Bài giảng Cơ sở hóa học hữu cơ của thuốc hóa dược - Lê Tuấn Anh (Phần 1)

o- aminophenol, các hoạt chất có tác dụng chống lại bệnh giang mai. Trong quá trình tổng hợp một trong số các hợp chất này – acetarsol (12) (axit 3-axetylamino-4- 78 hydroxybenzenarsenoic) – n-aminophenol chuyển hoá thành muối diazonium, và sau khi xử lý với muối của axit asenơ chúng ta thu được axit phenolasenic (10). Chất này sau đó bị nitro hoá bởi hỗn hợp HNO3/H2SO4 tại vị trí ortho so với nhóm hydroxyl và khi khử nhóm nitro thành amin, chúng ta thu được hợp chất (11). Cuối cùng axyl hóa bằng anhydrit của axit axetic sẽ có sản phẩm acetarsol (12): Ngoài tác dụng điều trị giang mai, acetarsol còn có tác dụng diệt trùng roi (thrichomonacidic) và các amip (amebacidic). 4.5. Dẫn xuất của axit o-hydroxybenzoic. Aspirin Axit o-hydroxybenzoic (salixilic) (3) là hợp chất có nguồn gốc tự nhiên, tồn tại dưới dạng este với axit axetic – axit o-axetylsalixilic (4) ở trong hoa của thảo mộc loại spirei (spiraea ulmaria). Este này (4) đã được dùng trong y học để điều trị chứng đau thấp khớp từ năm 1874, và là một dược phẩm tổng hợp được sản xuất với quy mô công nghiệp từ cuối thế kỷ 19 dưới tên gọi aspirin (tiền tố «a» có nghĩa là dược phẩm này không được chiết xuất trực tiếp từ thảo dược spirei, mà là được tổng hợp bằng con đường hoá học). Aspirin được gọi là biệt dược của thế kỷ 20 và ngày nay nó được sản xuất trên thế giới với khối lượng hơn 100 nghìn tấn một năm. Chúng ta đã biết về các tính chất kháng viêm, hạ sốt và giảm đau của hoạt chất này. Đồng thời cũng xác định được, aspirin cản trở sự hình thành thromboxan (chất làm đông vón tiểu cầu), nó tỏ ra có tác dụng dãn thành mạch máu và bắt đầu được sử dụng để phòng, điều trị bệnh đông máu và đột quỵ. Các nhà khoa học cho rằng, khả năng chữa bệnh của dược phẩm này vẫn còn chưa được tận dụng hết. Bên cạnh những hoạt tính đó, aspirin còn kích thích màng nhầy của bộ máy tiêu hoá, và có thể dẫn đến sự xuất huyết (vì vậy phải uống thuốc vào lúc no và không dùng cho những người có tiền sử loét dạ dày, hoành tá tràng). Nó cũng có thể gây ra các phản ứng dị ứng. Trong cơ thể, aspirin gây ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp prostaglandin (chất này ở một mức độ nào đó, kiểm soát quá trình tổng hợp thromboxan) và ảnh hưởng tới sự tổng hợp hoormon histamin (có tác dụng làm dãn thành mạch và làm tăng số lượng tế bào miễn dịch tới vị trí bị viêm nhiễm; ngoài ra, chất này còn cản trở quá trình sinh tổng hợp các chất gây viêm nhiễm). 79 Sơ đồ tổng hợp aspirin dựa trên quá trình carboxyl hóa natri phenolat (1) khi nung nóng dưới áp suất cao. Sản phẩm natri o-salixilat (2) được chuyển hoá tiếp dưới tác dụng của HCl tạo thành axit salixilic tự do (3), chất này tiếp tục bị axetyl hóa bởi anhydrit của axit axetic hoặc keten cho chúng ta aspirin (4). Khi tiến hành metyl hoá axit (3) bằng metanol chúng ta có este metyl salixilat (salol, 5), một hoạt chất đã được sử dụng trong điều trị tê thấp, viêm khớp và chứng viêm rễ thần kinh. Khi xử lý salol (5) trong dung dịch amoniac chúng ta thu được