Bài giảng lý thuyết và giải phẫu

cao su; các phẩm nhuộm nhóm azo được dùng để nhuộm màu thực phẩm trông cho đẹp mắt. Các chất này khi vào cơ thể sẽ được chuyển hoá tại gan, trở thành tác nhân sinh ung thực sự, có thể gây ra ung thư gan và ung thư bàng quang. * Nitrosamin: nitrat được sử dụng làm phân bón, chất bảo quản thực phẩm; khi vào cơ thể, chúng được chuyển hoá bởi các vi khuẩn thường trú tại ruột, kết hợp với amin thành nitrosamin. Nitrosamin là một tác nhân sinh ung thực sự, có khả năng gây ra các ung thư đường tiêu hoá. * Aflatoxin: là sản phẩm của Aspergillus flavus, một loại nấm mốc phát triển mạnh trên thực phẩm ngũ cốc bảo quản kém. Trong cơ thể, aflatoxin được chuyển hoá thành epoxide, là tác nhân sinh ung mạnh, có thể gây ra ung thư gan. * Các hợp chất có chứa arsênic có khả năng gây ung thư da; các thuốc bảo vệ thực vật có thể gây ung thư gan. Một điểm cần nhấn mạnh là không phải mọi tổn thương ADN do tác động của các hoá chất sinh ung đều dẫn đến ung thư, bởi vì tế bào vẫn có khả năng sửa chữa một số loại tổn thương ADN; không vậy thì xuất độ ung thư do hoá chất hẳn đã tăng vọt. B. Các bức xạ (radiation) Năng lượng bức xạ, hoặc dưới dạng tia cực tím của ánh sáng mặt trời, hoặc dưới dạng các bức xạ ion hoá, đều có thể gây chuyển dạng tế bào nuôi cấy, làm phát sinh ung thư ở người và các động vật thí nghiệm. 1. Tia cực tím: Tia cực tím có trong ánh sáng mặt trời được chia thành 3 loại theo độ dài sóng: UVA (320-400nm), UVB (280 – 320nm) và UVC (200 – 280nm). UVB được xem là tác nhân chính có thể gây ra nhiều loại ung thư da khác nhau như mêlanôm, carcinôm tế bào gai, carcinôm tế bào đáy; người da trắng có nguy cơ mắc bệnh cao hơn người da mầu do thiếu tác động bảo vệ của sắc tố mêlanin trong lớp biểu bì (giúp hấp thu tia cực tím). UVC cũng có khả năng sinh ung nhưng rất may là nó đã được chặn gần hết bởi tầng ozon bao quanh trái đất; vì vậy sự hủy hoại tầng ozon như hiện nay do các khí thải từ mặt đất (như chất làm lạnh chlorofluorocarbon) có khả năng làm tăng số trường hợp ung thư da trong tương lai. Bệnh lý U 81 Hình 35 : Cơ chế sinh ung của tia cực tím Cơ chế sinh ung của tia cực tím là do tác động của nó trên phân tử ADN, tạo cầu nối giữa các baz pyrimidin. Nếu những tổn thương ADN này không được sửa chữa kịp thời, đột biến gen có thể xảy ra và dẫn đến ung thư. (Hình 35) 2. Bức xạ ion hoá: Gồm có 2 dạng: các sóng điện từ (tia X, tia gamma) và các hạt mang điện tích hoặc có năng lượng cao (hạt alpha, hạt bêta, proton, neutron). Tất cả đều có khả năng sinh ung như đã được thấy qua sự gia tăng xuất độ của nhiều loại ung thư ở những nạn nhân sống sót sau 2 vụ nổ bom nguyên tử tại Nhật bản năm 1945 và vụ nổ nhà máy điện hạt nhân Tchernobyl tại Liên xô năm 1986. Công nhân khai thác mỏ uranium cũng có xuất độ ung thư phổi cao gấp 10 lần người bình thường. Ngay cả những liều phóng xạ dùng trong trị liệu cũng có thể gây ung thư nếu không được chỉ định đúng; thí dụ có 9% số trẻ em đã từng được chiếu xạ vào vùng cổ ngực khi còn bé về sau sẽ bị ung thư tuyến giáp. Có