Bài giảng Tác dụng phụ của thuốc trên hệ hô hấp - Trần Văn Ngọc

TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC TRÊN HỆ HÔ HẤP TS TRẦN VĂN NGỌC BỘ MÔN NỘI ĐHYD I. PHƯƠNG PHÁP TIẾP CẬN BN NGHI NGỜ TÁC DỤNG PHỤ HÔ HẤP DO THUỐC: 100 thuốc có thể có tác dụng phụ trên hệ hô hấp Chẩn đóan bằng phương pháp lọai trừ Soi phế quản và sinh thiết xuyên phế quản II. CÁC HỘI CHỨNG LÂM SÀNG CỦA BỆNH PHỔI DO THUỐC:  Bệnh phổi mô kẽ :  Bệnh mô kẽ bán cấp- mạn tính  Bệnh phổi do tăng mẫn cảm.  Phù phổi không do tim : opiates, aspirin , amiodaron ...  Giảm thông khí phế nang :  Co thắt phế quản :  Lupus do thuốc :  Viêm tiểu PQ tắc nghẽn  Xuất huyết phế nang  Thâm nhiễm phổi tăng eosinophile • III. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ : • 1. THUỐC ĐỘC TẾ BÀO :( Bleomycin,...) • Bệnh sinh : • + Bleomycin gây tổn thương phổi qua trung gian oxidant. • + Sinh ra superoxide và các gốc hydroxyl gây tổn thương DNA , peroxid hóa lipid, biến đổi STH và thóai biến PG , tăng STH collagen ở phổi • + Vị trí tổn thương : TB phế nang Type I và TB nội mô mao mạch phổi. Sau sự phá hũy TB Type I  tăng sinh và dị sản TB Type II. • + Xuất hiện các TB viêm : L, E, plasma cells  viêm và tạo cytokine ( IL-1; IL-5; IL-6...) gây tổn thương phổi, họat hóa fibroblast, tăng sx & giảm thóai hóa collagen  viêm và xơ mô kẽ phổi • III. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ : • 1. THUỐC ĐỘC TẾ BÀO :( Bleomycin,...) • Yếu tố nguy cơ : • + Liều : nguy cơ độc liên quan đến sự tích tụ liều. Nguy cơ cao: tổng liều > 400 đv. Có trường hợp 20 đv đã có tổn thương phổi • + Oxy :góp phần như là độc tố trên BN đã dùng bleomycin • + Tia xạ : xạ trước , trong , sau Bleomycin --> tăng nguy cơ độc tính • + Suy thận --> tăng nguy cơ . T1/2 tăng khi Clcr < 35ML/P • + Tuổi :> 70 t . • + Sử dụng đồng thời độc tế bào khác.: doxorubicin, cyclophosphamide, vicristine, metrotrexate. • III. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ : • 1. THUỐC ĐỘC TẾ BÀO :( Bleomycin,...) • Lâm sàng : • + Thường bán cấp và âm ĩ, xãy ra sau vài tuần – 6 tháng điều trị. Hiếm khi cấp với SHH cấp, hội chứng hô hấp : ho, khó thở , rash ngay sau khi dùng thuốc do tăng mẫn cảm. • + Khó thở , ho khan, sốt nhẹ. Hiếm : đau ngực kiểu màng phổi. • + 20% BN không có triệu chứng • + Tỉ lệ tử vong 1-2% • + XQ : thâm nhiễm lưới hay nốt nhỏ chủ yếu 2 đáy, thường bắt đầu ở góc sườn hòanh. Có thể găp : thâm nhiễm phế nang , đông đặc , tổn thương không đối xứng, nốt lớn. • + CT scan : tốt hơn XQ đặc biệt những ca nghi ngờ trên LS và CNHH nhưng XQ không có tổn thương. • Điều trị : ngưng thuốc. Corticoids dành cho BN có triệu chứng LS VIÊM MÔ KẼ VIÊM MÔ KẼ • TỔN THƯƠNG DANG KÍNH MỜ TRÊN CTSCAN NGỰC XƠ HÓA MÔ KẼ XƠ HÓA MÔ KẼ • III. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ : 2. THUỐC NHÓM ANKYL : Cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan, ifosfamide.  