Bài giảng Kháng sinh tổng hợp

1KHÁNG SINH TỔNG HỢP 2sulfamid kháng khuẩn 3Ngay từ những năm đầu thế kỷ 20 các nhà khoa học đã nhận thấy rằng các phẩm nhuộm có tác dụng kháng khuẩn , tuy nhiên các phẩm nhuộm thường rất độc. LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID Năm 1913 người ta đã tìm thấy phẩm azoic cryzoidin có tác dụng diệt khuẩn và tương đối ít độc. NN NH2 H2N Azoic cryzoidin 4NN NH2 H2N Azoic cryzoidin SO2NH2 Prontosil Khi có thêm nhóm - SO2NH2 trong công thức các phẩm nhuộm thường rất bền vì gắn chặt vào protein. Người ta thử gắn thêm vào phân tử cryzoidin nhóm sulfamido, và đã thu được một chất có tác dụng chống tụ cầu và liên cầu đó là prontosil LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID 51935 Bovet và Trefuel phát hiện ra rằng prontosil không có tác dụng trên in vitro mà chỉ có tác dụng trên in vivo In vitro In vivo LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID 6Prontosil ? Vào cơ thể prontosil đã chuyển hóa thành chất khác có tác dụng kháng khuẩn LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID 7NH2 H2NSO2 + NaNO2 HCl +H -Cl]N[NH2NSO2 NH2 H2N SO2NH2N NH2 H2N N (Sulfanilamid) m - phenylendiamin p - aminobenzensulfonamid Nguyên liệu đầu để tổng hợp protosil là p-aminobenzensulfonamid Prontosil LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID 8Khi thay thế sulfanilamid bằng amin khác cho sản phẩm không có tác dụng kháng khuẩn + NaNO2 HCl NH2 H2N anilin +H -Cl]N[NNH2 NN NH2 H2N m - phenylendiamin LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID 9NH2 H2NSO2 + NaNO2 HCl +H -Cl]N[NH2NSO2 Sulfanilamid OH NN NH2 HO Khi thay thế m - phenylendiamin bằng chất khác cho sản phẩm có tác dụng kháng khuẩn phenol LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID O2SNH2 10 Bovet và Trefuel thử và thấy sulfanilamid có tác dụng kháng khuẩn trên cả in vitro và trên in vivo. Ngoài ra sản phẩm acetyl sulfanilamid xuất hiện trong nước tiểu sulfanilamid NH2 H2NSO2 CH3COOH SO2NH2CH3CONH LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID 11 Sulfanilamid đã trở thành sulfamid đầu tiên trong lịch sử. Việc phát hiện ra prontosil và sulfanilamid mở ra một kỷ nguyên mới cho việc hóa trị liệu các bệnh nhiễm khuẩn. Dựa trên cấu trúc sulfanilamid người ta đã tổng hợp rất nhiều sulfamid trong đó khoảng 40 loại được sử dụng làm thuốc. LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID 12 LIÊN QUAN GiỮA CẦU TRÚC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC 14 N luôn luôn phải ở vị trí C4 ( para với SO2NH ) R1NH R1NH NHR1 NHR1 SO2ØNHR1 SO2ØNHR1 R2NH R2NH N luôn luôn phải gắn với nhân thơm R2NHCH2 Sulfamylon Thay đổi trên N4 13 14 SO2ØNHR1R2NH Thay NH2 ở C4 bằng nhóm khác đều làm mất tác dụng nhưng nếu thay bằng NO2 vẫn còn tác dụng nhưng độc SO2NHRO2N LIÊN QUAN GiỮA CẦU TRÚC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC 14 Thay đổi trên N4 N luôn luôn phải tự do COOH COOH NHSO2 N S HN H2N Ftalazol Sulfathiazol LIÊN QUAN GiỮA CẦU TRÚC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC 15 Khi thay thế nhân benzen bằng các nhân khác đều làm giảm hoặc mất tác dụng nhưng có thể tạo ra các tác động khác. Mọi sự thế trên nhân đều làm giảm hoặc mất tác dụng. SO2ØNHR1R2NH R R R R Thay đổi trên nhân thơm LIÊN QUAN GiỮA CẦU TRÚC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC 16 Khi thay nhóm sulfamid bằng các nhóm khác đều làm giảm hay làm mất tác dụng. Khi thế H bằng các nhóm thế mạch thẳng nói chung làm giảm tác dụng trừ trường hợp sulfaguanidin và sulfacetamid thế bằng dị vòng cho tác dụng tốt. H2N SO2NHR C NH NH2 Sulfaguanidin COCH3 Sulfacetamid N SSulfathiazol Thế nhóm sulfamid LIÊN QUAN GiỮA CẦU TRÚC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC 17 ĐiỀU CHẾ SULFAMID Đi từ anilin NH2 + (CH3CO)2O NHCOCH3 NH2 + HCOOH NHCOCH3 NH2 + ClCOOC2H5 NHCOOC2H5 Bảo vệ nhóm amin 18 H2N H ClSO2HO ClH2N SO2+ ClH2N SO2 NH3 2RNH CH3CO NH2SO2NH NHRSO2NH CH3CO clorosulfon hóa Tạo nhóm sulfamoyl nhờ tác dụng của NH3 hay RNH2 ĐiỀU CHẾ SULFAMID 19 CH3CO NH2SO2NH Thủy phân giải phóng sulfamid SO2NH NH2HCl. SO2NH2H2N SO2NH2H2N SO2H2N NHNa HCl HCl NaOH NaOH ĐiỀU CHẾ SULFAMID 20 Đi từ clorobenzen Cl HOSO2Cl SO2Cl Cl NH3 SO2NH2 Cl NH3 80 at SO2NH2 NH2 200oC ĐiỀU CHẾ SULFAMID 21 Đi từ các sulfamid có sẵn H2N SO2NH2 + CH2N NH2 NH NH2 NH NH-CH2N SO2 H2N SO2NH2 + (CH3CO)2O NHCOCH3SO2H2N NH2 NH NH-CH2N SO2 + HC OHC C H2N SO2NH N N Sulfanilamid Sulfanilamid Sulfaguanidin Sulfacetamid Sulfaguanidin Sulfadiazin ĐiỀU CHẾ SULFAMID 22 TÍNH CHẤT SULFAMID NH2H2N SO2 OH H2N O S=NH ONa S=NH O H2N Cho tủa muối Ag, Cu, Co NH2H2N SO2 HCl NH2H2N SO2HCl. Tính chất hóa học Tính acid Tính base 23 NH2 H2NSO2 + NaNO2 HCl +H -Cl]N[NH2NSO2 Sulfanilamid OH NH2NSO2 N Nhóm amin thơm cho phản ứng diazo hóa thường dùng để định tính và định lượng TÍNH CHẤT SULFAMID 24 Nhân benzen cho các phản ứng thế có thể áp dụng định tính hay định lượng SO2NH2 NH2 + Br2 NH2 Br Br SO2NH2 TÍNH CHẤT SULFAMID 25 Nhóm NH2 có thể phản ứng với p-aminobenzaldehyd ( PDAB) cho sản phẩm có màu có thể dùng để định tính và định lượng + CN=H2N H N CH3 CH3 NH2H2NSO2 NHOC CH3 CH3 TÍNH CHẤT SULFAMID 26 Định tính các phản ứng màu sắc ký phổ hồng ngoại tử ngoại Thử tinh khiết Clorid Sulfat Giảm khối lượng do sấy khô Tạp chất liên quan Rf IR UV KiỂM NGHIỆM SULFAMID 27 KiỂM NGHIỆM SULFAMID Định lượng Diazo hóa NH2 H2NSO2 + NaNO2 HCl +H -Cl]N[NH2NSO2 KI + hồ tinh bột Chỉ thị ngọai Chỉ thị nội Tropeolin OO Chuẩn độ thế pp dụng cụ 28 + CN=H2N H N CH3 CH3 NH2H2NSO2 NHOC CH3 CH3 Phương pháp quang Màu vàng Phương php quang KiỂM NGHIỆM SULFAMID 29 định lượng sulfamid bằng phương pháp acid-base NaOH 0,1N Chuẩn độ môi trường nước sulfadiazin, sulfacetamid ( acid mạnh ) Các sulfamid ( acid yếu ) Natrimethylat 0,1N xanh thymol (CT) dimethylformamid Chuẩn độ môi trường khan Các sulfamid ( base yếu ) HClO 4 0,1N Tím tinh thể (CT) Acid acetic băng Chuẩn độ môi trường khan KiỂM NGHIỆM SULFAMID 30 Phương pháp kết tủa NH2 H2NSO2 + AgNO 3 SO2NHH2N Ag Cân KiỂM NGHIỆM SULFAMID 31 Điều chế: - Từ Anilin - Từ Clorobenzen. - Bán tổng hợp từ các sulfamid có sẳn Liên quan cấu trúc tác dụng: - Nhân thơm, nhóm sulfamid (-SO2NHR), nhóm amin thơm tự do ở vị trí para với -SO2NHR - Nhóm thế ở các vị trí khác trên nhân thơm làm mất tác dụng. - R: có thể thay đổi và làm thay đổi tác dụng điều trị, cơ quan đích. 32 Tính chất: - Tính lưỡng tính: -NH2 cho tính base; - SO2NHR cho tính acid → Tạo muối với KLN - Nhóm amin thơm bậc 1: - Phản ứng diazonium - Tạo màu với TT PDAB - Nhân thơm: cho phản ứng thế với - Khi đốt các sulfamid khác nhau cháy cho cặn màu khác nhau 33 Kiểm nghiệm: - Định tính - Kiểm tinh khiết - Định lượng - PP Diazo hóa - PP quang - PP kết tủa - PP acid base: - Môi trường thường - Môi trường khan 34 DƯỢC ĐỘNG HỌC Hấp thu Trừ một số sulfamid không hấp thu qua đường tiêu hóa và được sử dụng trị nhiễm khuẩn đường ruột như ftalazon, sulfaguanidin đa số các số sulfamid hấp thu nhanh qua đường ruột. Khoảng 70% H2N SO2NH N N NH2 NH NH-CH2N SO2 Sulfaguanidin ( không hấp thu ) Sulfadiazin (hấp thu tốt ) 35 - Sulfamid được phân phối khắp các tế bào của cơ thể. - Sulfamid có thể nhanh chóng đi vào màng phổi, hoạt dịch mắt và các dịch tương tự. - Khả năng thấm vào màng não thay đổi tùy thuộc vào loại sulfamid; mức độ gắn protein; mức độ acetyl hóa và mức độ tổn thương của màng não. Thí dụ: sulfadiazin vào màng não 17% trên người thường nhưng trên người bị viêm não có thể tới 66%. - Sulfamid thường qua được nhau thai. Phân phối DƯỢC ĐỘNG HỌC 36 Chuyển hóa Khả năng acetyl hóa sulfamid tùy thuộc vào cơ địa bệnh nhân và loại sulfamid s9ưa vào cơ thể SO2NH2CH3CONHNH2 H2NSO2 CH3COOH - Các dẫn chất acetyl hóa của sulfamid thường không có tác dụng, tuy nhiên một số chất gây kết tinh ở thận. - Ngày nay người ta tạo ra những loại sulfamid ít bị acetyl hóa hoặc có dẫn xuất acetyl hóa dễ tan : - sulfamethoxypiridazin có tỷ lệ acetyl hóa 10% - sulfadiazin có dẫn chất acetyl hóa tương đối dễ tan DƯỢC ĐỘNG HỌC 37 Phổ kháng khuẩn Sulfamid có phổ kháng khuẩn rộng: Gr (+) : tụ cầu, liên cầu, phế cầu, lậu cầu Gr (-) : trực khuẩn lỵ, thương hàn, E.Coli Xạ khuẩn. Virus mắt hột TAÙC ÑOÄNG DÖÔÏC LÖÏC 38 ĐỘC TÍNH SULFAMID Độc tính trên máu - Rối loạn hệ thống tạo máu do hiện tượng mẫn cảm, - Hiện tượng tan huyết liên quan tới sự hoạt hóa glucose- 6 phosphat dehydrogenase. - Phản ứng không phụ thuộc vào nồng độ sulfamid mà vào từng cá thể và từng sắc dân và thường xảy ra trong tuần đầu dùng thuốc. Triệu chứng có thể là - Buồn nôn, sốt, chóng mặt, vàng da, xanh xao trong trường hợp nặng có thể là thiếu máu bất sản. - Tím tái do tạo methemoglobin. 39 Độc tính trên thận Sulfamid có thể có thể kết tinh ở thận gây tổn thương thận, viêm thận, sỏi thận đái ra máu. Nhược điểm này đã được khắc phục dần do tìm được những sulfamid ít acetyl hóa, ít kết tinh.. Cần chú ý: Uống nhiều nước Uống dung dịch kiềm Không dùng cho trẻ em ĐỘC TÍNH SULFAMID 40 - Phản ứng này rất khác nhau đối với từng sulfamid và với từng người thường hay xuất hiện khi dùng sulfamid tác động chậm. - Triệu chứng: có thể là nổi ban đỏ, xuất huyết Khi dùng ngoài có thể gây nám da do kích thích sự nhạy cảm của da với tia tử ngoại ĐỘC TÍNH SULFAMID Phản ứng tăng nhạy cảm 41 MỘT SỐ SULFAMID KHÁNG KHUẨN CHÍNH Phân loại Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và khuếch tán tốt tới các tổ chức trong cơ thể. Nhóm được chia ra thành các nhóm : Sulfamid tác động nhanh Sulfamid tác động chậm Sulfamid tác động trung gian Sulfamid tác động toàn thân 42 Sulfamid dùng ngòai Ít hấp thu vào máu nên chỉ tác dụng tại chỗ. Nhóm này được chia ra thành các nhóm: Sulfamid đường ruột Sulfamid đường tiểu Sulfamid tác động tại chỗ Phân loại MỘT SỐ SULFAMID KHÁNG KHUẨN CHÍNH 43 SULFAMID TOÀN THÂN Sulfamid tác dụng nhanh hấp thu nhanh và thải trừ nhanh nên phải uống nhiều lần trong ngày. Ít liên hợp protein Thường là những sulfamid thế hệ đầu Dễ gây kết tinh ở thận Đào thải nhanh ít tích lũy nên tương đối ít độc 44 SULFANILAMID Chỉ định - Đây là sulfamid đầu tiên trong lịch sử trước kia được coi là thần dược vì có tác dụng trên màng não cầu, liên cầu. - Hiện nay ít dùng trong điều trị vì độc tính tương đối cao và bị acetyl hóa nhiều (80%). - Ngày nay chủ yếu được dùng làm nguyên liệu để tổng hợp sulfamid khác. NH2 SO2H2N 45 SULFATHIAZOL Chỉ định - Dùng trong điều trị từ năm 1940 và là một trong những sulfamid có tác dụng tốt nhất chống tụ cầu, lậu cầu, màng não cầu, phế cầu. - Ít độc. - Dễ hấp thu đạt nhanh nồng độ cao trong máu. - Tỷ lệ acetyl hóa khoảng 30%. H2N SO2NH S N 46 SULFADIAZIN Chỉ định Sulfadiazin là một trong số ít sufamid còn sử dụng nay. Ít tan nhưng hấp thu nhanh và bài tiết chậm nhanh chóng đạt nồng độ cao trong máu. Trên invitro nó tác dụng kém sulfathiazol nhưng invivo mạnh hơn và ít độc hơn N N NHH2N SO2 47 SULFAMID TÁC ĐỘNG CHẬM - Gồm những sulfamid hấp thu nhanh vào máu nhưng tồn tại lâu trong cơ thể. - Có khả năng liên hợp với protein lớn nên thải trừ chậm. - Ít bị acetyl hóa (10%) tiện cho việc trị liệu vì chỉ cần dùng một liều duy nhất trong ngày. - Các sulfamid này đều có chứa trong phân tử nhóm CH3O, mất nhóm này thì không còn tác dụng kéo dài. - Cẩn thận với những người nhậy cảm vì thuốc có thể tich lũy 48 SULFAMETHOXYPYRIDAZIN OCH3H2N SO2NH N N Chỉ định - Hấp thu nhanh và thải trừ rất chậm nên chỉ cần uống 1g / ngày. - Độc tính tương tự các sulfamid khác nhưng khi ngộ độc thì đặc điểm thải trừ chậm lại là điểm bất lợi. - Nếu thế H của -SO2NH bằng -CH3CO ta được acetylsulfamethoxy- pyridazin không đắng thích hợp với trẻ em. 49 SULFADOXIN N N NHH2N SO2 OCH3 OCH3 Chỉ định Thải trừ rất chậm chỉ cần dùng 1g / tuần. Sulfadoxin + pyrimetamin → FANSIDAR trị sốt rét 50 SULFAMID TÁC ĐỘNG TRUNG GIAN - Hấp thu nhanh và tốc độ thải trừ vừa phải phân tán đều trong cơ thể. - Ít bị acetyl hóa thường uống ngày 2 lần. - Các sulfamid nhóm này thường có dị vòng 5 cạnh. - Hiện nay một số sulfamid nhóm này còn sử dụng phổ biến. 51 SULFAMETHOXAZOL Chỉ định Đây là sulfamid được dùng phổ biến hiện nay thường dùng trị nhiễm trùng đường tiểu, nhiễm trùng da. Bactrim có thể thay thế cloramphenicol để chống thương hàn BACTRIM Sulfamethoxazol 800 mg Trimethoprim 160 mg N O CH3 NHSO2H2N 52 SULFAMID TẠI CHỖ Sulfamid đường tiểu Nói chung có thể dùng những sulfamid trên để trị nhiễm khuẩn