Bài giảng Thuốc kháng virus

THUỐC KHÁNG VIRUS THUỐC KHÁNG SIÊU VIVirusSỰ TÁI BẢNTB ký chủTHUỐCvirusvirusvirusvirusvirus Bệnh Zona ( Herpes zoster) Bệnh mụn rộp ( Herpes simplex) Bệnh do cytomegalovirus (CMV) Bệnh viêm gan siêu vi Bệnh cúm Bệnh AIDS .. THUỐC KHÁNG VIRUS  2 nguyeân nhaân chính gaây thaát baïi trong ñieàu trò: söï toån thöông naëng heä mieãn dòch söï ñeà khaùng cuûa virusPhân loại virus DNA virus: - poxvirus, herpes virus, adenovirus, hepadna virus.. RNA virus : - HIV ( human immunodeficience virus), picorna virus, arena virus.. SÖÏ TAÙI BAÛN ÔÛ DNA VIRUSacyclovir, vidarabine, foscarnet, ganciclovir SỰ TÁI BẢN Ở RNA VIRUSH+ Chu kyø taùi baûn cuûa HIVADN hình trònCác chất kháng virus gây bệnh Herpes Virus herpes simplex ( HSV- 1 và HSV-2) - Gây bệnh mụn rộp (herpes simplex) HSV-1 : miệng, da ( thân, mặt), thực quản, thần kinh HSV-2 : trực tràng,màng nhày sinh dục, các chi . Virus varicella zoster ( VZV) Có thể gây : bệnh zona (herpes zoster) bệnh thủy đậu (varicella/ chickenpox)CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES Vidarabin (VIRA-A) 1977 - Chất đầu tiên trong điều trị herpes simplex - Do độc tính, chỉ dùng giới hạn (ca nặng) Acyclorvir (ZOVIRAX); Valacyclorvir (VALTREX) - Cấu trúc nucleosid - Ít độc và tác dụng tốt hơn vidarabin - Hoạt tính trên HSV > 10 lần trên VZVCÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPESAcyclorvir Cơ chế tác động Acyclorvir Acyclorvir triphosphat Cơ chế đề kháng  sản xuất thymidin kinase thay đổi ái lực của thymidin kinase với acyclorvir. biến đổi DNA polymerase virus. Ức chế tương tranhGắn kếtVô hoạt hóaThymidin kinaseEnzym TB DNA polymeraseCÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPESAcyclorvir Dược động học  PO: sinh khả dụng 10-30% Hấp thu qua da kém Phân bố rộng rãi trong các dịch cơ thể , LCR Qua sữa, nhau thai Thải trừ phần lớn qua thận ở dạng nguyên thgủyCÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPESAcyclorvir Tác dụng phụ độc tính: Dễ dung nạp. SD tại chỗ : có thể kích ứng màng nhày PO: ngứa, nôn mữa, tiêu chảyđau đầu Liều cao : có thể gây suy thận kèm  tiểu cầu, có thể gây tử vong ở BN suy giảm MD. Lưu ý: tránh phối hợp với: thuốc có độc tính trên thận thuốc AZT ( zidovudin) chứng buồn ngủ nặngCÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPESAcyclorvir : Sử dụng trị liệu  Bệnh herpes simplex / mụn rộp - Tác dụng tại chỗ hiệu quả 3 th # người lớn ) Bài tiết chủ yếu qua thận Độc tính chính : mất bạch cầu hạt & thiếu máu (45% BN) xảy ra trong khoảng 6-8 tuần từ khi ĐT Đau đầu, đau cơ, buồn nôn, mất ngủ ( thường ) Độc tính bào thai và ung thư đang được NC Zidovudin / Azidothymidin Tương tác thuốc Azithromycin làm giảm hấp thu AZT Fluconazol ức chế chuyển hóa AZT: độc tính Rifampicin: cảm ứng enzym gan :  nồng độ AZT Sử dụng phối hợp với : + Gancyclovir : độc tính với máu. + Acyclorvir : gây ngủ nặng Zidovudin / Azidothymidin Sử dụng trị liệu Điều trị: khi có số lượng CD4 các chất đồng loại, Qua mô não và LCR- TDP trên tiêu hóa, thần kinh( mất ngủ , đau đầu,,),  Đường huyết, triglycerid, viêm tụy.. AZT + lamivudin+abacavir Các chất kháng RT cấu trúc không nucleosidNevirapin ( VIRAMUNE) Efavirenz (SUSTIVA) Söû