Ít gây độc phổi nhất trong nhóm thuốc hóa trị  Cyclophosphamide được chuyển hóa thành 2 chất có họat tính : phosphamide mustard và acrolein  giảm kho dự trữ glutathione ở gan và làm tế bào dễ bị tổn thương do oxidant  Cyclophosphamide cho vào KQ / màng bụng có thể gây tổn thương TB type II ở phổi gây viêm và xơ phổi tiến triển.  LS : thường âm ĩ với ho , khó thở tăng dần kèm theo sốt thường sau khi dùng thuốc ( có thể từ 2 tuần – 13 năm ). không có sự liên quan liều lượng và tôn thương phổi.  XQ :Tổn thương mô kẽ chủ yếu 2 đáy. • III. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ : 3. THUỐC CHỐNG CHUYỂN HÓA :Metrotrexate, cytosine arabinoside, fludarabin, azathioprine  Độc tính phổi # 7%, không liên quan liều mà là tần số sử dụng.  Cơ chế gây độc chưa rõ  LS :ho sốt, khó thở , suy nhược và đau cơ xãy ra trong những tuần đầu sử dụng. Rash da # 17%  XQ : thâm nhiễm mô kẽ lan tỏa. Đối khi có TDMP 1 hay 2 bên hay nốt, hạch rốn phổi  Tăêng BC ái toan # 40% • III. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ : 4. NITROSOUREAS : carmustine( BCNU) ,lomostine ( CCNU), semustine...  Tiêm BCNU trong ổ bụng có thể gây viêm mô hạt hay xơ hóa mô kẽ tiến triển kể cả khi ngưng thuốc.  BCNU gây ức chế glutathion reductase ở ĐTB phổi  giảm dự trữ glutathion ở phổi.Có sự tăng sinh và dị sãn TB type II, tăng sinh fobroblast và xơ phổi  Độc tính liên quan tới liều . Liều tích tụ > 1500mg/m2  tỉ lệ độc tính từ 39-50%. Có trường hợp liều độc tính chỉ 240mg/m2. Dùng đồng thời cyclophosphamide hay tia xạ  tăng độc tính phổi. • III. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ : • NITROSOUREAS : carmustine( BCNU) ,lomostine ( CCNU), semustine...  Yếu tố nguy cơ : liều , thời gian dùng, TS bệnh phổi.  LS : xãy ra từ vài gày – 17 năm sau hóa trị :thường âm ĩ và không TC . Đôi khi có SHH cấp : ho,suy nhuợc khó thở tăng dần  XQ : thâm nhiễm kẽ 2 bên chủ yếu 2 đáy. Đôi khi có tổn thương phế nang, TKMP  Tiên lượng : kém.Tỉ lệ chết tới 90%. Corticoids : không đáp ứng. • IV.CÁC THUỐC KHÁC : • 1.THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH TIM MẠCH : • Lưu ý: 1./ BN ngô độc thuốc có thể sốt và giảm oxy máu  xấu đi bệnh mạch vành và chức năng thất trái, RLN gây tử vong chứ không phải do tổn thương ở phổi. • 2./ Ho tăng và thâm nhiễm phổi nặng hơn trên nhóm BN nầy thường cho là suy tim hơn là ngộ độc thuốc. • 3./ Những thuốc tối cần thiết cho sinh mạng bệnh nhân không thể ngưng ngay vì tác dụng phụ trên phổi. Cần thêm 1 thuốc thay thế trước khi ngưng thuốc gây độc. • AMIODARON :  Thuốc trị RLN. Gây tác dụng độc trên phổi, mắt , da, gan , tuyến giáp. TD độc ở phổi # 5% ( 10-20% trong số nầy tử vong ).  Cơ chế gây độc : do tan trong lipid nên tập trung ở màng TB nhất là ở phổi , da và gan; có thể tích phân bố cao và bán hũy kéo dài 30-60 ngày.Cơ chế có lẽ do tích tụ phospholipid ở tế bào và gây tổn thương tế bào trực tiếp.  