đường tiểu. Ngưới ta thường chọn những sulfamid thải trừ nhanh ít acetyl hóa dễ tan. Tuy nhiên cũng có những sulfamid chuyên dùng trị nhiễm khuẩn đường tiểu. Nhóm mạch thẳng Nhóm dị vòng: thường có nhóm CH3 và dị vòng 5 cạnh 53 SULFACETAMID Chỉ định - Dễ tan trong nước hơn nhiều sulfamid khác, nhanh chóng đạt nồng độ cao trong máu, nhưng thải trừ nhanh, ít kết tinh . - Do thời gian tác dụng ngắn nên ít được dùng làm thuốc kháng khuẩn toàn thân. - Thường làm thuốc kháng khuẩn đường tiểu vì tạo nồng độ cao trong nước tiểu. - Còn được sử dụng làm thuốc nhỏ mắt trị mắt hột. Muối Na dễ tan không gây kích ứng niêm mạc. NHCOCH3SO2H2N 54 Sulfamid ñöôøng ruoät Các sulfamid nhóm này không tan và không hấp thu qua đường tiêu hóa nên đạt nồng độ cao ở ruột và được sử dụng trị các bệnh đường ruột như tả,lỵ, viêm ruột. Trong số này trừ sulfaguanidin chuyên biệt trị bệnh đường ruột, các sulfamid khác đều đi từ những sulfamid thông thường có gắn thêm những nhóm chức làm cho các chất này không hấp thu qua đường tiêu hóa và tác động tại chỗ. SULFAMID TẠI CHỖ 55 SULFAGUANIDIN Chỉ định Đây là sulfamid dùng phổ biến ở nước ta. Do ít tan trong kiềm nên không hấp thu ở ruột. Ít độc nên có thể dùng liều cao . Tuy nhiên sulfaguanidin có ảnh hưởng tới vi khuẩn đường ruột, nên uống thêm men tiêu hóa và uống kèm B1 H2O NH NH2 CH2N SO2NH 56 Sulfamid duøng ngoaøi Nói chung ít sử dụng các sulfamid trị nhiễm khuẩn da do sự có mặt của PABA trên các vết thương và sự tăng mẫn cảm của da khi dùng sulfamid. Một số sulfamid được sử dụng dùng ngoài dưới dạng thuốc bột hay thuốc mỡ như sulfanilamid, sulfadiazin. Muối bạc sulfadiazin có tác dụng kháng khuẩn rất tốt. 2H2N SO2NH H2N SO2 N N N Ag SULFAMID TẠI CHỖ 57 Sulfamid dùng ngoài Ngoài các sulfamid trên có một sulfamid chuyên sử dụng ngoài da và không chịu tác động bởi PABA đó là sulfamilon CH2NH2 SO2ØNH2 SULFAMID TẠI CHỖ 58 thuốc kháng khuẩn nhóm quinolon 59 . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON Lịch sử Thuốc đầu tiên: acid nalidixic (negram), một thuốc kháng khuẩn tổng hợp trị nhiễm khuẩn đường tiểu bởi vi khuẩn Gram (-) từ 1964. 60 Các quinolon thế hệ I Y X NO O COOH O teân thuoác X Y R acid oxolinic H H C2H5 cinoxacin N H C2H5 mibxacin H H OCH3 . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON 61 X Y N COOH O R1 R2 teân thuoác X Y R1 R2 acid piromidic N N C2H5 acid pipemidic N N C2H5 resoxacin H H C2H5 N HNN N Các quinolon thế hệ I . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON 62 - Các quinolon thế hệ 1 không chứa F (trừ flumequin). - Hấp thu kém và chuyển hóa nhiều ở gan thành sản phẩm không có tác dụng. - Phổ kháng khuẩn hẹp , chỉ có tác dụng trên một số vi khuẩn đường ruột và đường tiểu: E. coli, Proteus, Samonella, Enterobacter, gonorrhea. - Đề kháng nhanh do đó hiện nay ít được sử dụng. Các quinolon thế hệ I . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON 63 N F O COOH N N R2 R3 R1 R4 teân thuoác R1 R2 R3 R4 Perfloxacin CH3 H H C2H5 nofloxacin H H H C2H5 Amifloxacin CH3 H H NHCH3 ofloxacin CH3 H Ciprofloxacin H H H lomefloxacin H CH3 F C2H5 Enoxacin H H N C2H5 O CH3 Các quinolon thế hệ II . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON 64 Các quinolon mới O COOHF O N HN H H H3C Moxifloxacin ( Avelox) F N H2N N O COOH F F Trovafloxacin O H3C N N COOH O F N NH2 Gemifloxacin . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON 65 Liên quan cấu trúc và tác động dươc lực 8 7 6 5 4 3 2 1 N COOH O hệ thống pyridon phải ngưng tụ với nhân thơm. - Vị trí 1 thế alkyl ngắn ( methyl, ethyl, cyclopropyl ) tăng tác dụng kháng khuẩn. C2H5H3 . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON 66 - Việc thế ở vị trí 2 làm giảm hay hủy tác dụng. - Việc thế đẳng cấu điện tử N cho C ở vị trí 2 (cinnolin), 5 ( 1,5- naphthyridin) , 6 ( 1,6- naphthyridin), 8 (1,8- naphthyridin) vẫn duy trì tác dụng kháng khuẩn. 8 7 6 5 4 3 2 1 N COOH O R N N N N . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON 67 8 7 6 5 4 3 2 1 N COOH O Vị trí 3 bắt buộc phải là –COOH Vị trí 4 Nhóm C=O không được thay đổi Vị trí 5,6 khi thế làm giảm tác dụng R R Thế F ở vị trí 6 làm tăng tác dụng kháng khuẩn F . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON 68 - Vị trí 7 thế làm giảm tác dụng trừ sự thế nhân pyperazinyl hay dị vòng. - Thêm nhóm N-CH3 làm tăng thời gian bán hủy - Vị trí 8 có thể thế bằng F cho tác dụng tốt. - Vòng ngưng tụ ở 1-8 cho tác dụng tốt 8 7 6 5 4 3 2 1 N COOH O N N H3C F CH3 O . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON 69 Hóa tính -Tính bền: Các quinolon đều không bền ngoài ánh sáng. - Phản ứng kết tủa: Quinolon base cho phản ứng kết tủa với các thuốc thử chung alkaloid. - Nhóm acid có thể cho phản ứng tạo ester - Nhóm C=O cho phản ứng với Natrinitroprusiat cho màu tím. - Phản ứng tạo phức: Các quinolon đều có thể tạo phức chelat với các ion hóa trị 2,3 như Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe 3+ . . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON 70 Kiểm nghiệm Định tính. 1/ Các phản ứng tạo tủa, phức, màu. 2/ Các phương pháp hóa lý: phổ tử ngoại, hồng ngoại, sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu năng cao. Định lượng Phương pháp môi trường khan : HClO4 / CH3COOH . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON Tác động dược lực - Fluoroquinolon có phổ kháng khuẩn rộng đặc biệt có hiệu quả cao chống vi khuẩn Gram (-) hiếu khí. - Hiệu quả trong điều trị Staphylococcus aureus, nhưng hiện nay đã có sự đề kháng. 71 Ø Cơ chế tác động. Ức chế hoạt tính enzym AND – gyrase , ngăn cản quá duỗi xoắn chuỗi AND, ức chế sự sao chép AND. Tế bào người không chứa DNA gyrase, nhưng chứa topoisomerase enzym có chức năng tương tự. Fluoroquinolon chỉ ức chế DNA gyrase ở liều điều trị; nồng độ cao hơn gấp 100- 1000 lần sẽ ức chế topoisomerase. . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON 72 AND gyrase Quinolon . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON 73 Ø Phản ứng phụ - Fluoroquinolon tương đối ít phản ứng phụ và ít độc tính. - Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, khó chịu - Nổi mề đay, dị ứng - Rối loạn thị giác - Tăng sự mẫn cảm da với ánh sáng mặt trời - Những biến chứng về sụn đã thấy ở động vật chưa trưởng thành khi dùng liều lớn hơn liều cho người do đó có khuyến cáo những thuốc này không nên dùng cho trẻ em dưới 16 tuổi . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON 74 Ø Chỉ định. - Trừ norfloxacin, do khả năngsinh học kém khi uống, nên chỉ hạn chế trong điều trị nhiễm trùng đường tiểu như các quinolon thế hệ 1. - Các quinolon còn lại sử dụng trong nhiễm trùng đường tiểu, sinh dục, ỉa chảy, thương hàn, hô hấp, xương, tiền liệt, lao . ĐẠI CƯƠNG NHÓM QUINOLON 75 CIPROFLOXACIN F O COOH NH N teân khaùc: cipro, ciflox C 17H18FO3N3 p.t.l 331,35 Teân khoa hoïc : acid 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1- piperazinyl)-3-quinolin carboxylic 76 Kiểm nghiệm. Định tính Phổ hồng ngoại Sắc ký lớp mỏng Phản ứng của ion F Phản ứng của C=O : với Natri nitroprusiat cho màu tím Thử tinh khiết Cl-, SO42-, kim loại nặng, tro sulfat Định lượng Sắc ký lỏng cao áp Môi trường khan CIPROFLOXACIN 77 Tác dụng dược lực - Ciprofloxacin có tác dụng trên khuẩn hiếu khí Gram(-) gồm cả thương hàn. - Hiện đã xuất hiện sự đề kháng trên chủng Pseud. aeruginosa. - Trước đây có tác dụng trên một số chủng Gr (+), nhưng hiện nay đã đề kháng nhiều CIPROFLOXACIN Công dụng Điều trị các bệnh nhiễm trùng hô hấp, tai, mũi, họng, thận, phụ khoa, gan mật, tiền liệt, xương, khớp, bệnh ruột, thương hàn, lị. 78 Tác dụng phụ - Fluoquinolon có thể gây thương tổn ở sụn, cẩn thận cho trẻ em < 16 tuổi - Dùng kèm corticoid có thể tăng nguy cơ phản ứng phụ. - Dùng cẩn thận trên bệnh nhân bị các bệnh về gan, thận. - Ciprofloxacin có thể gây phản ứng phụ ở hệ thần kinh trung ương, như rối loạn thần kinh, trầm uất, hoa mắt, ảo giác, run, kích động, lo lắng, ngủ gà, đau đầu, mất ngủ, khó chịu, rối loạn về đêm, chóng mặt,... CIPROFLOXACIN 79 OFLOXACIN N O COOH O F N N CH3H3C teân khaùc : ofloset, Exocin; Flobacin; Floxil; Floxin; Oflocet Oflocin; Ox aldin; C 18H20FO4N3 p.t.l 331,35 Teân khoa hoïc: acid (+)-9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1- piperazinyl)-7-oxo-7 H- pyrido[1,2,3- d ]-1,4-benzoxazin-6-carboxylic H1 Slide 79 H1 Hp, 3/19/2008 H2 Hp, 3/19/2008 80 Tác động dược lực - Ofloxacin có thời gian bán hủy trung bình - Có tác dụng trên nhóm vi khuẩn Gr (-) nhưng yếu hơn so với Ciprofloxacin. - Ofloxacin có hiệu quả chống lậu cầu và nhiễm trùng niệu đạo do Chlamydia. - Những nghiên cứu gần đây cho thấy ofloxacin có triển vọng trong hóa trị liệu cùi. Hiện đang nằm trong chương trình chống cùi của OMS OFLOXACIN 81 SPARFLOXACIN NN HN H3C CH3 F F NH2 COOH O Teân khaùc : Spara, Zagam C 19 H 22 F 2 N 4 O 3 p.t.l. 329,41 acid (cis) -5-Amino-1-cyclopropyl-7-(3,5-di methyl-1-piperazinyl)-6,8-difluoro- 1,4 dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic 82 SPARFLOXACIN Sparfloxacin là quinolon thế hệ thứ hai. Được FDA cho phép 1996 Chỉ định Viêm phổi và nhiễm khuẩn nặng. Viêm phế quản mãn tính. Viêm xoang. 83 MOXIFLOXACIN O COOHF O N HN H H H3C ( Avelox) Ø Chỉ định. Nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễm trùng da