Ảnh hưởng của kiểm soát đường huyết tích cực đối với nguy cơ tim mạch của người bệnh đái tháo đường type 2

Ảnh hưởng của kiểm soát đường huyết tích cực đối với nguy cơ tim mạch của người bệnh đái tháo đường type 2 CÁC BIẾN CHỨNG MẠCH MÁU CỦA BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Bệnh đái tháo đường týp 2 có 2 nhóm biến chứng là biến chứng mạch máu lớn (mà thực chất là các bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch như bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não và bệnh động mạch ngoại vi) và biến chứng vi mạch (bệnh thận, bệnh lý võng mạc và thần kinh do đái tháo đường). Nhiều nghiên cứu dịch tễ cho thấy có một mối liên quan chặt chẽ giữa tần suất các biến chứng mạch máu với mức tăng đường huyết thể hiện qua trị số HbA1c: Ứng mỗi mức tăng 1% của HbA1c, nguy cơ biến chứng mạch máu lớn tăng 18%, nguy cơ tử vong tăng 12-14% và nguy cơ bệnh lý võng mạc và suy thận tăng 37% (sau khi đã hiệu chỉnh với các yếu tố nguy cơ khác) 1- 3. Xuất phát từ ghi nhận này, y giới đã hy vọng là kiểm soát tốt đường huyết của người bệnh đái tháo đường týp 2 sẽ giảm nguy cơ tử vong và biến chứng mạch máu. Tuy nhiên nghiên cứu UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) được công bố cuối thập niên 1990 cho thấy kiểm soát đường huyết chặt chẽ mang lại hiệu quả không hoàn toàn như mong đợi. Trong nghiên cứu này, kiểm soát đường huyết chặt chẽ không giảm tử vong và biến chứng mạch máu lớn mà chỉ giảm có ý nghĩa tần suất các biến chứng vi mạch (bệnh lý võng mạc và albumin niệu) và chỉ riêng ở nhóm bệnh nhân thừa cân/béo phì kiểm soát đường huyết chặt chẽ bằng metformin giảm nguy cơ tử vong và nhồi máu cơ tim 4,5. Dựa vào kết quả của nghiên cứu UKPDS và một số nghiên cứu khác có qui mô nhỏ hơn, hiện nay cả Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association) lẫn Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (International Diabetes Federation) đều khuyến cáo kiểm soát tốt đường huyết của người bệnh đái tháo đường, chủ yếu nhằm giảm các biến chứng vi mạch. Tuy nhiên giữa 2 tổ chức này có khác biệt về mục tiêu HbA1c cần đạt. Theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ, mục tiêu HbA1c cần đạt là < 7%, còn theo Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế mục tiêu này là < 6,5% 6,7. Từ khi kết quả UKPDS được công bố đến nay hơn 10 năm đã trôi qua. Trong khoảng thời gian này liệu pháp hạ đường huyết đã có nhiều thay đổi với sự xuất hiện của nhiều thuốc hạ đường huyết mới. Một câu hỏi được một số nhà nghiên cứu đặt ra là liệu kiểm soát đường huyết một cách thật tích cực với các thuốc hạ đường huyết đang lưu hành có giảm nguy cơ tử vong và biến chứng mạch máu lớn hay không. Kết quả của 3 nghiên cứu lớn mới được công bố là ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) và VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) đã cung cấp những thông tin quan trọng giúp trả lời câu hỏi này. NGHIÊN CỨU ADVANCE ADVANCE là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đa trung tâm tiến hành tại 20 quốc gia Châu Âu, Châu Á, Úc và Bắc Mỹ. ADVANCE có 2 mục tiêu. Mục tiêu thứ nhất là đánh giá lợi ích của việc hạ huyết áp một cách thường qui (bất kể mức huyết áp ban đầu) bằng phối hợp perindopril-indapamide liều cố định đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Mục tiêu thứ 2 là đánh giá lợi ích của việc kiểm soát đường huyết tích cực (so với kiểm soát đường huyết qui ước) đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Bệnh nhân được tuyển vào ADVANCE là