Bài giảng Cơ sở hóa học hữu cơ của thuốc hóa dược - Lê Tuấn Anh (Phần 2)

ir không có tác động tương tự trên tế bào chủ, tạm thời vẫn chưa có lời giải. Đã tổng hợp được những hoạt chất dạng deoxyguanin tương tự như acyclovir - decyclovir (296), bằng cách ankyl hóa dẫn xuất axyl của deoxyguanin (293) bởi diaxetat (294) trong điều kiện phản ứng glycol hóa. Bằng cách đó, nhóm OAc thuộc phần axetal của diaxetat (294) dễ dàng bị tách ra bởi nguyên tử nitơ của vòng imidazol và tạo thành hợp chất (295), chất này bị thủy phân trong môi trường kiềm cho chúng ta decyclovir: 188 Trong điều trị những bệnh mụn rộp có dùng đồng thời cả hai loại thuốc chống virus thuộc dãy pirimidin và triazol. Đó là 5-iodo-2’-deoxyuridin (indoxuridin, 297) và 1-(ribofuranosyl-1’)-1,2,4,-triazol-3-carboxamid (ribamidyl, virazol, 298). Cuối cùng, bên cạnh việc sử dụng để điều trị các bệnh mụn rộp, các hoạt chất này còn được ứng dụng trong việc điều trị nhiễm virus hepatitis, bệnh hắc lào, cảm cúm và bệnh sởi ở trẻ em. Trong nhóm những ribonucleoside được ứng dụng rộng rãi là inosin (299). Đó là dẫn xuất ribofuranosin tự nhiên của hypoxanthin được chiết xuất từ Bacillus subtilis, và ngoài ra đó còn là chất chuyển hóa tự nhiên trong cơ thể người. Hoạt chất này được dùng như biệt dược trong điều trị các bệnh như thiếu máu tim, nhồi máu cơ tim và trong những trường hợp bệnh lý khác liên quan đến tim. Cùng nhóm với các chất pyrazolpyrimidin này còn có viagra (sildenafiyl citrat, 300). Đây là loại thuốc làm tăng khả năng sinh dục ở những người bệnh yếu sinh lý, đặc biệt dành cho những người có tuổi: 189 5.4.10. Những dẫn xuất của axit adenosinphotphoic Trong trường hợp thiếu máu trong tim hay nghẽn tĩnh mạch thường được kê đơn thuốc có photphagen (AMP, 301), là một dạng hoạt chất nội sinh. Đó là thành phần của coenzym và tham gia vào các quá trình oxi hóa – khử sinh học. Từ adenosin-5’- monophotphat (301) trong cơ thể sẽ tạo thành adenosintriphotphat (ATP, 302) – là nguồn năng lượng sinh học phân tử chính, tham gia vào những quá trình trao đổi chất: 190 Trong y học, ATP dưới dạng muối kép natri được dùng điều trị các chứng loạn dưỡng cơ và teo cơ, co thắt mạch máu và bệnh thiếu máu. Cùng với mục đích tương tự trong y khoa cũng sử dụng АМP. Giữ vai trò đặc biệt trong cơ thể là dị vòng adenosin-3’,5’-monophotphat (cAMP, 303), được tạo thành thành từ quá trình enzym hóa nội tế bào từ АТP sau tác dụng của hoormon tương ứng tới những thụ thể tế bào (xem thêm mục 2.5.1). Ví dụ như làm tăng lượng hoormon adrenalin [tín hiệu đầu tiên (sơ cấp)] trong máu dẫn đến việc tổng hợp cAMP nội tế bào [tín hiệu thứ hai (thứ cấp), tín hiệu điều khiển và tăng cường của hoormon], gây nên sự ức chế quá trình tổng hợp nhiên liệu dự trữ – glycogen và khiến tế bào sản sinh năng lượng . Cụ thể, hệ cơ, gan và những cơ quan khác trong tình trạng stress sẽ huy động adrenalin và cAMP để xử lý tối đa nguồn năng lượng dự trữ cho sự tổng hợp các phân tử giàu năng lượng АТP. Giả sử rằng, các alcaloit trong chè và cà phê (xem mục 5.4.9) liên kết với enzym thủy phân cAMP