salicylamid (6) – một trong những dược phẩm có tính chất tương tự aspirin : Ngày nay, các nhà hóa học đã và đang tiến hành tổng hợp các dẫn xuất khác có chứa nhóm salixilat. Kết quả đã thu được dược phẩm phluphenizal (11), loại thuốc này mạnh hơn aspirin đến 4 lần về tác dụng chống viêm nhưng có ảnh hưởng nhẹ hơn đối với màng nhầy của bộ máy tiêu hóa. Nó được tổng hợp từ quá trình flosulfo-hóa (tác dụng với axit flosulfuric) dẫn xuất diphenyl (7) thành hợp chất (8), và sau đó nhóm SO2 bị loại bỏ khi có mặt của triphenylphosphinrothiflorua. Khi loại bỏ nhóm bảo vệ benzyl của dẫn xuất flo (9) bằng phương pháp thủy phân chúng ta thu được phenolat, và tiếp tục cacboxyl hóa theo phương pháp Kolbe sẽ có arylsalixilat (10). Sau khi thực hiện phản ứng axyl hóa hợp chất (10) sẽ thu được sản phẩm phluphenizal (11): 80 4.6. Các dược phẩm gây mê và chống lao được tổng hợp trên cơ sở axit p-aminobenzoic Trong số hàng nghìn dẫn xuất của axit p-aminobenzoic đã tìm thấy được một loạt các hợp chất có tác dụng gây tê tại chỗ rất hiệu nghiệm – đó là những hoạt chất chế áp lại độ nhạy cảm các đầu mút thần kinh. Những dẫn xuất este của nó như anaesthesinum (4), novocainum(5) và dicainum (8), đã có được những ứng dụng rất thành công trong y học lâm sàng thay thế alcaloit cocain nhờ vào cấu tạo phỏng theo nhóm dược tính (có tính gây mê) –N-(C)n-X-C(O)Ar, và không gây nên sự phụ thuộc vào thuốc (tính nghiện thuốc). Cả ba loại thuốc này được tổng hợp từ n-nitrotoluen (1), bị oxy hóa thành axit nitrobenzoic (2). Sau đó bằng các phản ứng este hóa, khử và este hóa lần hai chúng ta thu được lần lượt các chất (3), anaesthesinum (4) và novocainum (5). Khi ankyl hóa amin (6) bằng butylbromua và este hoá chất butylamin (7) thu được bằng aminoetanol chúng ta có dicainum (8) : 81 Dẫn xuất của axit p-aminobenzoic là parasal (11) và bepascum (12) được sử dụng trong điều trị các bệnh lao. Cơ chế chống lại các vi khuẩn của các hợp chất này tương tự như tác dụng của sulfanylamid (tạo ra sự sai lệch trong cấu tạo của axit folinic – một nhân tố phát triển của vi khuẩn gây bệnh, xem phần 4.7). Mặc dù hoạt tính sinh học của các hợp chất (11) và (12) cao, nhưng các vi khuẩn gây bệnh cũng nhanh chóng tạo ra sự kháng thuốc. Các phương pháp tổng hợp những dược phẩm này dựa trên quá trình chuyển hóa nitrobenzen thành m-aminophenol (9) bằng một loạt các phản ứng thông thường như phản ứng thế electrophil (sulfo hóa), phản ứng khử nhóm nitro thành nhóm amin, và phản ứng thế ipso-nucleophil (thế nhóm sulfo thành nhóm hydroxyl). Khi tiến hành phản ứng Kolbe, aminophenol (9) bị loại nhóm CO2, và chúng ta thu được kali aminosalixilat (10), chất này tác dụng với axit cho chúng ta parasal (11). Khi xử lý parasal bằng benzoylclorua, và canxi clorua sẽ tạo thành dẫn xuất N-benzoyl (12) dưới dạng muối canxi : 82 4.7. Các dẫn xuất axit p-aminobenzenesulfonic với các tác dụng diệt khuẩn và lợi tiểu Ngay trước chiến tranh thế giới thứ 2, đã phát hiện được các chất gốc điển hình của nhóm các dược phẩm diệt khuẩn, có chứa nhóm dược tính p- aminobenzensulfonamid. Tính chất tiêu