những người đã được chẩn đoán đái tháo đường týp 2 kể từ năm 30 tuổi hoặc hơn, tuổi ít nhất là 55 và có tiền sử bệnh mạch máu lớn (nhồi máu cơ tim hoặc nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, đột quị hoặc nhập viện vì cơn thiếu máu não thoáng qua, đã từng tái tưới máu mạch vành hoặc mạch ngoại vi hoặc đoạn chi do nguyên nhân mạch máu) hoặc biến chứng vi mạch (albumin niệu, tổn thương võng mạc) hoặc có ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố mạch máu lớn và các biến cố vi mạch. Các biến cố mạch máu lớn gồm chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không chết và đột quị không chết. Các biến cố vi mạch gồm bệnh thận mới xuất hiện hoặc tăng nặng (xuất hiện albumin niệu lượng lớn, creatinin huyết thanh tăng gấp 2, phải điều trị thay thế thận liên tục hoặc chết do bệnh thận) và tổn thương võng mạc (bệnh võng mạc tăng sinh, phù gai thị, mù liên quan với đái tháo đường hoặc phải dùng liệu pháp quang đông). Bệnh nhân được cho dùng phối hợp cố định perindopril 2 mg - indapamide 0,625 mg/ngày trong 6 tuần. Sau 6 tuần "tập dượt", những người dung nạp thuốc và tuân trị tốt được phân ngẫu nhiên vào một trong 4 nhóm : Nhóm 1 được kiểm soát đường huyết tích cực và hạ huyết áp một cách thường qui, nhóm 2 được kiểm soát đường huyết tích cực và không hạ huyết áp thường qui, nhóm 3 được kiểm soát đường huyết qui ước và hạ huyết áp một cách thường qui, nhóm 4 được kiểm soát đường huyết qui ước và không hạ huyết áp thường qui. Việc hạ huyết áp một cách thường qui được thực hiện với phối hợp perindopril-indapamide (liều tăng dần từ 2 mg + 0,625 mg lên 4 mg + 1,25 mg). Việc kiểm soát đường huyết tích cực được thực hiện với gliclazide MR (liều tăng dần từ 30 mg lên 120 mg/ngày), có thể phối hợp với metformin, thiazolidinedione, acarbose hoặc insulin để đạt HbA1c £ 6,5% (Ở những bệnh nhân được kiểm soát đường huyết qui ước, mục tiêu HbA1c cần đạt tùy thuộc vào các hướng dẫn tại chỗ). Tổng cộng có 11.140 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 66, nữ chiếm tỉ lệ 43%. Nhánh nghiên cứu đánh giá lợi ích của việc hạ huyết áp thường qui đã được công bố năm 2007 và cho thấy hạ huyết áp một cách thường qui bằng phối hợp perindopril-indapamide giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (mức giảm 9%, p = 0,04), tử vong tim mạch (mức giảm 18%, p = 0,03) và tử vong do mọi nguyên nhân (mức giảm 14%, p = 0,03) 8. Nhánh nghiên cứu đánh giá lợi ích của việc kiểm soát đường huyết tích cực mới được công bố tháng 6/2008 9. Thời gian theo dõi trung vị là 5 năm. Vào lúc chấm dứt nghiên cứu 93,7% bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 84,4% bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết qui ước có dùng ít nhất một thuốc hạ đường huyết uống, 40,5% bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 24,1% bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết qui ước được điều trị bằng insulin. Vào cuối nghiên cứu mức HbA1c trung bình giảm xuống 6,5% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 7,3% ở nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (khác biệt rất có ý nghĩa với p < 0,001) (hình 1). Hình 1: Thay đổi HbA1c theo thời gian của nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (Standard control) và nhóm kiểm soát đường huyết tích cực (Intensive control) (nghiên cứu ADVANCE). Kết quả nhánh nghiên cứu này cho thấy kiểm soát đường huyết tích cực giảm có ý nghĩa phối hợp các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (mức giảm 10%, p = 0,01). Tuy nhiên