một sự khác biệt về độ nhạy cảm giữa các mô cơ thể đối với tác động sinh ung của các bức xạ ion hoá. Các mô đặc biệt nhạy cảm gồm có mô tạo huyết, tuyến giáp, tuyến mang tai, vú, phổi; trái lại, da, xương, ống tiêu hoá thì tương đối ít nhạy cảm hơn. Cơ chế sinh ung của các bức xạ ion hoá là do chúng có khả năng gây ra đột biến gen và các rối loạn cấu trúc nhiễm sắc thể. C. Các virút sinh u (oncogenic virus): Trên động vật thí nghiệm, người ta đã chứng minh khả năng sinh u của hàng trăm loại virút ARN và ADN khác nhau, nhưng đến nay cũng chỉ mới có vài loại virút được xác nhận là có khả năng sinh u ở người. Dù sao thì sự nghiên cứu về các virút sinh u ở động vật đã giúp khám phá sự tồn tại của các gen sinh u (oncogen) và làm gia tăng mức hiểu biết về cơ chế sinh ung ở mức độ phân tử. 1. Virút ARN sinh u: Tất cả các virút ARN sinh u đều thuộc về họ Retrovirus, nghĩa là chúng có chứa enzym sao chép ngược (reverse transcriptase), cho phép sao chép ARN của virút thành ADN (Hình 29A). Cấu tạo di truyền của Retrovirus là một mạch đơn ARN, có chứa các gen pol mã hóa cho enzym sao chép ngược, gen gag mã hóa cho protein capsid và gen env mã hóa cho protein vỏ bao; ngoài ra ở về phía hai đầu 3’ và 5’ còn có 2 đoạn LTR ( Long terminal repeats) dài khoảng 250-1200 nucleotid, chứa các yếu tố điều hòa cần thiết cho hoạt động của retrovirus như tổ hợp gen vào bộ gen tế bào chủ, tổng hợp protein. (Hình 36, 37) Bệnh lý U 82 Hình 36: Vòng đời của các Retrovirus Hình 37: Bộ gen của Retrovirus (B) Tùy theo khả năng gây chuyển dạng các tế bào động vật nuôi cấy nhanh hay chậm (sau vài tuần hoặc vài tháng), virút ARN sinh u được phân thành 2 loại: (Hình 38) a. Virút ARN sinh u gây chuyển dạng nhanh (Acute transforming oncogenic RNA virus): Khả năng gây chuyển dạng nhanh của các virút này là do bộ gen của chúng có chứa các gen gây chuyển dạng, gọi là gen virút sinh u, hoặc oncogen-virút (viral oncogene), viết tắt là v-onc (Hình 31). Thí dụ: v-sis là oncogen của retrovirus gây sarcôm ở khỉ (simian sarcoma virus), v-fes là oncogen của retrovirus gây sarcôm ở loài mèo (feline sarcoma virus) . Cấu tạo của bộ gen các retrovirus này đều gồm có các gen env, v-onc, gag và 2 đoạn LTR ở 2 đầu. Những loại retrovirus không gây chuyển dạng thì không chứa các oncogen trong bộ gen của chúng. Hình 38: Bộ gen của Retrovirus sinh u Các phân tử protein mã hóa bởi oncogen được tổng hợp, gọi là oncoprotein, có khả năng chuyển dạng tế bào nuôi cấy thành tế bào ung thư; vì vậy còn được gọi là yếu tố chuyển dạng (transforming factor) (Hình 39). Bệnh lý U 83 Hình 39: Cơ chế sinh u của 2 loại Retrovirus gây chuyển dạng Bằøng kỹ thuật lai ghép phân tử (molecular hybridization), người ta rất ngạc nhiên khi phát hiện trong ADN của tế bào người bình thường cũng có chứa các gen tương tự với oncogen virút; các gen này được gọi là tiền-oncogen (proto-oncogene); thí dụ tiền-oncogen tương tự v- sis được gọi là sis, được tìm thấy trên nhiễm sắc thể 22, tiền-oncogen tương tự v-fes là fes nằm trên nhiễm sắc thể 15. Các tiền-oncogen cũng được