Aspirin cho người bệnh đái tháo đường

Aspirin cho người bệnh đái tháo đường Các biến chứng tim mạch là nguyên nhân chính gây tử vong và tàn phế ở những bệnh nhân đái tháo đường 1,2. Theo hướng dẫn của Chương trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia của Hoa Kỳ, bệnh đái tháo đường được xếp vào nhóm các "tình trạng tương đương về nguy cơ với bệnh mạch vành" (coronary heart disease risk equivalents) 3. Đối với người bệnh mạch vành, liệu pháp aspirin từ lâu đã được xem là một chuẩn mực 4. Câu hỏi được nhiều thầy thuốc đặt ra là ở người bệnh đái tháo đường chưa có những biểu hiện lâm sàng của bệnh tim mạch, có nên dùng aspirin để phòng ngừa các biến cố huyết khối tắc mạch (như nhồi máu cơ tim, đột quị dạng thiếu máu cục bộ) hay không. Câu hỏi này rất quan trọng vì phải tính đến tác dụng phụ gây xuất huyết và tổn thương dạ dày tá tràng của aspirin khi dùng kéo dài. Trước đây, chứng cứ về lợi ích của aspirin trong phòng ngừa tiên phát ở người bệnh đái tháo đường còn chưa nhiều, do đó các khuyến cáo dùng aspirin cho bệnh nhân đái tháo đường dựa chủ yếu vào ý kiến của các chuyên gia. Năm 2007, các chuyên gia thuộc Hiệp hội Tim Hoa Kỳ (American Heart Association) và Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association) đã phối hợp với nhau biên soạn hướng dẫn về phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch cho bệnh nhân đái tháo đường, trong đó có đề cập đến vấn đề dùng aspirin 5. Theo hướng dẫn này, aspirin được khuyến cáo dùng để phòng ngừa tiên phát cho bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ tim mạch cao. Khuyến cáo này được tóm tắt trên bảng 1. Bảng 1: Khuyến cáo về việc dùng aspirin để phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch cho bệnh nhân đái tháo đường (Hiệp hội Tim & Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ - 2007)5. Aspirin (75-162 mg/ngày) được khuyến cáo dùng để phòng ngừa tiên phát cho bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ tim mạch cao, bao gồm những người tuổi > 40 hoặc những người có thêm các yếu tố nguy cơ (tiền sử gia đình mắc bệnh tim sớm, tăng huyết áp, hút thuốc lá, rối loạn lipid máu hoặc albumin niệu). Những người có dị ứng với aspirin, khuynh hướng chảy máu, đang dùng thuốc chống đông, mới bị chảy máu dạ dày tá tràng hoặc có bệnh gan tiến triển trên lâm sàng không phải là những ứng viên của liệu pháp aspirin. Các thuốc kháng tiểu cầu khác có thể là giải pháp thay thế thích hợp đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao. Liệu pháp aspirin không được khuyến cáo cho những bệnh nhân dưới 21 tuổi vì những người này có nguy cơ cao bị hội chứng Reye liên quan với aspirin. Lợi ích của aspirin đối với bệnh nhân dưới 30 tuổi chưa được nghiên cứu. CÁC NGHIÊN CỨU JPAD VÀ POPADAD Trong năm 2008 có 2 nghiên cứu lớn được công bố, cung cấp thêm những thông tin quan trọng về lợi ích của aspirin trong phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch cho bệnh nhân đái tháo đường. Đó là JPAD (Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes) và POPADAD (Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes). JPAD là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đa trung tâm thực hiện tại Nhật 6. Đối tượng là những người bệnh đái tháo đường týp 2 tuổi từ 30 đến 85, không có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm: nhóm aspirin (liều 81- 100 mg/ngày) hoặc nhóm chứng. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố bệnh mạch vành gây chết hoặc không, đột quị gây chết hoặc không và bệnh động mạch ngoại vi (hẹp/tắc động mạch chi dưới, bóc tách động mạch chủ, huyết khối động mạch mạc treo). Tổng số bệnh nhân tham gia nghiên cứu là 2539 người. Bệnh nhân có tuổi trung bình 65, 55% là nam giới và thời gian trung vị biết bệnh đái tháo đường là 7 năm. HbA1c trung bình lúc mới vào nghiên cứu là 7,1%. Về các yếu tố nguy cơ kèm theo, 58% có tăng huyết áp, 53% có rối loạn lipid máu và 22% đang hút thuốc. 