diệt liên cầu khuẩn Streptoccocoi đã được phát hiện trước tiên ở thuốc đỏ azo (1), chất còn được gọi là thuốc đỏ streptoxit. Muộn hơn, đã xác định được rằng, hợp chất này không phải là thuốc, mà chỉ là tiền thuốc (prodrug), bởi vì chất có tác dụng chính lại là sản phẩm chuyển hóa của nó (2) – natri sulfamoylphenylaminometylsulfonat, đây cũng chính là dạng hòa tan trong nước của thuốc streptocidum (streptoxit) trắng (3) (không có mầu): Đã điều chế được streptoxit (3) từ anilin. Ban đầu nhóm amin trong anilin được bảo vệ dưới dạng carbamat - hợp chất số (4). Sau khi tác dụng với axit closulfonic chúng ta thu được sulfonylclorua (5), hợp chất này tiếp tục được xử lý với amoniac. Khi tiến hành thuỷ phân sulfoamid (6) chúng ta thu được sản phẩm có nhóm amin tự do: Các nhà khoa học đã tổng hợp được hàng chục nghìn các dẫn xuất của streptoxit (3), từ những dẫn xuất này đã có hơn 30 chất được đưa vào ứng dụng trong thực tiễn điều trị. Biến đổi cấu trúc phân tử được tiến hành chủ yếu theo hai nhóm amin và cũng dẫn đến sự thay đổi bức tranh hoạt tính dược lý của các dẫn xuất thu được, điều này 83 cho phép cụ thể hoá các hướng ứng dụng của các hợp chất trên (áp dụng khi bị nhiễm trùng dạ dày-ruột, nhiễm trùng đường tiểu tiện, nhiễm trùng mắt v.v) ; và cũng làm tăng khả năng thẩm thấu vào dịch cơ thể, vào các mô và qua màng tế bào, cũng như kéo dài tác dụng của thuốc. Cũng cần lưu ý rằng, khi dịch chuyển nhóm dược lý amin từ vị trí số 4 vào vị trí số 2 hoặc 3, cũng như khi thay thế nó bằng các nhóm thế không chứa nitơ thì sẽ dẫn đến sự triệt tiêu các hoạt tính sinh học đã biết. Khi tiến hành đưa các nhóm thế vào vị trí sulfamoyl sẽ làm thay đổi độc tính của dược phẩm. Sơ đồ dưới đây cho thấy phương pháp tổng hợp 4 loại dược phẩm thuộc họ sulfanylamid – sulginum (8), sulfadimezinum (10), norsulfazolum (12) và sulfafurazolum (14), tất cả thu được bằng phản ứng trùng ngưng hóa sulfonylclorua (5) với các amin khác nhau (7, 9,11, 13) : 84 Cơ chế diệt khuẩn của các dược phẩm họ sulfanilamid đã được nghiên cứu kỹ. Đã xác định được rằng, các vi khuẩn trong quá trình phát triển của mình tổng hợp ra axit folinic (15, vitamin BC), chất này kiểm soát quá trình sinh tổng hợp các axitamin, các dẫn xuất của purin và pyrimidin . Trong cấu tạo của axit folinic có nhóm axit p- aminobenzoic (xem phần 5.4.11). Nhưng loại enzym, có chức năng thực hiện quá trình tổng hợp vitamin BC, khi có mặt của thuốc, đã không dùng aminobenzoic mà sử dụng nhóm tương tự là sulfanilamid. Và kết qủa là đã tổng hợp được axit pseudo- folinic (16) (chứ không phải vitamin BC (15)), và hợp chất (16) phong tỏa quá trình tạo thành các axit dihydro- và tetrahydrofolinic – các sản phẩm chuyển hóa thông thường : 85 Nhìn chung, sự rối loạn quá trình tổng hợp các axit nucleic và protein của tế bào là do các tác dụng diệt và kìm hãm vi khuẩn của thuốc. Những dược phẩm này không gây ra tác dụng tương tự lên tế bào của con người, bởi vì cơ thể người không tự sản sinh ra vitamin, mà thu nhận chúng từ thức ăn. Quá trình nghiên cứu tác dụng phụ của các thuốc kháng sinh họ sulfanylamid và việc tổng hợp hàng loạt những hợp chất có cấu trúc tương tự, đã dẫn đến việc tìm thấy trong số các chất đó, những hoạt chất lợi tiểu và chống tiểu đường. Ví dụ, khi tiến hành phản ứng thế nucleophil một trong 2 nguyên tử clo của axit (17) bằng amin bậc nhất (18), (độ chọn lọc (regioselectivity) của phản ứng này tuân thủ theo nguyên tắc hiệu ứng cản trở không gian được tạo ra bởi nhóm thế sulfamoyl) chúng ta thu được furosemid (19), chất này có tác dụng lợi tiểu và chống cao huyết áp: Dãy disulfamid cũng thể hiện tính chất sinh học tương tự, ví dụ như các dẫn xuất (23) và (24), trong đó, nhóm sulfamid thứ hai đóng vòng tạo thành nhân thiodiazin. Chúng được tổng hợp bằng phản ứng giữa axit closulfonic với m-cloranilin (20). Sau đó disulfanilamid (21) được đun với axit formic tạo thành N-formylanilin (22) và chuyển hóa thành benzo-1,2,4-thiadiazin (chlorothiazide, 23) khi bị đun nóng. Khử hợp chất (23) thu được bằng H2 với xúc tác kim loại hoặc bằng NaBH4 trong môi trường kiềm cho chúng ta hoạt chất lợi tiểu – hydrochlorothiazide (24): Đã xác định được rằng, yếu tố quyết định đối với các hoạt chất lợi tiểu thuộc nhóm này là sự có mặt của nhóm sulfamid tại nguyên tử C-7 (ở vị trí para so với 86 nhóm amin), cũng như sự tồn tại của nguyên tử clo (hoặc các nhóm nitro, hay triflometyl) tại vị trí C-6. Sự có mặt của gốc xicloankyl tại vị trí C-3 sẽ làm tăng các hoạt tính sinh học hữu ích, còn sự xuất hiện nhóm thế tại vị trí N-4 hay C-8 sẽ làm giảm hoạt tính của phân tử. Cũng cần nhấn mạnh rằng, các sulfamid (19), (23) và (24) đã và đang được áp dụng rộng rãi trong y học. Vào giữa những năm 50 của thế kỷ trước, đã tìm thấy những sulfamid tương tự, có thể hiện tính chất chống đái tháo đường, giảm nồng độ đường (hypoglycemic). Tính đến thời điểm này, các nhà khoa học đã tổng hợp và thử nghiệm hàng chục nghìn hợp chất tương tự và chỉ ra được vai trò quyết định của nhóm dược tính arylsulfon trong việc thể hiện các hoạt tính sinh học nói trên. Các dược phẩm (27-30) thu được từ ankyl- và piperidylamin (25) qua hợp chất trung gian (26). Ví dụ, carbutamid (27) được tổng hợp bằng cách đun nóng n-butylisoxyanat với metylcarbanylat của phenylsulfonamid (6), còn trong trường hợp tổng hợp tolbutamid (28) – thì đun nóng với natri tosylat. Bằng phương pháp tương tự, chúng ta thu được tolazamid (29) và clopropamid (30) : 4.8. Các dẫn xuất xeton của naphthalen. Vitamin K1. Oxolin Trong nhóm các dẫn xuất ankyl của 1,4-naphtoquinon có vitamin K1 (2-metyl-3- phytyl-1,4-naphtoquinon) (16). Hợp chất này có tác dụng đông tụ và chống bị trĩ và được sử dụng trong điều trị cầm máu, các trường hợp máu chậm đông, các bệnh về gan và bộ máy tiêu hóa. Một lượng lớn hoạt chất này có trong súp lơ, trong lá cây chân vịt. Trong tự nhiên, vitamin này chỉ có dạng đồng phân trans, còn trong quá trình 87 tổng hợp, thì sản phẩm dạng đồng phân trans chiếm ưu thế hơn so với đồng phân cis. Quá trình tổng hợp vitamin K1 trải qua 20 bước. Phần nhân thơm quan trọng (4) được tổng hợp bằng phương pháp oxy hóa 2-metylnaphthalin (1) thành naphtoquinon (2) (chất này cũng thể hiện các tác dụng như vitamin, và đó là vitamin K3), hợp chất (2) tiếp tục bị khử thành diol, và sau khi axyl hóa sẽ thu được diaxetat (3). Tiếp tục thủy phân một phần diaxetat (3) sẽ tạo thành dẫn xuất monoaxetyl (4), sau đó bị ankyl hóa bởi rượu không no – isophytol (14) (quá trình tổng hợp isophytol sẽ được trình bày ở phần sau). Sản phẩm thu được sau quá trình ankyl hóa là hợp chất (15) và sau hai quá trình chuyển hóa tiếp theo là thủy phân (loại bỏ nhóm axyl ) và oxy hóa nhóm OH, chúng ta thu được vitamin (16). Rượu isophytol (14) là hợp chất thuộc họ tecpen thu được trong công nghiệp theo sơ đồ sau, dựa trên cơ sở các quá trình chuyển hóa axetilen, axeton, diketen, metyl isopropyl ete và các dẫn xuất của chúng. Trong quá trình này, đa phần là sử dụng các phản ứng đặc trưng, đã được đề cập đến trong quá trình tổng hợp vitamin A (xem phần 3.1) : 88 Trong số các dẫn xuất tổng hợp của naphtalin, oxolinum (20) được biết đến như là dược phẩm phòng chống cúm và để điều trị các bệnh của mắt và da do nhiễm virus. Dược phẩm này được điều chế bằng phản ứng oxy hóa 1-aminonaphtol-2 (17) với sự có mặt của FeCl3 thành 1,2-naphtoquinon (18), khi bị oxy hóa bởi natri hypoclorua (NaOCl) sẽ tạo thành 3,4-dihydroxynaphtoquinon (19). Ở bước cuối cùng, với chất oxy hóa là clo, hợp chất (19) sẽ chuyển hóa thành oxolinum (20): Nhóm các chất kháng sinh có chứa bốn vòng cacbon (21-24), có thể xếp một cách ước lệ vào nhóm dẫn xuất đa nhân ngưng tụ của naphthalin: 89 Các hợp chất này có tác dụng với các vi khuẩn gram âm và gram dương, các xoắn khuẩn, các virus cỡ lớn. Chúng được sử dụng trong điều trị các bệnh viêm phế quản, viêm phổi, thương hàn và một số bệnh khác. Một vài dược phẩm kháng khuẩn khác có chứa nhân antraquinon, ví dụ như anthracyclin (23) và (24), có khả năng ankyl hóa ADN, thâm nhập vào bên trong hoặc làm đứt gãy ADN, gây gián đoạn quá trình sinh tổng hợp ADN. Rubomicin (Daunorubicin) (23) và adriamycin (doxorubicin) (24) được sử dụng trong điều trị bệnh bạch cầu, bệnh xaccôm, bệnh ung thư tử cung, tuyến giáp trạng, tuyến sữa, bàng quang. Các chất kháng sinh tetracyclin và anthracyclin được sản xuất bằng công nghệ sinh học - nuôi cấy nấm mốc hoặc bằng quá trình bán tổng hợp từ các hợp chất tự nhiên. 5. HÓA HỌC CÁC LOẠI THUỐC CÓ CHỨA NHÂN DỊ VÒNG Các hợp chất có chứa nhân dị vòng chiếm vị trí số một trong toàn bộ kho thuốc và biệt dược (trên 60%), và trong số 25 loại thuốc dẫn đầu doanh số bán ra năm 1990 chúng chiếm 70%. Cấu tạo của các loại thuốc có chứa nhân dị vòng thường phức tạp hơn rất nhiều so với các loại thuốc khác, mặc dù quá trình tổng hợp của chúng có thể đơn giản hơn. 5.1. Tổng hợp các hợp chất chống ung thư nhóm aziridin và oxiran Sau khi xác định được, nhóm diclodietylamin có trong N-Yperit (xem mục 2.2) khi tan trong dung dịch nước sẽ chuyển hóa thành ion aziridin (hay còn gọi là ion etylenimin), người ta đã tạo ra được nhóm thuốc chống ung thư thứ hai với tác nhân ankyl hóa – nhóm aziridin hay còn gọi là etylenimin. Những dược phẩm này thể hiện tính độc tế bào, kiềm chế tốc