Bài giảng Kháng sinh nhóm Cyclin

1 2ĐẠI CƯƠNG • Gồm những dẫn chất của octahydronaphtacen. • Có hoạt phổ rộng. • Kháng sinh đầu tiên được phát hiện là Clotetracyclin (1947); Oxytetracyclin (1949) • Nhóm này được chia thành 2 thế hệ: • Thế hệ I : có tác động ngắn đến trung bình (clotetracyclin, tetracyclin, oxytetracyclin, demeclocyclin, rolitetracyclin); • Thế hệ II : có tác động kéo dài, hấp thu gần như hoàn toàn qua ruột (doxycyclin, minocyclin) 3CẤU TRÚC R6 R1 O OH D C B A 1 2 3 456 78 9 10 11 12 4a 12a 5a 11a R3 R4 R5 OH R2 H N(CH3)2 OH O H OH CO 4TÍNH CHẤT LÝ HÓA • Phát huỳnh quang trong môi trường kiềm. • Nhóm dimethylamin ở vị trí 4 → tính kiềm. • Các nhóm phenol và enol → tính acid nhẹ. • Cho phản ứng alcaloid với acid picric, iodomercurid, iodoiodid... • Cho phản ứng tạo màu với Fe3+ R6 R1 O OH D C B A 1 2 3 456 78 9 10 11 12 4a 12a 5a 11a R3 R4 R5 OH R2 H N(CH3)2 OH O H OH CO 5TÍNH CHẤT LÝ HÓA • Kết hợp với các ion hóa trị 2 và 3 (Fe3+, Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+)→ phức chelat không tan, kém hấp thu qua ruột. • Nóng ẩm và ánh sáng chiếu trực tiếp → phân hủy thuốc → các dẫn chất anhydrotetracyclin 4-epitetracyclin, anhydro 4-epitetracyclin có độc tính cao trên thận. 6KIỂM NGHIỆM Định tính • Phản ứng phát huỳnh quang: dd chế phẩm / NaOH loãng → phát huỳnh quang vàng hoặc xanh lơ ở đèn UV 365nm • Quang phổ IR • Sắc ký lớp mỏng (SKLM), sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) 7KIỂM NGHIỆM Định tính • Phản ứng màu: tạo màu với H2SO4 đđ, phản ứng với dd ZnCl2 50 %. Đỏ thẩm - Tím Vàng Xanh dương→ xanh lá→ nâu Vàng Đỏ→ vàng Tím đỏ→ vàng Clotetracyclin Doxycyclin Oxytetracyclin Tetracyclin D.d ZnCl2 50 % Acid sulfuric đậm đặcSản phẩm 8KIỂM NGHIỆM Định lượng • Phương pháp vi sinh học - Phương pháp khuếch tán trên thạch - Phương pháp đo độ đục. • Phương pháp hóa lý - Phương pháp đo huỳnh quang - Phương pháp so màu - HPLC - Phương pháp định lượng trong môi trường khan 9DƯỢC ĐỘNG HỌC Hấp thu • Dạng muối (hydroclorid) được hấp thu nhanh trong môi trường acid dạ dày. • Hấp thu tốt nhất là minocyclin (100%), doxycyclin (95%); Hấp thu trung bình là tetracyclin, oxytetracyclin (60-80%); Hấp thu thấp nhất là clotetracyclin (30%). • Các yếu tố làm giảm sự hấp thu: pH kiềm, các ion kim loại hóa trị II và III. • PO43- làm tăng sự hấp thu. 10 DƯỢC ĐỘNG HỌC Phân phối • Tích lũy trong hệ võng mạc nội mô, lách, tủy xương, ngà răng, men răng, qua được nhau thai, sữa mẹ, các mô và dịch cơ thể nhưng kém vào dịch não tủy. Thải trừ • Đào thải chủ yếu qua nước tiểu (người suy thận thuốc tích lũy lâu trong cơ thể) và phân. • Minocyclin chủ yếu thải qua mật. 11 PHỔ KHÁNG KHUẨN • Tác động kìm khuẩn (bacteriostatic), • Minocyclin > doxycyclin > tetracyclin và oxytetracyclin. • Phổ rộng: - Gr (+), Gr (-); - Mầm nội bào khác: Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Plasmodium, virus. - Yếu trên vi nấm (Candida) - Ức chế gián tiếp amib ruột. 12 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG • Trừ minocyclin, các cyclin có tác động kìm khuẩn. • Kết dính với tiểu đơn vị 30s của ribosom → ngăn cản ARN-t kết hợp với ARN-m → ức chế sự phóng thích acid amin tại ribosom, → sự tổng hợp protein bị ức