sau khi phát đi tín hiệu. Chính điều này dẫn đến việc tăng nồng độ cAMP trong tế bào và kích hoạt enzym phosphorilase, enzym kích thích hoạt động của tim và phân hủy glucogen trong gan, nghĩa là dẫn đến sự xuất hiện hiệu ứng tăng trương lực của các alcoloit họ purin trong chè và cà phê. cAMF được tổng hợp bằng cách đóng vòng 5’- adenzinphotphat dưới tác dụng của N,N-dixiclohexylcacbodiimid. Giữ vai trò quan trọng trong các quá trình sinh học tế bào là adenosinphotphat - coenzym A (CoA, hoặc là CoA-SH, 304). Chữ cái A thể hiện ý nghĩa chức năng cơ bản của coenzym là vận chuyển các nhóm axyl . CoA được cấu tạo từ adenin, liên kết với 3’-photpho-D-ribosa bằng liên kết tại β-N-glycozit. Phần ribose chứa tại vị trí C-5 nhóm pirophotphat liên kết với mercaptoetylamin thông qua axit pantotenoic: Phần cuối cùng là phần có hoạt động của coenzym, do nhóm thiol của coenzym dễ dàng tạo thành những liên kết thioeste với phần cacboxyl của axit và chuyển nó 191 đến những chất nền (substrate) khác (ví dụ , vận chuyển nhóm axetyl trong chu trình axit tricacboxylic (tricarboxylic acid cycle - TCA cycle) – chu trình Krebs). CоА tham gia vào quá trình trao đổi lipid, cacbonhydrat và quá trình tổng hợp những sinh phân tử quan trọng. 5.4.11. Dẫn xuất pteridin với chức năng vitamin (vitamin BC và B2) và hoạt tính chống ung thư Axit folic (vitamin BC, hoặc B9, 309) được cấu tạo từ ba phần: pterin với ba nhóm thế, axit n-aminobenzoic và axit L(+)-glutaminoic. Dưới dạng tetrahydro nó thực hiện chức năng của coenzym và tham gia vào quá trình tổng hợp aminoaxit và axit nucleic (xem mục 4.7). Vitamin BC được dùng để chữa trị các bệnh thiếu máu và giảm bạch cầu, cũng như bệnh gastroenteritis – một bệnh đau viêm dạ dày. Lá cây spinat (Spanacia oleracea) có chứa một lượng lớn vitamin BC. Trong công nghiệp vitamin này được tổng hợp hoặc là đồng thời (one-pot) trùng ngưng ba hợp chất (305- 307), hoặc là ngưng tụ từng bước tạo thành axit 5,6-dihydrofolic (308), sau đó dehydro hóa bằng cách đun nóng với iot: Nguyên tắc mô phỏng những chất chuyển hóa thiên nhiên đã được sử dụng và có những thành công nhất định trong việc tìm kiếm những phương thuốc chống ung thư, có cấu trúc tương tự như axit folic. Khi tiến hành thay thế nhóm 4-hydroxyl trong axit folic bằng nhóm amin và tạo nhóm thế N-metyl ở phần anilin đã tổng hợp được hoạt chất chống ung thư methotrexat (313). Đây là hoạt chất kháng (antagonist) vitamin BC 192 (như chất chống chuyển hóa). Được sử dụng rất hiệu quả trong chữa trị các chứng bệnh bạch cầu, ung thư tử cung, tuyến sữa (gland lacta) và ung thư phổi. Tính độc tế bào của methotrexat có liên quan đến khả năng ức chế enzym pholatreductase, enzym có nhiệm vụ phải chuyển hóa vitamin BC thành axit tetrahydrofolic, kiểm soát quá trình sinh sản tế bào (tại giai đoạn tổng hợp axit nucleic). Methotrexat gây ra sự kìm hãm tốc độ tổng hợp NA dẫn đến việc thiếu hụt nghiêm trọng các NA cần cho việc “sản sinh” nhanh chóng tế bào ung thư. Tóm lại, sự phát triển (di căn) của những tế bào ung thư sẽ bị chế áp. Metrotrexat được điều