15% bệnh nhân có tổn thương võng mạc và 13% có bệnh thận đái tháo đường. Về điều trị nền, có 14% bệnh nhân dùng ức chế men chuyển, 21% dùng thuốc chẹn thụ thể angiotensin và 26% dùng statin. Sau thời gian theo dõi trung vị là 4,37 năm, các nhà nghiên cứu ghi nhận có 68 biến cố trong nhóm aspirin và 86 biến cố trong nhóm chứng (khác biệt không có ý nghĩa với p = 0,16). Trên hình 1 là tần suất dồn các biến cố ở 2 nhóm aspirin và chứng trong nghiên cứu JPAD. Số ca chết do mọi nguyên nhân là 34 ở nhóm aspirin và 38 ở nhóm chứng (khác biệt không có ý nghĩa với p = 0,67). Tần suất đột quị dạng xuất huyết và xuất huyết tiêu hóa nặng cũng không khác biệt giữa 2 nhóm. Nói chung, kết quả JPAD cho thấy aspirin không giảm nguy cơ tim mạch khi dùng để phòng ngừa tiên phát cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Một điểm có thể xem là "an ủi nho nhỏ" đối với các nhà nghiên cứu là phân tích phân nhóm theo tuổi cho thấy aspirin có lợi đối với bệnh nhân trên 65 tuổi: Ở phân nhóm này aspirin giảm 32% (p = 0,047) các biến cố tim mạch nặng. Hình 1: Tần suất dồn các biến cố ở nhóm aspirin (đường dưới) và nhóm chứng (đường trên) trong nghiên cứu JPAD. POPADAD là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm thực hiện tại Scotland 7. Đối tượng là những người bệnh đái tháo đường týp 1 hoặc týp 2, tuổi từ 40 trở lên, có chỉ số mắt cá-cánh tay (ankle-brachial index) £ 0,99 và không có triệu chứng lâm sàng của bệnh tim mạch. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm: nhóm aspirin (liều 100 mg/ngày) hoặc nhóm chứng. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do bệnh mạch vành hoặc do đột quị, nhồi máu cơ tim hoặc đột quị không chết và đoạn chi phía trên mắt cá do thiếu máu cục bộ nặng của chi. Nhìn vào tiêu chuẩn chọn bệnh của POPADAD có thể thấy đây không hẳn là một nghiên cứu về phòng ngừa tiên phát vì những người tham gia đã có bệnh động mạch chi dưới dưới mức lâm sàng (chưa có khập khiễng cách hồi). Tổng cộng có 1276 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. 57% là nữ, tuổi trung bình là 60, thời gian trung vị biết bệnh đái tháo đường là hơn 6 năm và 32% bệnh nhân phải dùng insulin. Lúc mới vào nghiên cứu, HbA1c trung bình là 8% và huyết áp trung bình là 145/79 mm Hg. Sau thời gian theo dõi trung vị là 6,7 năm, các nhà nghiên cứu ghi nhận 116 biến cố ở nhóm aspirin và 117 biến cố ở nhóm chứng (khác biệt không có ý nghĩa với p = 0,86). Tỉ lệ tử vong do bệnh mạch vành hoặc do đột quị và tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân của 2 nhóm cũng không khác biệt. Tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa là 4,4% ở nhóm aspirin và 4,9% ở nhóm chứng (khác biệt không có ý nghĩa). Khác với JPAD, trong POPADAD phân tích phân nhóm theo tuổi cho thấy aspirin không có ảnh hưởng gì trên tiêu chí đánh giá chính cả ở người lớn tuổi lẫn ở người trẻ hơn. Nói chung, cả JPAD lẫn POPADAD đều không cho thấy aspirin có lợi ích rõ rệt trong phòng ngừa các biến cố tim mạch ở người bệnh đái tháo đường không có bệnh tim mạch trên lâm sàng. Kết quả của 2 nghiên cứu này đã góp phần vào việc hạn chế chỉ định dùng aspirin trong các khuyến cáo mới được biên soạn. KHUYẾN CÁO 2010 VỀ VIỆC DÙNG ASPIRIN NHẰM PHÒNG NGỪA TIÊN PHÁT BỆNH TIM MẠCH CHO BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Bản hướng dẫn điều trị đái tháo đường năm 2010 của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ có xem xét nhiều chứng cứ cập nhật, trong đó có kết quả của 2 nghiên cứu JPAD và POPADAD. Trong phần điều trị kháng tiểu cầu của bản hướng dẫn 2010, ngưỡng tuổi dùng aspirin đã được nâng lên thành 50 tuổi đối với nam và 60 tuổi đối với nữ (thay vì 40 tuổi cho cả 2 giới như trong các bản hướng dẫn tư 2009 trở về trước) 8. Mới đây, các chuyên gia tim mạch và đái tháo đường của Hoa Kỳ lại phối hợp biên soạn một bản khuyến cáo về việc dùng aspirin nhằm phòng ngừa tiên phát các biến cố tim mạch cho người bệnh đái tháo