độ phát triển của tế bào ung thư nhờ khả năng ankyl hóa ADN tại nhóm guanin, loại bỏ nhóm bazơ purin này và gắn vào phân tử của axit nucleic . Aziridin (1), không có chứa nhóm thế, có tác dụng gây đột biến và gây ung thư, được sử dụng để tạo ra bệnh ung thư trên các động vật thí nghiệm trong quá trình 90 nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc và tổng hợp các loại thuốc chống ung thư mới. Hợp chất này được tổng hợp bằng phản ứng đóng vòng, tách loại clo của 1,2- dicloêtan trong amoniac lỏng với sự có mặt của CaO. Khi tiến hành phản ứng nucleophil giữa aziridin với 2-allyloxiran (2) hoặc với triclotriazin (4), chúng ta thu được hai hoạt chất chống ung thư tương ứng là – etoxen (3) và tretamin (TEM, trietilenmelamin, 5): Trên nền tảng aziridin và dẫn xuất của axit photphoric, đã tổng hợp được một số lượng lớn các amid có tác dụng điều trị nhiều dạng ung thư khác nhau. Ví dụ như, thiophotphamidum (6) được dùng để điều trị ung thư buồng trứng, ung thư tuyến sữa và ung thư tử cung. Sản phẩm dipinum (8) được khuyến cáo dùng trong điều trị máu trắng và ung thư thanh quản. Dược phẩm (6) được tổng hợp bằng cách cho aziridin tác dụng với tricloanhydrit của axit thiophotphoric với sự có mặt của trietylamin (TEA) để kết hợp với HCl (tạo thành trong quá trình phản ứng). Dipinum (8) được điều chế theo từng bước bằng cách amid hóa photphoryl clorua (POCl3) bằng piperazin (7) và aziridin: Imiphosum (12) được tổng hợp theo phương pháp tương tự trên cơ sở tiến hành monoamid hóa POCl3 bằng thiazolidin (10) thành dicloamid (11), chất này sau đó được xử lý với aziridin. Chất thiazolidin (10) được tổng hợp qua 2 bước, bước thứ nhất tạo hợp chất hydroxyetylaziridin (9) bằng phản ứng ankyl hóa aziridin bởi 91 ethanal; tại bước thứ hai, chất trung gian này tác dụng với hydrosulfit, tách loại một phân tử nước và tạo thành vòng năm cạnh thiazolidin: Phopurin (13) là một ví dụ về loại dược phẩm có hoạt tính chống ung thư tổ hợp (theo cơ chế tác dụng sinh học), bởi vì nó có cấu tạo từ hai phần cơ bản – nhóm thứ nhất là diaziridylphotphaamid với khả năng ankyl hóa tế bào ung thư và nhóm thứ hai là dị vòng purin với tác dụng chống chuyển hóa (antimetabolite). Một hướng nghiên cứu khác cho kết quả độc đáo, trong quá trình tìm kiếm các dược phẩm chống ung thư với tác dụng ankyl hóa đã tổng hợp được hoạt chất photrin (14); trong phân tử này, các nguyên tử photpho cũng tham gia vào cấu tạo dị vòng và tạo thành triphotphatriazin, còn các nhóm thế aziridin tại các nguyên tử photpho sẽ phân bố ở phía trên hoặc phía dưới dị vòng: Khi thay thế gốc aziridin bằng oxiran, chúng ta cũng thu được dược phẩm chống ung thư mới với tác dụng ankyl hóa – teroxiron (17). Hoạt chất này chống ung thư (antineoplastic) bằng tác dụng thay đổi vật liệu di truyền nhờ khả năng tạo thành liên kết cộng hóa trị với ADN. Tác nhân này hoạt động rất hiệu quả, có lẽ là nhờ khả năng «khâu nối» hai chuỗi ADN liền kề nhau, làm ngừng quá trình mở vòng xoắn kép và do đó cản trở quá trình sao chép ADN. Teroxiron (17) thu được dưới dạng hỗn hợp triệt quang (*RS, *RS