tìm thấy ở hầu hết các loài sinh vật, từ sinh vật cấp thấp cho đến loài người. Sự bảo tồn các gen này trong suốt quá trình tiến hoá chứng tỏ các tiền- oncogen rất cần thiết cho sự tăng trưởng và biệt hoá của tế bào bình thường. Khi cấu trúc tiền- oncogen bị thay đổi hoặc khi sự biểu hiện của nó lệch lạc, tiền-oncogen được hoạt hoá thành oncogen-tế bào, viết tắt là c-onc (cellular oncogen), có thể gây rối loạn tăng sinh tế bào, dẫn đến sự hình thành u. Dựa vào phát hiện trên, người ta cho rằng các retrovirus sinh u gây chuyển dạng nhanh khởi đầu có cấu tạo bộ gen giống các retrovirus không gây chuyển dạng khác, nghĩa là không có chứa các v-onc. Các v-onc này là kết quả của sự tái tổ hợp ngẫu nhiên giữa bộ gen của virút và ADN của tế bào chủ bình thường, nhờ đó các tiền-oncogen trong bộ gen của tế bào chủ được chuyển sang bộ gen của virút và biến thành các v-onc. b. Virút ARN sinh u gây chuyển dạng chậm (Slow transforming oncogenic RNA virus): Loại virút này không chứa các v-onc; sau khi xâm nhập vào tế bào nuôi cấy, toàn bộ bộ gen của virút được sao chép ngược thành ADN gọi là tiền virút (provirus) và được tổ hợp ngẫu nhiên vào bộ gen của tế bào chủ. Nếu tiền virút ngẫu nhiên được gắn kết gần với một tiền- oncogen thì dưới tác dụng của yếu tố điều hòa nằm trong chuỗi LTR của tiền virút, tiền-oncogen của tế bào chủ có thể bị hoạt hoá thành oncogen-tế bào, đưa đến sự chuyển dạng tế bào. Do tính chất ngẫu nhiên này mà phải mất vài tháng mới có tác động gây chuyển dạng. Mặc dù trên động vật thực nghiệm, đã phát hiện được nhiều loại retrovirus có khả năng sinh u; nhưng đối với người thì chỉ mới xác định được 1 loại retrovirus có khả năng gây ung thư là virút HTLV-1 (human T-cell leukemia virus type 1), gây ra bệnh bạch cầu tế bào T týp 1. Đây là bệnh thường gặp ở một số vùng của Nhật bản và vịnh Caribê. Virút HTLV-1 sau khi xâm nhập vào người sẽ tấn công và gây chuyển dạng các limphô bào T CD4+; 1% số người nhiễm virút sẽ phát bệnh bạch cầu đơn dòng tế bào T sau thời gian tiềm ẩn từ 20 - 30 năm. Bệnh lý U 84 Cấu trúc bộ gen của HTLV-1 cũng có chứa các gen gag, pol, env và LTR như các retrovirus khác, ngoài ra còn có thêm 1 gen tax ở đầu 3’. Cơ chế gây ung thư của HTLV-1 không giống với 2 loại virút ARN sinh u đã nói trên; bởi vì nó không chứa các v-onc và cũng không được tổ hợp ngẫu nhiên vào cạnh một tiền-oncogen nào của tế bào chủù. Khả năng gây ung thư của HTLV-1 là do hoạt động của gen tax: protein tax có khả năng hoạt hoá một số gen của tế bào chủ, thí dụ như gen mã hoá cho IL-2 và thụ thể tương ứng, gen mã hoá cho GM-CSF. Khi vào được cơ thể, virút HTLV-1 xâm nhập và kích thích sự tăng sinh nhiều dòng tế bào T theo kiểu tự tiết (qua sự sản xuất IL-2 và thụ thể tương ứng) hoặc cận tiết (qua sự sản xuất GM-CSF kích thích đại thực bào sản xuất IL-1). Sự tăng sinh đa dòng tế bào T tạo thuận lợi cho việc xảy ra các đột biến mới, làm xuất hiện 1 dòng tế bào T tăng sinh trội hơn, dẫn đến ung thư. (Hình 40) Hình 40: Cơ chế gây ung thư của HTLV-1 2. Virút ADN sinh u: Đến nay, chỉ có 