duïng PO, trong ca ñeà khaùng vôùi AZT Bò ñeà khaùng nhanh ( 2-6 tuaàn) neân duøng phoái hôïp. TDP: dò öùng da :16% trong ñoù 6% naëng caàn ngöøng thuoác: Hc Stevens-Jonhson, Lyell.. Ñoäc tính gan amantadin. Cô cheá TD: öùc cheá Cô cheá ñeà khaùng: (30%) ñoät bieán laøm thay ñoåi caáu truùc maøng virus DÑH : haáp thu PO toát; phaân boá roâng raõi trong caùc dòch; cho C / nöôùc boït, dòch muõi # C/ huyeát thanh.Thaûi qua thaän oã daïng nguyeân thuûy.Sự thoát vỏ bọc virusQuá trình tổ hợp CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC  Amantadin & Rimantadin TDP: veà tieâu hoùa vaø thaàn kinh ( 5-33%), ít hôn vôùi rimantadin. Söû duïng TL: Phoøng ngöøa dòch cuùm vuøng:100mg/ ngaøy töø luùc khôûi phaùt ( 4-8 tuaàn) Ñieàu trò : Söû duïng sôùm 200mg/ ngaøy x 5 ngaøy giaûm trieäu chöùng, thôøi gian naèm beänh CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC  Oseltamivir (TAMIFLU) TD treân söï taùi baûn cuûa virus influenza A vaø B .Daïng hoaït tính laø oseltamivir carboxylat. Cô cheá TD: öùc cheá neuraminidase, 1 protein beà maët cuûa virus coù vai troø giuùp söï phaùt taùn virus taïi bieåu moâ hoâ haáp baèng nhieàu caùch . Phaûi ñöôïc baét ñaàu sd trong voøng 48h sau khi baét ñaàu coù trieäu chöùng cuùm. Hieäu quaû khoâng taêng khi lieàu >150mg/ngaøy.DÑH : haáp thu PO toát; khoâng bò thöùc aên aûnh höôûng ; > 75% chuyeån hoùa ôû gan cho daïng hoaït tínhThaûi qua thaän ôû daïng carboxylat CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC Interferon ( INTRON A; ROFERON) Laø glycoprotein coù taùc duïng 3 loaïi interferon: -  vaø -interferon do tb nhieãm virus, ñoäc toá VK , hoùa chaát tieát ra. -  - interferon tieát bôûi teá baøo lympho T coù taùc ñoäng khaùng virus keùm hôn vaø ñieàu hoaø MD toát hôn. Interferon alpha 2a vaø 2b saûn xuaát töø E.Coli .Kháng virusKháng tăng sinhĐiều biến miễn dịch CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC Interferon ( INTRON A; ROFERON) Cơ chế TĐ : nhiều cơ chế khác nhau: Ngăn sự gắn virus vào bề mặt tế bào. Ngăn sự thoát vỏ bọc virus Ngăn tổng hợp m-RNA Ngăn sự mã hóa các protein virus.. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC Interferon (INTRON A; ROFERON) TDP: - Hieän töôïng giaû cuùm (50-60%), trieä u chöùng giaûm daàn trong thôøi gian ñieàu trò- Xaùo troän TK, tieâu hoùa, gan vaø thaän. DÑH : Khoâng haáp thu qua PO, duøng SC hay IM >80% chuyeån hoùa ôû gan, thaän baøi tieát raát ít vaøo nöôùc tieåu CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC Interferon ( INTRON A; ROFERON) Söû duïng trò lieäu: Vieâm gan sieâu vi B vaø C maõn tính Moät soá ca ung thö vaø beänh baïch caàu. Thôøi gian trò ít nhaát 3 thaùng, ñaùnh giaù keát quaû ñeå quyeát ñònh coù neân tieáp tuïc duy trì ( ít nhaát 6 thaùng nöõa) Choáng chæ ñònh: thieåu naêng gan, thaän naëng, beänh tim naëng, suy tuûy, vieâm gan maõn keøm xô gan. CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS KHÁC Ribavirin ÖÙc cheá söï taùi baûn cuûa virus DNA vaø RNA CCTÑ : coù theå do öùc cheá m-RNA virus Daïng söû duïng : PO, IV / khí dung SD trò lieäu : vieâm phoåi, pheá quaûn do virus cuùm naëng vaø ôû BN suy giaûm MD. TDP: kích öùng maøng nhaøy, ngöùa ngaùy.. coù theå gaây quaùi thai. coøn phoái hôïp + interferon alfa-2b trong ñt vieâm gan sieâu vi C (REBETOL)Thông tin về kháng sinh mớiErtapenem ( INVANZ ) 2001 Kháng sinh nhóm carbapenem Tác dụng diệt khuẩn nhanh đối với hầu hết các tác nhân gây bệnh phổ biến ở cộng đồng. Hiệu quả với hầu hết tụ cầu vàng nhạy cảm với meticillin (MSSA) , nhưng không nhạy cảm với MRSA, P.aeruginosa và Acinetobacter gây NTBV Phổ kháng khuẩn in vitro rộng bao gồm VK Gr(-), Gr (+), cả VK kỵ khí lẫn ái khí.Thông tin về kháng sinh mớiNhóm QUINOLONTrovafloxacin (TROVAN) 1997 POAlatrofloxacin (tiền dược / trovafloxacin) IV chậm Phổ tác dụng rộng trên VK Gram âm và dương , đặc biệt trên các chủng kháng thuốc. Nồng độ trovafloxacin PO tương đương với alatrofloxacin IV. Dành cho các ca nhiễm trùng nặng do VK kháng thuốc. Trovafloxacin là KS đầu tiên được FDA chấp nhận để dự phòng NT trong phẫu thuật bằng đường uốngThông tin về kháng sinh mớiNhóm QUINOLONMoxifloxacin (AVELOX); 1999;2001Gatifloxacin (TEQUIN)1999 là KS dùng PO và IV một lần / ngày có hoạt phổ rộng, hiệu lực trên nhiều VK Gram âm và dương. So với các Fluoroquinolon khác: hiệu lực tốt hơn trên Pneumococcus kháng penicillin, tuy nhiên yếu hơn trên Pseudomonas và vk họ khuẩn đường ruột. AVELOX có dạng gói trọn liều để trị cơn bộc phát nặng của viêm phế quản mãn.Thông tin về kháng sinh mớiNhóm CYCLIN Glycylcyclin Có cấu trúc thay đổi từ minocyclin và tetracyclin . Tác dụng trên nhiều chủng kháng thuốc, kể cả VRE Không hấp thu qua PO, gây buồn nôn , ói mữa khi IV TBG minocyclin Tác động ưu thế trên VK Gram dương, dành cho các các ca kháng thuốc, tác dụng tốt trên Gram âm và VK kỵ khí. Đang được tiếp tục nghiên cứu về tính chất dược động, hiệu quả , độc tính.Thông tin về nhóm kháng sinh mớiLIPOPEPTID Daptomycin ( DAPCIN; CYDECIN ; CUBICIN) Enerninomycin; LY 333328 Phổ hẹp, chủ yếu trên Gram dương Tác động kháng khuẩn phụ thuộc nồng độ , do đó có thể chọn lọc chủng kháng thuốc ở nồng độ thấp. Có độc tính trên thần kinh cơ và giới hạn trị liệu hẹp.Bài tiết chủ yếu qua thậnThông tin về nhóm kháng sinh mớiDaptomycin Đặc biệt, có hiệu lực đối với : MRSA ( meticillin resistant S. aureus) VRE ( vancomycin resistant enterococcus) VISA ( vancomycin intermediate S. aureus) PRSP ( penicillin resistant S. pneumonia)Đang ở giai đoạn II/III thử nghiệm lâm sàng Thông tin về nhóm kháng sinh mớiOXAZOLIDINONLinezolid ( ZYVOX ), 2000 Phổ tác dụng chủ yếu trên VK Gram dương Được chỉ định trong điều trị NT phổi, da và cấu trúc da, nhiễm VRE ( tràng cầu khuẩn kháng vancomycin ) và MRSA. Là KS mới được chỉ định trị nhiễm MRSA trong vòng 35 năm nay . Thông tin về nhóm kháng sinh mớiLinezolid ( ZYVOX) Được dùng như thuốc luân phiên với vancomycin, đặc biệt trong điều trị cho bệnh nhân nội trú. Việc dùng không đúng KS này đã dẫn đến sự đề kháng linezolid của VRE tại một số nơi. Ức chế không chọn lọc MAO khả năng gây tương tác thuốc hay  nồng độ các catecholamin trong cơ thể .Thông tin về nhóm kháng sinh mớiSTREPTOGRAMIN Quinupristin + Dalfopristin (SYNERCID IV) Phối hợp 2 chất làm tăng hiệu lực kháng khuẩn gấp # 16 lần khi sử dụng riêng lẻ. Được dùng trong điều trị nhiễm Staphylococcus (MRSA) và Enterococcus kháng vancomycin Dùng IV tiêm truyền.