và *SR) bằng tương tác của 2-clometyloxiran (epichlorohydrin, 15) với 2,4,6-trihydroxytriazin (axit xyanuric, 16) với sự có mặt của trietylamin : 92 Cần lưu ý rằng, vòng oxiran không có chứa nhóm thế, chỉ có tác dụng sát trùng. Hợp chất này thu được bằng phản ứng oxy hóa trực tiếp etilen bởi không khí ở nhiệt độ 200-3000C với xúc tác là kim loại bạc hoặc thu được qua hai bước - đầu tiên là chuyển hóa etilen thành 2-cloetanol bằng dung dịch nước clo, sau đó tiến hành tách loại HCl trong điều kiện cất hỗn hợp đẳng phí (ở 1000C) với xúc tác canxi hydroxit. Hiện nay, tecpenoit (18) được cho là một trong những chất có tác dụng chống ung thư tử cung và ung thư tuyến vú hiệu quả nhất, được tách ra từ cây Taxus brevifolia (thuộc giống cây đỗ tùng): Hợp chất tự nhiên này có chứa phần tử rất ít gặp trong cấu tạo của các loại thuốc, đó là vòng oxetan. Hiện nay, phương pháp tổng hợp dược phẩm này, với tên gọi «taxol», vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu. 5.2. Thuốc kháng sinh, có chứa vòng bốn cạnh azetidin 5.2.1. Bactam và carbapenem Rất nhiều vi sinh vật sản sinh ra các hợp chất, có tác dụng kiềm chế sự phát triển hoặc tiêu diệt các dạng vi sinh vật khác. Những hoạt chất này, được gọi là thuốc kháng sinh, có thể là sản phẩm của quá trình hoạt động sống của các động, thực vật bậc cao và cũng là những hợp chất hóa học bảo vệ chúng. Tính đến thời điểm này, 93 chúng ta đã biết được hơn 10 nghìn chất kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên và tổng hợp, trong số đó hơn một trăm chất đã được sử dụng trong y học, cũng như trong nông nghiệp để bảo vệ cây trồng và vật nuôi tránh các loại bệnh. Khối lượng được sản xuất hàng năm của những hợp chất này trên toàn thế giới vượt quá 50 nghìn tấn. Phần lớn các chất kháng sinh có cấu trúc rất phức tạp. Lịch sử của thuốc kháng sinh bắt nguồn từ nghiên cứu quá trình bị tiêu diệt của tụ cầu khuẩn (Staphylococcus) khi tiếp xúc với nấm mốc Penicillium (năm 1929) và sau đó là việc tách được từ nấm mốc này hoạt chất quan trọng – penicillin (năm 1940). Trong thời gian chiến tranh thế giới thứ hai, penicillin được sử dụng với một số lượng rất lớn, mặc dù cấu tạo của nó chỉ được xác định vào năm 1945 khi sử dụng phương pháp phân tích cấu trúc bằng tia rơnghen. Điều bất ngờ đối với giới khoa học là cấu tạo của chất kháng sinh này có chứa vòng β- lactam 4 cạnh bởi khi đó người ta cho rằng các chất có nhân azetidin rất không bền. Thực nghiệm đã chứng minh, chính dị vòng này có tác dụng kháng khuẩn mạnh, không chỉ thể hiện ở penicillin, mà còn có trong một loạt các chất kháng sinh tự nhiên cũng như tổng hợp khác được phát hiện muộn hơn: Có nhiều phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của azetidin-2-on. Ví dụ như, trong phương pháp điều chế monobactam (1b) người ta đã sử dụng dẫn xuất của axit (+)- tartric (8), chất này khi đóng vòng tạo thành hợp chất (9). Lactam tương tự (11) có 94 thể thu được bằng phản ứng cacbonyl hóa dẫn xuất aziridin (10) khi nung nóng dưới áp suất cao với xúc tác là rodi hoặc nikeni: Tất cả các dẫn xuất của nocardisin (1a) và monobactam (1b) đều có nhóm amid ở vị trí số 3 của vòng lactam. Sau đây là cấu tạo của hai monobactam – aztreonam (12) và karumonam (13): Aztreonam là chất ức chế enzym cephalosporinase của vi khuẩn. Nó được sử dụng cùng với các kháng sinh khác thuộc dãy cephalosporin để làm giảm nhanh hoạt tính (sự thủy phân) của enzym nói trên. Trong mối qua hệ với các enzym β-lactamaze khác và penisillinaze, aztreonam thể hiện tác dụng ức chế kém hơn so với axit clavulanic (4). Các dẫn xuất carbapenem (2) có cấu tạo của azetidinopyrrolin với nguyên tử nitơ ở vị trí liên kết hai vòng. Các hợp chất này có nhóm OH tại vị trí số 6, và tại vị trí số 3 có nhóm carboxyl, còn tại vị trí C-2 là nhóm etylthioamin. Carbapenem nguồn gốc tự nhiên được vi khuẩn sản sinh ra với lượng rất nhỏ. Hoạt tính diệt khuẩn cao của chúng, đặc biệt là đối với vi khuẩn gram âm, đã đặt ra yêu cầu nghiên cứu phương pháp tổng hợp chúng trên cơ sở phản ứng đóng vòng axit L-aspartic (14) thành lactam (15). Trong quá trình tổng hợp thienamisin (2a) và imipenen (2b), lactam (15) bị hydroxyetyl hóa bởi ethanal và hợp chất (16) sau vài phản ứng chuyển hóa thành dẫn xuất diazo (17), sau đó bị annel hóa thành hợp chất (18). Tiếp theo enol hóa nhóm xeton và tiến hành phản ứng thế đưa nhóm aminetylthionyl vào vị trí số C-2. Sau khi loại bỏ nhóm bảo vệ benzyl sẽ thu được thienamisin (2a). Tiếp tục cho phản ứng với axit formic và amoniac chúng ta sẽ có sản phẩm imipenem (2b): 95 2 Carbapenem thế hệ thứ nhất thể hiện độc tính với thận và hệ thần kinh. Ngoài ra, các hợp chất này còn không bền khi bảo quản và dễ dàng bị biến đổi, bị phân huỷ bởi enzym dehydropeptidase. Chính vì vậy, người ta đang tiến hành việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất thế hệ mới, thể hiện ít hơn các khuyết điểm nêu trên. Vào giữa những năm 90 của thế kỷ trước, trong y học điều trị đã sử dụng loại dược phẩm có độ bền cao hơn, hoạt tính mạnh hơn là meropenem (2c): Trinem (hay tribactam, tricyclebactam) (3) là những thuốc kháng sinh tổng hợp toàn phần từ β-lactam có hoạt tính sinh học rất đa dạng. Ví dụ như trinem GV 129606X (22) là một chất kháng sinh rất mạnh chống lại các vi khuẩn gram âm, gram dương và rất bền dưới tác dụng của enzym β-lactamase với thời gian bán hủy dài. Quá trình tổng hợp hoạt chất này được thực hiện trên nền tảng azetidinon (19), khi thực hiện phản ứng trùng ngưng với dẫn xuất enol của 2-aminoxiclohexanon (20) sẽ cho hợp chất (21). Phản ứng rất yếu trong điều kiện xúc tác Luis, nhưng với hệ xúc tác FeCl3/Fe2(CO)9 sẽ cho hiệu xuất cao. Lactam (21) qua dẫn xuất (22) và một loạt phản ứng sẽ chuyển hóa thành trinem (23): 96 Tương tự như vậy người ta tổng hợp được những trinem khác, ví dụ như samphitrinem với nhóm metoxyl thay thế vị trí của nhóm amin trên vòng hexan. Cấu hình tuyệt đối tại trung tâm bất đối xứng có ý nghĩa quan trọng trong việc thể hiện hoạt tính chống vi khuẩn. Các nhà nghiên cứu đã xác định được rằng, cấu hình 5S, 8aS là thể hiện rõ nhất hoạt tính này. 5.2.2. Penicillin. Moxalactam Kỷ nguyên của các thuốc kháng sinh bắt đầu từ việ