3 loại virút ADN được xác định là có khả năng gây ung thư ở người. Khi xâm nhập vào tế bào, ADN của virút thường được tổ hợp bền vững với ADN của tế bào chủ; nhờ đó ta có thể phát hiện ra sự hiện diện của chúng bằng kỹ thuật lai ghép phân tử. a. Các papillomavirus ở người (HPV): Phân tích di truyền cho thấy có khoảng hơn 100 týp HPV khác nhau. HPV týp 1, 2, 4, 7 có khả năng gây u nhú da lành tính; các HPV týp 6, 11, 42, 44, 53, 54, 62, 66 ( gọi chung là HPV týp nguy cơ thấp) gây ra một loại u lành ở cổ tử cung gọi là condylôm; trái lại, HPV týp 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 (gọi chung là HPV týp nguy cơ cao) có thể gây ra ung thư cổ tử cung; người ta đã tìm thấy ADN của HPV týp nguy cơ cao trong 75 - 95% trường hợp ung thư cổ tử cung. (Hình 41) Hình 41: Cơ chế sinh u của HPV Sự khác biệt về khả năng sinh u giữa các HPV týp nguy cơ thấp và HPV týp nguy cơ cao là do phương cách hoạt động của virút trong tế bào chủ: ADN của týp nguy cơ thấp tồn tại dưới dạng ADN vòng (episome) và không được tổ hợp vào ADN tế bào chủ; trái lại, ADN của týp nguy cơ cao được tổ hợp ngẫu nhiên vào ADN tế bào chủ, dẫn đến sự tăng biểu hiện 2 gen E6 và E7 của virút. Protein E7 gây bất hoạt protein p53 và Rb của tế bào chủ, protein E6 thúc đẩy sự giáng hoá p53 và protein bax đồng thời tái hoạt hoá telomerase; kết quả là tế bào chủ bị thúc đẩy tăng sinh và bất tử hoá. Bệnh lý U 85 Tuy nhiên sự nhiễm HPV đơn thuần chưa đủ để gây ra ung thư mà phải cần thêm một số đột biến gen khác (chẳng hạn như đột biến tiền-oncogen ras), nay đã dễ xảy ra hơn do bộ gen tế bào chủ không còn ổn định như lúc chưa bị nhiễm virút. b. Virút Epstein-Barr (EBV): Là virút thuộc họ Herpes, được xem là nguyên nhân gây ra 2 loại ung thư là limphôm Burkitt và carcinôm không biệt hoá của vòm hầu. Limphôm Burkitt hay gặp ở 1 số vùng của Châu Phi, người ta đã tìm thấy ADN của EBV trong tế bào ung thư của tất cả các bệnh nhân này. EBV có ái tính mạnh với các limphô bào B, sau khi xâm nhập sẽ kích thích limphô bào B tăng sinh. Trong cơ thể bình thường, sự tăng sinh limphô bào B được kiểm soát nhưng ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch (do mắc bệnh sốt rét hoặc nhiễm trùng), cơ chế kiểm soát không còn hiệu quả; các limphô bào B tiếp tục tăng sinh, tạo thuận lợi cho sự xảy ra các đột biến mới, làm xuất hiện 1 dòng limphô bào B tăng sinh trội hơn, dẫn đến limphôm Burkitt. Carcinôm không biệt hoá của vòm hầu là ung thư thường gặp ở vùng Đông nam Á và Trung quốc, người ta đã tìm thấy ADN của EBV trong tế bào ung thư của tất cả các bệnh nhân mắc loại ung thư này. Tương tự như trong limphôm Burkitt, EBV có thể đã tương tác với 1 số yếu tố khác để gây ra carcinôm không biệt hoá của vòm hầu. c. Virút viêm gan B (HBV): Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có mối liên hệ chặt chẽ giữa tình trạng nhiễm HBV mãn tính với ung thư gan. Cơ chế gây ung thư của HBV vẫn chưa được biết rõ mặc dù có sự tổ hợp giữa ADN của virút và ADN tế bào chủ. Cơ chế sinh u của HBV có lẽ thông qua khả năng gây tổn