chế tương tự như quá trình tổng hợp vitamin BC. Trong phản ứng ngưng tụ ba tác nhân có sử dụng tetraaminopirimidin (310), tricloaxeton (311) và bari N-[4-(N-metylaminobenzoyl)]glutamat (312). Quá trình tổng hợp những chất ban đầu (310) và (312) được trình bày theo sơ đồ dưới đây: 193 Pterin có ba nhóm thế amin (315) được sử dụng như một loại thuốc lợi tiểu dưới tên gọi là triamterene. Hoạt chất này được tổng hợp từ pyrimidin (310) bằng phản ứng trùng ngưng với benzaldehit. Bazơ Shiff được tạo thành một cách có chọn lọc với nhóm amin có tính bazơ mạnh nhất trong số bốn nhóm amin hiện hữu, chính xác là với nhóm tại vị trí β trong dị vòng chứa nitơ và không thể tham gia vào việc tạo thành đồng phân hỗ biến imin. Nhóm aldimin sau đó bị xyan hóa và sản phẩm thu được (314) bị trùng ngưng nội phân tử dưới tác dụng của kiềm: 194 Hệ ngưng tụ ba nhân nhóm flavin (benzopteridinic) là thành phần cơ bản cấu thành vitamin B2 (riboflavin, 316), coenzym flavinmononucleotit (FMN, 317) và flavinadenindinucleotit (FAD, 318). Nhóm azadien trong hệ flavin (dạng oxi hóa A) có thể dễ dàng khử thành dạng B và cũng có thể bị oxy hóa lại thành dạng A: Những flavin này thể hiện những hoạt tính sinh học đa dạng: xúc tác cho quá trình chuyển electron trong phản ứng oxi-hóa khử amin, rượu và axit; hoạt hóa oxi phân tử và khử chúng thành dạng peroxit; chuyển oxi nguyên tử tới các chất nền (substrate).... Chúng tham gia cả vào những phản ứng chuyển hóa cacbonhydrat, lipid và protein. Chức năng cơ bản của các flavin trong quá trình hô hấp là vận chuyển hydro. Dạng oxi hóa của flavin là dạng phẳng. Khi bị lấy mất hai nguyên tử hydro (qua sự tạo thành các gốc tự do dưới dạng semiquinon) ba vòng được sắp xếp một cách tương đối với nhau tạo thành dạng “con bướm” (vòng dihydropyrazin ở giữa có dạng cấu hình chiếc thuyền). Riboflavin (316) được chỉ định trong việc chữa trị các bệnh về mắt (viêm màng kết, đục thủy tinh thể...), cũng như điều trị các vết thương và viêm loét lâu ngày, bệnh do nhiễm phóng xạ và bệnh gan. Được hấp thụ ở ruột, riboflavin thể hiện hoạt tính sinh học sau khi được photphoryl hóa thành coenzym FMN (317), cũng như chuyển hóa FMN (khi cho nó tác dụng với ATP) thành FAD (318). FMN được ứng dụng trong điều trị các bệnh về mắt, da và thần kinh. FAD dưới dạng muối kép natri (flavinat) 195 được ứng dụng trong nhãn khoa (chữa trị bệnh tăng nhãn áp) và da liễu (bệnh vẩy nến, mụn trứng cá...). Chức năng và trạng thái bình thường của mắt, da và gan trong một mức độ nào đó phụ thuộc vào lượng flavinat có trong cơ thể. Trong công nghiệp riboflavin được điều chế trên cơ sở phản ứng ngưng tụ 3,4- dimetylanilin với D-riboza. Imin (319) bị khử và tham gia vào phản ứng azo hóa (azocoupling) và sau khi khử nhóm azo sẽ thu được arylribamin (320). Cuối cùng, khi ngưng tụ với alloxan (321) sẽ tạo thành sản phẩm cần thiết (316). 