Yếu tố nguy cơ ngộ độc : liều > 400mg / ngày. Có thể xãy ra độc phổi với liều thấp hơn . • AMIODARON : •  LS : gây viêm phếnang/ xơ hóa bán cấp-mạn tính : ho, khó thở , sụt cân kết hợp viêm mô kẽ trên XQ.Dạng cấp tính ( 1/3 ) với sốt , ho ,đau ngực kèm thân nhiễm phế nang- mô kẽ trên XQ.1 số ít gây phù phổi không do tim  CLS : tăng VS , tắng BC. Hiếm có tăng E.  XQ : thâm nhiễm mô kẽ, phế nang – mô kẽ , thâm nhiễm phế nang lan tỏa. Đôi khi có TDMP, nốt đơn độc, thânm nhiễm thùy hay phân thùy. • ỨC CHẾ MEN CHUYỂN : (ACE)  Tác dụng phụ chủ yếu là ho khan kéo dài( 5-15% )bắt đầu 1-2 tháng sau khi dùng thuốc . Khi ngưng thuốc  hết ho sau 1-2 tuần . Phù TK-MM ( phù ở da, môi, lưỡi, đường hô hấp trên đáp ứng với epinephrine và corticoids) . Trường hợp nặng có thể gây tắc đường hô hấp  SHH  Cơ chế : ức chế chuyển hóa các neuropeptides và bradykinin.  Điều trị : ngưng thuốc. THUỐC ỨC CHẾ BÊTA – ADRENERGIC RECEPTOR  Thường gây co thắt PQ trên BN hen hay COPD. CCĐ trên BN nầy. • •• 2. THUỐC DÙNG TRONG NHÃN KHOA : • các thuốc ức chế beta thường được sử dụng trong điều trị glaucoma bằng cách nhỏ tại chổ cũng có thể gây co thắt PQ trên BN hen và COPD  CCĐ. • 3. KHÁNG SINH: • Bệnh phổi tăng mẫn cảm do kháng sinh :  h/c PIE ( pulmonary infiltrates with eosinophilia ) là phản ứng đặc ứng ( idiosyncratic reaction ). + Bệnh cảnh thường nhất của hội chứng nầy là h/c Loeffler. • + KS beta lactam và sulfa thường kết hợp với phản ứng lọai nầy. • + Các thuốc khác : quinolone, tetra, erythromycine , nitrofuratoin, , INH, ETH, PAS. • + LS : khó thở , ho , sốt và tăng E / máu. Bệnh kéo dài 1-4 tuần, BN không thay đổi tổng trạng và hồi phục khi ngưng thuốc. • + Đáp ứng tốt với corticoids Lupus do isoniasid:  1 số lớn BN dùng INH có ANA(+) nhưng không có triệu chứng LS của lupus.  Tỉ lệ không rõ nhưng ít hơn hydralazine và procainamide.  LS: sốt , thiếu máu , đau khớp,viêm khớp. TDMP, TDMT cũng thường gặp. Hiếm gặp tổn thương nhu mô phổi , thận , thần kinh trung ương.  Ngưng INH bệnh hội phục nhanh. Đáp ứng tốt với corticoids. Giảm thông khí phế nang do kháng sinh • KS gây giảm thông khí phế nang và kích họat suy hô hấp tăng CO2 do ức chế TK-cơ. • Có 4 bối cảnh LS : • 1./ BN có RL hô hấp sau mổ hay gây mê làm BN không thể rút NKQ sau mổ • 2./ BN có nhược cơ không phát hiện trước và bộc lộ nhược cơ do KS ức chế TK-cơ. • 3./ BN đã có nhược cơ trước và KS làm nặng thêm • 4./ Suy hô hấp cấp, trong 1 số ít trường hợp, là 1 phần của “h/c giống nhược cơ “ ở người bình thường. • Aminosides là KS thường nhất gây ức chế TK –cơ.  TD độc tính tăng khi BN suy thận hay dùng đồng thời những thuốc ức chế TK-cơ khác Polimyxins, tetra, ampi,quinolones hiếm gặp hơn.  Cơ chế: do giảm acetylcholine ( TD trước synap) và ức chế TD của acetylcholine trên thụ thể ( TD sau synap ). Điều trị : Chủ yếu là nâng đỡ : NKQ , thở máy khi cần. Đôi khi cần thuốc ức chế cholinesterase như neostigmine , pyridostigmine nhất là những cơn nhược cơ do thuốc. Calcium IV có thể có lợi. • 4.THUỐC CHÔNG ĐỘNG KINH : Diphenylhydantoin (DPH) • Gây độc phổi dưới nhiều dạng:  Bất thường sinh lý không TC :hạn chế thông khí, giảm nhẹ DLCO...  