thương làm chết tế bào gan khiến các tế bào gan còn lại phải tăng sinh liên tục, tạo thuận lợi cho sự xuất hiện các đột biến mới dẫn đến ung thư. Ngoài các virút trên. gần đây đã xác định được vai trò của vi khuẩn Helicobacter pylori (Hp) trong 2 loại ung thư dạ dày là carcinôm tuyến và limphôm tế bào B. Cơ chế gây ung thư của Hp có lẽ thông qua khả năng gây viêm dạ dày mãn tính; dẫn đến chuyển sản ruột , nghịch sản và cuối cùng là carcinôm tuyến. Sự tăng sinh đa dòng tế bào limphô B trong viêm dạ dày mãn tính tạo thuận lợi cho việc xảy ra các đột biến mới, làm xuất hiện 1 dòng tế bào B tăng sinh trội hơn, dẫn đến limphôm dạ dày. Tóm lại, nghiên cứu về các virút sinh u đã giúp chúng ta phát hiện ra sự tồn tại của các tiền-oncogen ở người, mà đến nay đã biết hơn 100 loại khác nhau. Mặc dù đa số các loại ung thư ở người không phải do virút trực tiếp gây ra, nhưng chính sự hoạt hoá các tiền-oncogen cùng với sự bất hoạt nhiều loại gen khác nữa, đã gây ra chuyển dạng tế bào soma, dẫn đến sự hình thành các khối u như được thấy trong phần tiếp sau đây. VII. Cơ sở phân tử của quá trình sinh ung (carcinogenesis): Mấu chốt của quá trình sinh ung là các đột biến gen không gây chết xảy ra trên 4 loại gen sau: - Tiền-oncogen (proto-oncogene) - Gen ức chế u (tumor suppressor gene) - Gen điều hoà sự tự hủy tế bào (apoptosis) - Gen sửa chữa ADN Các đột biến gen không gây chết này xảy ra là do tác động của các yếu tố môi trường (virút, hoá học, bức xạ), do bố mẹ truyền cho (thí dụ gen gây u nguyên bào võng mạc) hoặc có tính tự phát. A. Tiền-oncogen: Trong điều kiện sinh lý bình thường, sự tăng sinh tế bào được kiểm soát rất chặt chẽ, một tế bào muốn hoạt động tăng sinh thì phải qua các bước sau (Hình 42): Bệnh lý U 86 - Có yếu tố tăng trưởng đặc hiệu. - Gắn kết yếu tố tăng trưởng lên thụ thể tương ứng có trên bề mặt tế bào; sự gắn kết này phát ra tín hiệu tăng sinh cho tế bào. - Tín hiệu được chuyển từ màng tế bào vào trong nhân nhờ vào hoạt động của các protein truyền tín hiệu có trên màng tế bào và trong bào tương. - Gen mã hoá cho protein điều hoà sao chép được hoạt hoá, protein điều hoà sao chép được tổng hợp, đi vào trong nhân kích thích sự tổng hợp ADN làm tế bào phân chia. Các tiền-oncogen giữ vai trò quan trọng đối với sự tăng sinh tế bào; bởi vì chúng mã hoá các protein cần thiết cho tất cả các bước trên như các yếu tố tăng trưởng, protein truyền tín hiệu, protein điều hoà sao chép trong nhân. Hình 42: Các bước kiểm soat sự tăng sinh tế bào: Yếu tố tăng trưởng (1), thụ thể tương ứng (2), protein truyền tín hiệu ở mặt trong màng tế bào (3) và tự do trong bào tương (4), protein điều hòa sao chép (5) Chính vì vậy, khi cấu trúc của tiền-oncogen bị thay đổi do các đột biến hoặc khi sự biểu hiện của nó bị rối loạn, tiền-oncogen được hoạt hoá thành oncogen-tế bào (c-onc), có khả năng kích thích tế bào chuyển dạng tăng sinh một cách quá mức và tự động, thoát khỏi mọi cơ chế kiểm soát bình thường trong cơ thể. Bảng sau đây giới thiệu 1 số trong hơn 100 tiền-oncogen đã được biết cho đến nay và các