5.5. Dược phẩm có chứa nhân dị vòng bảy cạnh 5.5.1. Dược phẩm chống trầm cảm thuộc dãy dibenzazepin Những vòng bảy cạnh với một hoặc hai dị nguyên tử là thành phần của những hoạt chất rất có ý nghĩa dược lý. Ví dụ, những dẫn xuất azepin (dị vòng bảy cạnh có chứa một nguyên tử nitơ) được biết đến như là hoạt chất chống trầm cảm (antidepressant). Những dẫn xuất của thiepin (vòng bảy cạnh với dị nguyên tử lưu huỳnh) được biết đến như là thuốc gây mê, giảm huyết áp và thuốc kháng histamin (antihistamine). Những hợp chất của dãy 1,4-diazepin (dị vòng gồm hai nguyên tử nitơ) có những tính chất an thần. Trong số những thiazepin khác (trong nhân dị vòng có chứa dị nguyên tử lưu huỳnh và dị nguyên tử nitơ) đã tìm thấy dược tính chống 196 tăng hyết áp. Những dẫn xuất dihydro dibenzo [b,f]-azepin đã được sử dụng trong y học lâm sàng nhờ những kết quả rất tích cực trong việc giảm trạng thái tâm lý căng thẳng buồn chán ở những người bệnh rối loạn tâm lý. Những đại diện tiêu biểu của những hoạt chất chống trầm cảm là dezipramin (1), imipramin (imizin, 2) và những dược phẩm khác (3,4). Tất cả chúng đều có tại nguyên tử nitơ của dị vòng một nhóm aminopropyl liên kết với các nhóm thế khác nhau. Đã xác định được rằng, vài dẫn xuất trong số những hoạt chất nêu trên có tác dụng giảm sự căng thẳng, đó là nhờ tác dụng ức chế sự bắt neuron thuận nghịch của các mediator monoamin. Sau đây là sơ đồ tổng hợp dezipramin (1) và lophepramin (3), được bắt đầu với việc tạo thành dị vòng bảy cạnh dihydroazepin (7) bằng phản ứng trùng ngưng nội phân tử theo cơ chế electrophil diarylamin (6), thu được từ amin (5). Sau khi khử nhóm cacbonyl thành metilen sẽ tiến hành N-ankyl hóa diazepin (8) bằng 3- clopropanol. Trong rượu (9) vừa tổng hợp được, thay thế nhóm OH bằng nguyên tử clo, và sau đó thay clo bằng nhóm metylamin, chúng ta thu được dezipramin (1). Khi N-ankyl hóa n-clophenaxyl bromua sẽ tổng hợp được thêm một hoạt chất chống trầm cảm khác– lophepromin (3): 197 Đôi khi việc thay thế nhân azapin bằng vòng heptan cũng không làm mất đi tính chất chống trầm cảm (hãy so sánh cấu tạo của imipramin và amitriptilin (10)): Cần chú ý rằng, antidepressant (10) (amitriptilin, triptisol) có chứa đoạn diphenylmetylen, giúp hoạt chất này có được dược tính như những loại dược phẩm, mà trong cấu trúc của chúng có “nhóm ma thuật” là dẫn xuất diphenylmetan (xem phần 4.2). Sự tương đồng về cấu trúc ở một mức độ nào đó được chứng thực bằng tác dụng giảm đau và phong bế axetylcholin thể hiện ở triptizol (10). 5.5.2. Nhóm thuốc an thần 1,4-benzodiazepin Những dược phẩm, có chứa nhân 1,4-benzodiazepin, đã được đưa vào sử dụng trong điều trị tâm thần từ những năm đầu của thập kỷ 60. Chúng tạo thành nhóm biệt dược an thần [ví dụ: nitrazepam (11), phenazepam (12), diazepam (13), v.v.] – những hoạt chất có tác dụng làm giảm bớt sự sợ hãi, căng thẳng, lo âu và là một trong những nhóm thuốc phổ biến nhất trên thế giới: 198 Cơ chế tác dụng sinh học của chúng, có lẽ, liên quan tới sự kích hoạt quá trình kìm hãm neuromediator quan trọng của hệ thần kinh trung ương axit – γ- aminobutanoic GABA – tác dụng trực tiếp nên các thụ thể benzodiazepin đặc biệt. Nghiên cứu hoạt tính sinh học của những nhóm hoạt chất benzodiazepin cho phép chúng ta kết luận, biểu hiện