H/c tăng mẫn cảm DPH: nặng , đe dọa tính mạng.Xảy ra trong vòng 1 tháng khi dùng thuốc: sốt, nổi hạch, rash da , tăng E. Bn có thể bị viêm gan , suy thận cấp, viêm cơ, VMN vô trùng. TC phổi : khò khè, khó thở, tổn thương mô kẽ +/- phếnang / XQ. Bn có thể  SHH.  Viêm phổi mô kẽ tăng TB L: BN có thể không sốt hay tăng E. Thuyên giảm sau ngưng thuốc nhưng bất thương CN phổi có thể kéo dài.  H/C giả lymphoma ( pseudolymphoma ): có thể biểu hiện riêng lẽ nhưng cũng có thể kết hợp với h/c tăng mẫn cảm : sốt , rash, gan lách hạch to . Thuyên giảm khi ngưng thuốc hay corticoids. 5. THUỐC KHÁNG VIÊM : • a.Salicylates :  Hen do aspirin : 5% Bn hen nhạy cảm aspirin. Bn hen có polyp mũi, viêm xoang mãn tỉ lệ nhạy cảm 30%. TC thường xảy ra 30p-2giờ sau uống thuốc. Ngòai triệu chưng hô hấp Bn có thể đỏ bừng mặt, chảy mũi, phù mạch và t/c tiêu hóa • + Cơ chế : ức chế cyclooxygenase  cản trở chuyển hóa arachidonic acid thành prostaglandin . Arachidonic acid theo con đường 5 – lipooxygenase  tăng sx leukotrienes  co thắt PQ nặng. Phù phổi do salicylates :  10-15% trường hợp quá liều salicylates( thường > 40mg% ) .  BN khó thở, tim nhanh , RL tri giác, kiềm hô hấp, toan chuyểân hóa anion gap và kiềm chuyển hóa phối hợp trong đa số BN.  Điều trị : thở máy , lợi tiểu kiềm làm giảm salicylates tự do bằng cách tăng thải và tăng gắn nó với albumin • b.Kháng viêm non-steroides :( NSAIDs) • H/C PIE do NAIDs :  Tất cả thuốc đều có thể gây h/c nầy.Không có yếu tố nguy cơ hay điều kiện thuận lợi. Có phản ứng chéo giữa các thuốc.  TC : sau 1 tuần - 3 năm sử dụng: ho, khó thở, đau ngực và nổi rash, kèm tăng E , VS , thâm nhiễm mô kẽ 2 bên. ( thâm nhiễm phế nang từng đám , TDMP , hạch rốn phổi, thâm nhiễm ngọai biên ít gặp hơn ).  Triệu chứng và XQ hồi phục nhanh sau ngưng thuốc hay corticoids. 1 số BN --> ARDS, suy đa cơ quan.  Các thuốc kháng viêm khác : metrotrexate, vàng , penicillamine.... • CÁC HỘI CHỨNG LÂM SÀNG KẾT HỢP VỚI ĐỘC TÍNH PHỔI DO THUỐC • 1. BỆNH PHỔI MÔ KẼ :Viêm phế nang/ xơ phổi mạn tính • Amiodaron, vàng , nitrofurantoin, metrotrexate, mexiletine, penicillamine, tocainamideBệnh phổi tăng mẫn cảm :beta-lactam & sulfa, , nitrofurantoin, metrotrexate,NAIDs, penicillamine • 2. PHÙ PHỔI KHÔNG DO TIM :Amiodaron, aspirin & NAIDs, an thần gây nghiện , thuốc điều trị sản khoa ( terbutaline, isoxuprine, ritodrine ) • 3. GIẢM THÔNG KHÍ PHẾ NANG :Aminosides, polymixins , an thần – gây nghiện • 4.CO THẮT PHẾ QUẢN :Adenosine,aspirin & NAIDs , ức chế bêta, sotalol. • 5.SLE DO THUỐC :Hydralazin, isoniazid, procainamide, quinidine. • 6.VIÊM TIỂU PHẾ QUẢN TẮC NGHẼN :Vàng , penicillamine. • 7.XUẤT HUYẾT PHẾ NANG :Cocaine, penicillamine • 8.THÂM NHIỄM PHỔI TĂNG EOSINOPHILE:KS beta-lactam,sulfa , quinolone,tetra, nitrofurantoin, kháng lao ( INH, ETH, PAS), NAIDs 9.HO : Ức chế men chuyển