chế. 13 CHỈ ĐỊNH • Trị viêm cổ tử cung, đường tiểu, trực tràng, mào tinh hoàn, hột xoài, mắt hột • Dùng để thay thế PNC trong điều trị bệnh than, giang mai, lậu, nhiễm trùng hô hấp do H. influenza. • Trị nhiễm Brucella, dịch hạch • Đôi khi dùng trị Protozoa như Etamoeba histolytica, Plasmodium falciparum, • Chỉ định đặc biệt đối với mụn trứng cá... • Phối hợp kháng sinh khác trong điều trị H. pylori 14 TÁC DỤNG PHỤ • Phản ứng quá mẫn: sốt, ban đỏ • Gây rối loạn đường tiêu hóa • Gây viêm tĩnh mạch huyết khối khi dùng dạng IV, đau nơi chích khi dùng dạng IM • Rối loạn tạp khuẩn ruột. Trường hợp nhiễm Clostridium difficile nặng gây chứng viêm ruột màng giả. 15 TÁC DỤNG PHỤ • Trên gan: độc cho gan (> 4g/ngày) • Trên xương và răng: tạo phức hợp cyclin - calcium-orthophosphat → vàng răng. • Trên thận: rối loạn chức năng thận, suy thận khi dùng cyclin kém phẩm chất (dạng epi). • Trên da: tăng sự nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương da nặng khi tiêp xúc lâu dài • Trên tiền đình: chóng mặt, mất sự điều hòa, buồn nôn ói mửa (minocyclin) 16 TƯƠNG TÁC THUỐC • Các chế phẩm của sữa, sắt, các thuốc dạ dày loại antacid... làm giảm hấp thu các cyclin, trừ doxycyclin, minocyclin • Phenyltoin và các barbiturat giảm tác dụng của cyclin do tăng cảm ứng men gan. 17 MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH - TETRACYCLIN H H O OH D C B A 1 2 3 456 78 9 10 11 12 4a 12a 5a 11a NH2 OH CH3 H N(CH3)2 OH O H OH CO OH H 18 MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH - TETRACYCLIN Chỉ định • Trị viêm loét dạ dày do Helicobacter pylori. • Đạt hiệu quả điều trị tốt đối với trường hợp nhiễm Toxoplasma. 19 MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH – CLOTETRACYCLIN.HCl H Cl O OH D C B A 1 2 3 456 78 9 10 11 12 4a 12a 5a 11a NH2 OH CH3 H N(CH3)2 OH O H OH CO OH H , HCl 20 MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH – DOXYCYCLIN Kiểm nghiệm Định tính - Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng với H2SO4 đđ → màu vàng. - Không cho phản ứng của ion clorid. Định lượng - HPLC Dược động học - Hấp thu nhanh, ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn . - T1/2 = 15 - 20 giờ. 21 MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH – DOXYCYCLIN Chỉ định - Tác dụng mạnh trên vi khuẩn Gr (+) và Gr (-) - Tác dụng một số chủng Sterptococcus faecalis đề kháng với các cycline khác - Được lựa chọn đầu tiên cho trường hợp “tiêu chảy của người đi du lịch” - Tác dụng tốt trên vi khuẩn yếm khí , phòng bệnh do leptospirosis. - Dùng thay thế penicillin để trị Treponema palladium và Neiseria gonorrhea 22 MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH – MINOCYCLIN.HCl 7 6 OH O CONH2 OH N(CH3)2 O OH OH (CH3)2N , HCl Kiểm nghiệm Định tính - Phản ứng với H2SO4→ màu vàng sáng - Cho phản ứng của ion clorid. Định lượng - HPLC 23 MỘT SỐ CYCLIN CHÍNH – MINOCYCLIN.HCl Dược động học - Hấp thu tốt, ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn và các chế phẩm có sữa cũng như các antacid và các chế phẩm có sắt. - Thời gian bán thải kéo dài hơn ở người suy thận. Chỉ định - Tác dụng mạnh trên Gr (+), Streptococcus viridans, Gr (-), Mycobacterium marinum. - Ít bị đề kháng - Độc tính thấp