của tác dụng an thần chỉ đặc trưng cho những benzodiazepin mà trong cấu tạo của chúng có những yếu tố sau: 1) có nhân thơm ở vị trí C-5; 2) có nguyên tố halogen hoặc nhóm nitro ở vị trí C-7; 3) nhóm oxo hoặc nhóm thế ankylamin bậc hai ở vị trí C-2; 4) có liên kết đôi tại N4 – C5. Bên cạnh đó, một vài loại thuốc an thần cũng thể hiện những tác dụng phụ. Chẳng hạn như nitrazepam (11) gây buồn ngủ mạnh, ảnh hưởng nên những trung khu thần kinh dưới vỏ não và làm giảm cảm xúc hưng phấn. Ngoài ra, nó còn làm tăng tác dụng gây ngủ của các loại thuốc ngủ khác, cũng như của các chất giảm đau. Hoạt chất này đã được ứng dụng để cắt những cơn động kinh (như thuốc chống co giật). Phenazepam (12) hữu ích để cắt hội chứng nghiện rượu (syndrome of alcohol abstinensy). Nó cũng thể hiện hoạt tính chống co giật và tác dụng gây ngủ. Về cơ bản, quá trình tổng hợp phenazepam dựa trên phản ứng C-axyl hóa anilin (16) bằng benzoylclorua (17) và N-axyl hóa anilin (18) bằng cloanhydrit của axit aminoaxetic. Phản ứng trùng ngưng đóng vòng nội phân tử dưới tác dụng nhiệt sản phẩm diarylxeton (19) sẽ kết thúc quá trình tổng hợp phenazepam (12): 199 Diazepam (13) và oxazepam (15) thu được bằng phương pháp tương tự thông qua sự tạo thành dẫn xuất diarylxeton (20, 21, 23) và amid (22). Trong trường hợp elenium (librium, 14), và cũng như quy trình khác tổng hợp diazepam và oxepam, trong vai trò là chất ban đầu đã sử dụng diarylxeton (25). Oxim này khi pha lẫn với cloanhydrit của axit cloaxetic sẽ dễ dàng đóng vòng thành dẫn xuất 2-clometyl quinazolin (26). Dị vòng bảy cạnh diazepin được tạo thành nhờ phản ứng mở rộng nhân pyrimidin của quinazolin này. Quá trình chuyển hóa này bắt đầu bằng sự tấn công vào nguyên tử thiếu hụt electron C-2 (π-deficit) của nhân pyrimidin bởi các tác nhân nucleophil (là hydroxyl hoặc metylamin). Tiếp theo, phá vỡ mối liên kết C2 – N3 của dị vòng sáu cạnh và rồi tái đóng vòng thành vòng bảy cạnh với sự tham gia của nhóm clometyl. Bằng cách đó, chúng ta thu được thuốc an thần librium (14) và benzodiazepin (24). Cả hai sản phẩm này bằng những phương pháp thông thường có thể chuyển hóa thành những loại thuốc an thần (13) và (15). 200 Alprazolam (27) – một trong những thuốc an thần phổ biến nhất. Hoạt chất có cấu tạo benzo[f]-1,4-diazepino[1,2-a]-1,3,4-triazol. Đã phát triển được hai phương pháp tổng hợp hoạt chất này. Phương pháp thứ nhất - tiêu biểu cho việc tạo thành nhân diazepin – được khởi đầu từ diarylxeton (20) ngưng tụ với este aminoaxetat. Trong sản phẩm trung gian diazepin, nguyên tử oxi được thay bằng nguyên tử lưu huỳnh (bằng cách đun nóng với pentasulfit diphotpho). Diazepinthion (28a) tạo thành được cho tác dụng với axetylhydrazin nhằm đưa vào trong cấu trúc nhóm axyl hydrazin. Phản ứng thế nucleophil xảy ra nhờ vào quá trình đồng phân hỗ biến (tautomer) nhóm thioamid thành thiolimin với việc xuất hiện nhóm thiol trong đồng phân hỗn biến (28b) – dễ 201 dàng tham gia vào phản ứng thế. Sản phẩm (29a) tiếp đó bị đóng vòng hóa thông qua dạng đồng phân hỗ biến (29b) (chuyển hóa nhóm N=C-NH-NHAc