loại u có thể xuất hiện khi các tiền-oncogen này được hoạt hóa thành oncogen- tế bào: Tiền-oncogen NST Protein được mã hoá Loại U sis int2 22q 11q YT tăng trưởng PDGF YT tăng trưởng FGF U thần kinh đệm, sarcôm Carcinôm vú erb B-1 erb B-2 kit ret 7q 17q 4q 10q Thụ thể EGF Thụ thể EGF týp 2 Thụ thể SCF Thụ thể GDNF Carcinôm TB gai Carcinôm tuyến vú Sarcôm mô đệm đường tiêu hoá Carcinôm tuyến giáp, hội chứng tân sinh đa tuyến nội tiết týp 2 fes h-ras k-ras n-ras src 15q 11p 12p 1p 20p Tyrosine kinase bào tương GTPase màng GTPase màng GTPase màng Tyrosine kinase bám màng Sarcôm Ung thư tuyến tụy, đại tràng, phổi Ung thư tuyến giáp Carcinôm, melanoma Ung thư đại tràng, phổi, vú myc n-myc l-myc fos 8q 2p 1p 14q Protein điều hoà sao chép Protein điều hoà sao chép Protein điều hoà sao chép Protein điều hoà sao chép Carcinôm U nguyên bào Thần kinh Carcinôm phổi Sarcôm xương Chú thích: PDGF, yếu tố tăng trưởng xuất phát từ tiểu cầu (platelet derived growth factor); FGF, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (fibroblast growth factor); EGF, yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor); SCF, yếu tố tế bào gốc (Stem cell factor); GDNF, yếu tố hướng thần kinh xuất phát từ dòng tế bào thần kinh đệm ( Glial cell line derived neutrotrophic factor) Các oncogen được xem là những gen ung thư trội (dominant cancer gene) bởi vì chỉ cần một trong 2 tiền-oncogen alen với nhau bị hoạt hoá thành oncogen là đủ để có tác động sinh u. Thí dụ (hình 43): - Khi 1 trong 2 tiền-oncogen sis (simian sarcoma) bị hoạt hoá thành oncogen c-sis, sản phẩm bình thường của nó là yếu tố tăng trưởng PDGF sẽ được sản xuất quá mức, có khả năng kích thích tế bào tăng sinh tạo thành u; thí dụ như u sao bào, sarcôm xương. Bệnh lý U 87 - Tiền-oncogen erb B-1 ( avian erythroblastosis) mã hoá cho protein thụ thể đối với yếu tố tăng trưởng biểu bì EGF (epidermal growth factor), khi bị hoạt hoá thành oncogen c-erb-1 sẽ khiến protein thụ thể này được sản xuất quá mức, kết quả tế bào tăng sinh mạnh dù chỉ có ít yếu tố tăng trưởng tác động. Ghi nhận có sự hoạt động của oncogen này trong 80% các trường hợp carcinôm tế bào gai ở phổi. Tương tự như vậy, khoảng 30% các trường hợp carcinôm tuyến vú di căn, có sự hoạt hoá tiền oncogen erb B-2 thành oncogen c-erb-2 (còn gọi là oncogen Her- 2/neu). - Tiền-oncogen ras (rat sarcoma) mã hoá cho 1 protein truyền tín hiệu tăng sinh nằm ở mặt trong màng tế bào. Các đột biến điểm xảy ra trên tiền-oncogen ras sẽ biến nó thành oncogen c-ras có khả năng kích thích tế bào tăng sinh tạo thành u, dù không có yếu tố tăng trưởng tác động. Ghi nhận có sự hoạt động của oncogen này trong khoảng 30% các ung thư ở người. - Tiền-oncogen myc (myelocytomatosis), mã hoá cho 1 protein điều hoà sao chép trong nhân. Các chuyển đoạn nhiễm sắc thể, khuyếch đại gen có thể biến tiền-oncogen myc thành oncogen c-myc; kết quả protein điều hoà trên được sản xuất quá mức, kích thích tế bào tăng sinh tạo thành các ung thư như limphôm Burkitt, ung thư phổi loại tế bào nhỏ. Hình 43: Sơ đồ hoạt hóa các