng với bà mẹ cho con bú. 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide 1.1.7. Các loại phổ 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide Phổ 1H Phổ 13C 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide 1.1.8. Giá thành 1.2. Các phương pháp tổng hợp ethosuximide Phương pháp 1 Phần 2: Quy trình công nghệ 2.1. Sơ đồ phản ứng 2.2. Sơ đồ khối KCN C2H5OH 95% Khuấy EtCOCH3 Pư ngưng tụ EtOCOCH2CN CH3COOH băng HCl đ Pư decacboxyl HCl, CO2, C2H5Cl(ít) CH3COOC2H5 Làm mát Ete Chiết tách Loại pha nước Chưng cất Tách loại Ete HCl Chưng cất đên 108oC   Làm mát Vảy li tâm  NH3 nóng Pư đóng vòng Ete Chiết Pha ete Cô đặc Loại H2O, NH3 Sấy Ethosuximide 2.3.Sơ đồ quy trình công nghệ 2.5. Tính chất các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong công nghệ 2.5.1. Butanone +Tên: methyl ethyl ketone hay MEK 2.5. Tính chất các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong công nghệ +Tính chất vật lý: CTPT: C4H8O Khối lượng phân tử:72,11g/mol Dung dịch không màu Mật độ: 0.8050g/cm3 Nhiệt độ nóng chảy: -86oC Nhiệt độ sôi: 79.64oC Độ tan trong nước: 27.5g/100ml +Điều chế: Oxi hóa 2-butanol là một trong những cách sản xuất butanone, xúc tác : Cu,Zn,… CH3CH(OH)CH2CH3 → CH3C(O)CH2CH3 + H2 2.5. Tính chất các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong công nghệ +Tính chất hóa học: -Phản ứng khử -Phản ứng oxh Xeton phản ứng oxh khó khăn bởi tâc nhân oxh mạnh, quá trình oxh làm gãy mạch cacbon - Phản ứng cộng hợp: chủ yếu cộng hợp nucleophyl -Phản ứng hóa học có sự tham gia của liên kết C-H ở cacbon Cα 2.5. Tính chất các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong công nghệ 2.5.2. ethyl cyanoacetate +Tính chất vật lý Lỏng không màu, nặng hơn nước Nhiệt độ nóng chảy: -22oC Nhiệt độ sôi: 208-210oC Mật độ: 1,063g/ml Áp suất hóa hơi:1mmHg ( 67.8oC ) 2.5. Tính chất các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong công nghệ Điều chế Tính chất hóa hoc ethyl cyanoacetate: có những tính chất của nhóm este và nhóm nitryl Phản ứng thủy phân Phản ứng xà phòng hóa Phản ứng khử Thanks forlistening