thành -NH-C=N- NHAc). Khi đó sẽ hình thành vòng dị vòng triazolin với nhóm thế hydroxyl và được thơm hóa bằng cách loại một phân tử nước thành vị vòng triazol: Phương pháp thứ hai tổng hợp alprazolam dựa trên cơ sở dicloquinolin (30), chất được chuyển hóa thành 2-quinolinhydrazin (31), sản phẩm sau đó cho ngưng tụ với trietoxyêtan tạo thành triazolquinolin (32). Nhân pyridin trong hợp chất (32) bị oxi hóa mở vòng và tạo thành diarylxeton (33). Sau đó tiến hành đưa nhóm brommetyl vào trong nhân triazol của diarylxeton (thực hiện hydroxymetyl hóa rồi tiến hành thế hydroxyl bằng brom). Quá trình ngưng tụ diarylxeton (34) với amoniac hoàn tất quá trình tổng hợp thuốc an thần - anxiolytic (27): Sự thay thế nguyên tử nitơ N-1 trong dị vòng benzodiazepin bằng nguyên tử lưu huỳnh sẽ tạo thành benzothiazepin, khác với benzodiazepin là chúng không có tính giảm đau. Trong số những dẫn xuất của benzothiazopin đã tìm thấy có những chất bế 202 kênh canxi (antagonist of calcium channel). Dược phẩm cardizem (diltiazem, 35) được sử dụng rộng rãi như là thuốc giúp hạ huyệt áp (xếp vị trí thứ 13 theo doanh số bán ra trên thị trường dược phẩm thế giới trong những năm đầu của thập kỷ 90). Để tạo vòng thiazepin đã tiến hành phản ứng đóng vòng ngưng tụ dạng [2+3] của oxiran (36) (được tổng hợp bằng phản ứng Darzan) với o-aminothiophenol (37). Trong sản phẩm thu được benzotiazepin (38) nhóm hydroxyl bị axetyl hóa, và sau đó ankyl hóa nguyên tử nitơ bằng N,N-dimetylaminocloetan sẽ thu được cardizem (35): 5.6. Dẫn xuất của azabixiclooctan trong vai trò thuốc chống co giật và gây mê. Dược phẩm trên cơ sở quinuclidin Trong số những nhóm hoạt chất có nguồn gốc tự nhiên và tổng hợp với dị vòng cơ bản là nhân 8-azabixiclo[3.2.1]octan (những dẫn xuất của tropan) hoặc nhân 1- azabixiclo[2.2.2]octan (những dẫn xuất của quinuclidin), có một số hợp chất đã được ứng dụng thành công trong y học. Những ví dụ về dược phẩm họ tropan có thể kể đến những alcaloit atropin (2) và cocain (3). 203 Atropin (2) có trong những cây thuộc họ cây bạch anh (Solanoceae), và được sản xuất trong công nghiệp bằng cách chiết từ rễ cây benladon (Atropa Belladonna), hạt cà độc dược và những loại cây khác. Nó có hoạt tính chống đau co thắt và thường được chỉ định trong những trường hợp đau co thắt ổ bụng (bệnh viêm loét và những bệnh khác). Hoạt chất này có khả năng giãn đồng tử mạnh và được ứng dụng trong thực tiễn để chẩn đoán và điều trị bệnh những bệnh về mắt. Atropin cũng được dùng như thuốc giải độc trong trường hợp ngộ độc ma túy, thuốc ngủ và những chất độc khác, chẳng hạn như muscarin , v.v... Atropin là kháng thể của những chất trên, loại bỏ chúng ra khỏi các - thụ thể sinh học (ví dụ như loại bỏ muscarin khỏi thụ thể cholin). Khi tác dụng với các thụ thể cholin, nó cản trở sự thâm nhập vào thụ thể của những phân tử neuromeditor ngoại biên kích thích axetylcholin , điều này dẫn đến sự mất trương lực các cơ và loại bỏ sự đau co thắt. Alcaloit cocain (3) có trong lá (0,5%) của những bụi cây Erythroxylon coca Nam Mỹ và được gieo trồng tại Ấn Độ, Srilanca