tiền oncogen thành oncogen tế bào, tác động sinh u. B. Gen ức chế u (tumor suppressor gene): Các gen ức chế u giữ vai trò kìm hãm sự tăng sinh tế bào; chúng mã hoá cho các yếu tố ức chế tăng trưởng, các phân tử điều hoà sự kết dính giữa các tế bào, phân tử truyền tín hiệu ức chế và các phân tử điều hoà sao chép trong nhân. Các đột biến gây thiếu hụt hoặc bất hoạt các gen này có thể dẫn đến sự hình thành u do sự tăng sinh tế bào không còn bị kìm hãm nữa. Vì Bệnh lý U 88 cả 2 gen ức chế u alen với nhau phải cùng bị thiếu hụt hoặc bất hoạt thì mới có tác động sinh u nên chúng còn được gọi là các gen ung thư lặn (recessive cancer gene). Bảng sau đây giới thiệu 1 số trong hơn 30 gen ức chế u đã được biết cho đến nay: Gen ức chế u NST Protein được mã hoá Loại U CDH1 DCC 16q 18q E-cadherin trên màng tế bào, giúp gắn kết các tế bào Thụ thể netrin 1 trên màng tế bào Ung thư dạ dày Ung thư đại-trực tràng, U tế bào mầm sinh dục nam APC 5q Protein bào tương ức chế sự truyền tín hiệu Ung thư đại-trực tràng RB p53 WT1 13q 17p 11p Protein điều hoà sao chép Protein điều hoà sao chép Protein điều hoà sao chép U nguyên bào võng mạc; ung thư phổi, tuyến tiền liệt, sarcoma xương, Hầu hết các loại ung thư U nguyên bào thận, u phần mềm 1. Gen Rb: là gen ức chế u đầu tiên được phát hiện, nằm trên nhiễm sắc thể 13. Khi cả 2 gen Rb bị bất hoạt sẽ dẫn đến sự hình thành u nguyên bào võng mạc, một loại ung thư trẻ em hiếm gặp. Trong nhiều loại ung thư của người lớn như ung thư phổi, ung thư vú và ung thư ruột già, cũng thấy có sự bất hoạt cả 2 gen Rb. Gen Rb mã hoá cho protein Rb (pRb). Bình thường khi tế bào nghỉ ngơi ở giai đoạn G0 hoặc G1, pRb ở dạng không bị phosphoryl hoá, có khả năng ức chế các protein điều hoà sao chép làm cho sự tăng sinh của tế bào bị kìm hãm. Trái lại, khi tế bào nhận được tín hiệu tăng sinh, pRb được phosphoryl hoá sẽ không còn ức chế các protein điều hoà sao chép, các tế bào đi vào phân chia. Như vậy, khi cả 2 gen Rb bị thiếu hụt hoặc khi pRb bị bất hoạt, protein điều hoà sao chép không bị ức chế sẽ khiến tế bào tăng sinh tự do, dẫn đến sự hình thành u (Hình 44). Hình 44: Cơ chế tác động của gen Rb Ở đây cần giải thích vì sao u nguyên bào võng mạc-thể di truyền được xem là 1 ung thư di truyền trội nhiễm sắc thể thường trong khi đó gen Rb lại là gen ung thư lặn: Trong thể bệnh di truyền này, trẻ sinh ra đã nhận được 1 gen Rb bị bất hoạt từ bố hoặc mẹ, gen alen Rb còn lại vẫn bình thường nên tất cả các tế bào soma trong cơ thể trẻ đều ở tình trạng dị hợp tử về gen Rb lành. Các tế bào võng mạc của trẻ ban đầu vẫn bình thường vì chỉ cần có 1 gen Rb lành cũng đủ đảm bảo chức năng kìm hãm sự tăng sinh tế bào. Tuy nhiên, tình trạng dị hợp tử về gen Rb lành của tế bào võng mạc dễ bị mất đi do 1 đột biến mới làm bất hoạt gen Rb lành còn lại (Loss of heterozygosity), khiến sự tăng sinh của tế bào này không còn kiểm soát được, dẫn đến u nguyên bào võng mạc. Trái lại, trong u nguyên bào võng mạc - thể lẻ tẻ, trẻ sinh ra nhận đủ 2 gen Rb lành từ bố mẹ; vì thế để tạo được u thì phải có 1 tế