đường. Bản khuyến cáo này được gọi bằng những tên khác nhau: Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ gọi là "tuyên bố về thái độ" (position statement), Hiệp hội Tim Hoa Kỳ gọi là "tuyên bố khoa học" (scientific statement), còn Trường Môn Tim mạch Hoa Kỳ (American College of Cardiology) gọi là "tài liệu đồng thuận của chuyên gia" (expert consensus document) 9. Cả 3 tổ chức này đều không dùng cụm từ "hướng dẫn thực hành" (practice guidelines) như thường lệ để gọi tên khuyến cáo này vì các chứng cứ lâm sàng làm cơ sở cho việc đưa ra khuyến cáo còn hạn chế và vẫn có nhiều câu hỏi chưa có lời giải đáp (không có khuyến cáo nào được xếp loại I với mức chứng cứ A). Khuyến cáo này được tóm tắt trên bảng 2. So sánh khuyến cáo 2010 (bảng 2) với khuyến cáo 2007 (bảng 1), có thể thấy là chỉ định dùng aspirin nhằm phòng ngừa tiên phát các biến cố tim mạch cho bệnh nhân đái tháo đường đã được giới hạn lại. Thứ nhất, ngưỡng tuổi dùng aspirin đã được nâng lên thành 50 đối với nam và 60 đối với nữ thay vì 40 cho cả 2 giới. Thứ hai, ngoài tiêu chuẩn tuổi bệnh nhân còn phải có thêm ít nhất một yếu tố nguy cơ quan trọng (Trong khuyến cáo 2007, bệnh nhân chỉ cần lớn hơn 40 tuổi hoặc có thêm một yếu tố nguy cơ là được chỉ định dùng aspirin). Hiện có 2 nghiên cứu lớn về phòng ngừa tiên phát các biến cố tim mạch bằng aspirin đang được tiến hành trên người bệnh đái tháo đường. Một nghiên cứu mang tên ACCEPT-D (Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes) đang được tiến hành tại Ý. Nghiên cứu này đánh giá lợi ích của aspirin 100 mg/ngày (so với không dùng aspirin) ở bệnh nhân đái tháo đường trên 50 tuổi đang dùng simvastatin. Nghiên cứu thứ hai mang tên ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes) đang được tiến hành tại Anh và đánh giá lợi ích của aspirin 100 mg/ngày (so với placebo) ở bệnh nhân đái tháo đường trên 40 tuổi không có tiền sử bệnh tim mạch. Y giới hy vọng là 2 nghiên cứu này khi hoàn tất sẽ bổ sung những thông tin hữu ích về vị trí của liệu pháp aspirin trong phòng ngừa tiên phát các biến cố tim mạch ở người bệnh đái tháo đường. Bảng 2: Khuyến cáo về việc dùng aspirin để phòng ngừa tiên phát các biến cố tim mạch cho bệnh nhân đái tháo đường (Hiệp hội Đái tháo đường, Hiệp hội Tim và Trường Môn Tim mạch Hoa Kỳ - 2010). Việc dùng aspirin liều thấp (75-162 mg/ngày) nhằm phòng ngừa tiên phát là hợp lý đối với những người trưởng thành có bệnh đái tháo đường và không có tiền sử bệnh tim mạch nhưng có nguy cơ tim mạch cao (xác suất bị các biến cố tim mạch trong 10 năm tới hơn 10%) và những người không có nguy cơ cao chảy máu (dựa vào tiền sử chảy máu ống tiêu hóa hoặc loét dạ dày tá tràng hoặc có dùng đồng thời các thuốc khác làm tăng nguy cơ chảy máu, ví dụ thuốc kháng viêm không steroid hoặc warfarin). Những người trưởng thành có bệnh đái tháo đường có nguy cơ tim mạch cao gồm đa số đàn ông trên 50 tuổi và phụ nữ trên 60 tuổi có thêm ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ quan trọng sau: hút thuốc, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, tiền sử gia đình mắc bệnh tim sớm và albumin niệu (khuyến cáo loại IIa, mức chứng cứ B). Aspirin không được khuyên dùng nhằm phòng ngừa bệnh tim mạch cho những người trưởng thành có bệnh đái tháo đường có nguy cơ tim mạch thấp (nam dưới 50 tuổi và nữ dưới 60 tuổi không có thêm một yếu tố nguy cơ quan trọng nào; xác suất bị các biến cố tim mạch trong 10 năm tới dưới 5%) vì tác dụng phụ chảy máu vượt trội so với những lợi ích có thể đạt được (khuyến cáo loại III, mức chứng cứ C). Aspirin liều thấp (75-162 mg/ngày) có thể được xem xét dùng cho những người bệnh đái tháo đường có nguy cơ tim mạch trung gian (những người trẻ hơn có một hay nhiều yếu tố nguy cơ, hoặc những người lớn tuổi nhưng không có yếu tố nguy cơ, hoặc những người có xác suất bị các biến cố tim mạch trong 10 năm tới từ 5% đến 10%) cho đến khi có thêm chứng cứ mới (khuyến cáo loại IIb, mức chứng cứ C).