và Indonesia. Cocain được dùng để gây tê bề mặt (gây tê tại chỗ - local aenesthesia) giác mạc của mắt, miệng, mũi và thanh quản. Nó kích thích những đầu mút dây thần kinh (neuronal terminus) và đồng thời cũng tác động đến hệ thần kinh trung ương, tạo ra cảm giác sảng khoái và làm tan biến mệt mỏi. Đôi khi cảm giác hưng phấn được thay thế bằng sự ức chế (indepression), và khi sử dụng chúng trong một thời gian dài dẫn đến tình trạng quen thuốc và nghiện cocain (ngộ độc cocain - cocainism). Cocain không những là chất ma túy, mà nó còn là một độc dược cực mạnh. Cocain lần đầu tiên được tách ra dưới dạng tinh khiết vào năm 1860, và được tổng hợp vào năm 1902. Hoạt chất này tồn tại dưới dạng bốn đồng phân (3a–3d), trong số đó đồng phân trans(e, e) (3c) là bền hơn những đồng phân còn lại, và đồng phân (-)-cocain (3a) với cấu trúc cis(2a,3e) có hoạt tính mạnh hơn cả: 204 Quá trình tổng hợp atropin và cocain trong công nghiệp được thực hiện dựa trên furane. Bốn giai đoạn chung hình thành nên nhân cơ bản tropan (8) bao gồm: 2,5- dimetoxyl hóa furane bằng metanol với sự có mặt của brom thành dihydrofuraen (4); tiếp theo, hydro hóa sản phẩm vừa thu được thành dẫn xuất tetrahydro (5); thực hiện phản ứng mở vòng trong môi trường axit axetal (5) thành aldehit của axit sucxinic (6); tiến hành phản ứng trùng ngưng đóng vòng dialdehit vừa thu được với metylamin và muối dikali metylat của axit axetondicarbonoic (dạng enol, 7). Bằng cách đó chúng ta thu được 2-metoxycacbonyl (tropanon, 8) khi sử dụng để tổng hợp atropin (2) cần phải hydro hóa, decarboxyl hóa và khử hóa thành rượu tropin (9). Tropin tiếp tục bị ete hóa (đun nóng) với axit tropoic (11) (3-hydroxy-2-phenylpropionoic), axit này được tổng hợp bằng cách khử etylmalomat (10), chất thu được từ phản ứng trùng ngưng etylformiat và este phenylaxetat: Trong trường hợp tổng hợp cocain (3), nhóm oxo tại vị trí C-4 ở tropanon (8) được khử thành rượu và tiếp theo cho benzoylclorua tác dụng với tropanol (12) (metylate ecgonin) sẽ thu được cocain dưới dạng hỗn hợp đồng phân triệt quang. Bằng 205 cách tách đồng phân quang học chúng ta thu được đồng phân có hoạt tính mạnh nhất là (-)-cis(2a,3e)-cocain (3a): Một phần cocain được sản xuất từ nguồn nhiên liệu tự nhiên bằng phương pháp chiết xuất từ lá cây coca, cũng như bằng phương pháp bán tổng hợp. Ngoài cocain, trong coca còn chứa mười loại alcaloit khác có cùng chung cấu tạo tổng quát (13), nhưng khác nhau bởi các gốc tự do của những nhóm este. Vì vậy sau khi tách cocain ra khỏi dịch chiết chung, hỗn hợp còn lại đem thủy phân thành ecgonin (14), tiếp đó tiến hành este hóa bằng metanol thành (12). Cuối những năm 1990 sản lượng cocain trên toàn thế giới đạt gần 0,7 nghìn tấn/năm. Nhân 1-azabixiclooctan của quinuclidin là phần cơ bản của những thuốc, mà khản năng tác dụng sinh học của chúng được xác lập bởi cấu tạo của các nhóm thế. Ví dụ như, 3-axetoxyquinuclidin (15, R=Me) được dùng trong y học dưới dạng salixilat với tên gọi aceclidin giúp làm tăng quá trình co bóp của ruột, bàng quang, tử cung [trong trường hợp mất trương lực – atony, (còn gọi là atonia, hoặc atonic)]. Hoạt tính cholinomimetic (tác dụng tương tự acetylcholine) của (15) cũng cho phép sử dụng loại thuốc này khi bị tăng nhãn áp hay giúp thu hẹp con ngươi. Nhóm axetyl được thay thế bởi nhóm benzoyl sẽ dẫn đến sự thay thế hoàn toàn bức tranh dược lý của nó, như là oxylidin (16, R=Ph) chỉ bộc lộ những tác dụng an thần và giảm huyết áp (được chỉ định trong những trường hợp trầm cảm, bệnh rối loạn nhân cách, và những bệnh thần kinh khác, cũng như trong bệnh tăng huyết áp). Dẫn xuất tetrametyl quinuclidin thể hiện hoạt tính phong tỏa các hạch). Muối bậc bốn temechinum (17, RX=HBr) – được chỉ định trong trường hợp loét dạ dày và tá tràng, và cũng như trong điều trị cao huyết áp. Trong khi đó, hợp chất tương tự – imechinum (18, RX=MeI) chỉ 206 tìm được ứng dụng trong việc điều hòa huyết áp khi gây mê (dùng để cắt những cơn tăng huyết áp kịch tính): Quá trình tổng hợp vòng quinuclidin với vị trí nhóm oxo như mong muốn được thực hiện bằng phản ứng trùng ngưng nội phân tử theo Dickman (với sự có mặt của tác nhân kiềm mạnh) dẫn xuất dietoxycacbonyl piperidin (19), chất được điều chế từ 4-metylpiperidin qua hợp chất trung gian là axit isonicotinoic. Sau đó dẫn xuất 2- etoxycacbonyl quinuclidon (20) bị thủy phân và decacboxyl hóa, hợp chất trung gian quinuclidon bị khử thành rượu, rồi tiếp tục bị axyl hóa thành các dược phẩm tương ứng (15) và (16): 5.7. Dẫn xuất azabixiclononan được sử dụng như thuốc giảm đau Cảm giác đau là một tín hiệu tự nhiên của cơ thể khi có sự thay đổi bất thường các chức năng của cơ thể, khi bị những chấn thương nguy hiểm, những vết cắt, bỏng Trong những trường hợp này, sự xuất hiện của những cơn đau dữ dội và có thể vượt quá sức chịu đựng đã đặt ra vấn đề phải kiểm soát được cơn đau và làm giảm đau bằng việc sử dụng những loại biệt dược – các thuốc giảm đau (analgetic) và gây tê (anesthetic). Hiện nay, khoa học đã xác định được một loạt những cơ quan thụ cảm 207 (thụ thể) cảm giác đau ngoại biên, những thụ cảm quan này có thể bị phong tỏa bởi các hoạt chất gây tê tại chỗ. Ta biết rằng cảm giác đau xuất hiện trong các quá trình viêm nhiễm là do sự tăng tốc độ quá trình sinh tổng hợp các prostaglandin. Các chất này khi tác dụng lên các cơ quan thụ cảm tại chỗ sẽ tạo nên cảm giác đau. Nồng độ prostaglandin được kiểm soát bởi hai enzym – cyclooxygenase và lopoxygenase, cả hai tham gia vào quá trình chuyển hóa axit arachidonic thành các chất điều hòa các quá trình sinh học (bioregulator). Cơ chế giảm đau của aspirin (xem phần 4.5) và của dãy các tác nhân chống viêm không steroit (ví dụ, các chất thuộc nhóm pirazol, xem phần 5.3.4) dựa trên cơ sở ức chế hoạt tính của enzym cyclooxygenase, giảm nồng độ prostaglandin và do đó làm giảm tín hiệu đau đớn. Những dẫn xuất có bộ khung của morphin , với cấu trúc tương tự và đơn giản hóa - họ morphinan, dẫn xuất azosin (benzomorphan), 4-aryl-piperidin (xem phần 5.4.3) – tập hợp thành nhóm chất có dược tính giảm đau với cơ chế tác dụng khác – tác dụng lên hệ thần kinh trung ương. Những chất gi