phân tích theo từng thành phần của tiêu chí đánh giá chính cho thấy kiểm soát đường huyết tích cực chỉ giảm có ý nghĩa các biến cố vi mạch (chủ yếu giảm bệnh thận mới mắc hoặc tăng nặng) nhưng không giảm các biến cố mạch máu lớn, tử vong tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân (bảng 1). Bảng 1: Tần suất (%) các biến cố ở 2 nhóm (nghiên cứu ADVANCE). Kiểm soát đường huyết tích cực (n = 5571) Kiểm soát đường huyết qui ước (n = 5569) Mức giảm nguy cơ % (KTC 95%) Phối hợp biến cố mạch máu lớn và vi 18,1 20,0 10 (2 đến 18) mạch Biến cố mạch máu lớn 10,0 10,6 6 (-6 đến 16) NMCT không chết 2,7 2,8 2 (-23 đến 22) Đột quị không chết 3,8 3,8 -2 (-24 đến 15) Chết do tim mạch 4,5 5,2 12 (-4 đến 26) Biến cố vi mạch Bệnh thận Tổn thương võng mạc 9.4 4,1 6,0 10,9 5,2 6,3 14 (3 đến 23) 21 (7 đến 34) 5 (-10 đến 18) NGHIÊN CỨU ACCORD ACCORD là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đa trung tâm tiến hành tại Hoa Kỳ và Canada 10. Mục tiêu ACCORD là xác định liệu hạ đường huyết tích cực có giảm các biến cố tim mạch ở những người bệnh đái tháo đường týp 2 có bệnh tim mạch hoặc yếu tố nguy cơ tim mạch hay không. Bệnh nhân được tuyển vào ACCORD là những người bệnh đái tháo đường týp 2 có HbA1c ³ 7,5% và tuổi 40-79 kèm bệnh tim mạch hoặc tuổi 55-79 kèm albumin niệu, phì đại thất trái hoặc ít nhất 2 yếu tố nguy cơ tim mạch (rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, hút thuốc lá hoặc béo phì). Tiêu chuẩn loại trừ là thường xuyên hoặc mới bị những cơn hạ đường huyết nặng, không muốn tự theo dõi đường huyết và tiêm insulin ở nhà, BMI > 45 kg/m2 và creatinin huyết thanh > 1,5 mg/dl. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm, nhóm kiểm soát đường huyết tích cực (mục tiêu HbA1c < 6%) hoặc nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (mục tiêu HbA1c trong khoảng 7,0-7,9%). Tất cả các thuốc có mặt trên thị trường đều được phép dùng. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố nhồi máu cơ tim không chết, đột quị không chết và chết do nguyên nhân tim mạch. Tiêu chí đánh giá phụ là tử vong do mọi nguyên nhân. Tổng cộng có 10.251 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 62,2, nữ chiếm tỉ lệ 38%. Sau 1 năm HbA1c của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực được hạ xuống 6,4% và của nhóm kiểm soát đường huyết qui ước được hạ xuống 7,5%. Mức HbA1c này được duy trì đến cuối nghiên cứu. Tỉ lệ dùng các loại thuốc hạ đường huyết của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực cao hơn so với tỉ lệ này của nhóm kiểm soát đường huyết qui ước : Tỉ lệ dùng metformin lần lượt là 94,7% và 86,9%, tỉ lệ dùng thuốc kích thích tiết insulin (sulphonylurea, glinide) là 88,6% và 73,8%, tỉ lệ dùng thiazolidinedione là 91,7% và 58,3%, tỉ lệ dùng thuốc ức chế a-glucosidase là 23,2% và 5,1%, tỉ lệ dùng incretin là 17,8% và 4,9%, tỉ lệ dùng insulin là 77,3% và 55,4%. Trong nhóm kiểm soát đường huyết tích cực có 52% bệnh nhân phải dùng 3 thuốc và 10,3% bệnh nhân phải dùng 4-5 thuốc phối hợp với insulin. Trong nhóm kiểm soát đường huyết qui ước các tỉ lệ tương ứng là 16,3% và 1,3%. Kết quả ACCORD cho thấy số biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực là 352 và của nhóm kiểm soát đường huyết qui ước là 371 (khác biệt không có ý nghĩa với p = 0,16). Một điều khá bất ngờ là số ca tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (257 ca so với 203 ca, p = 0,04) (hình 2). Sự việc tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực tăng cao đã khiến các tác giả ACCORD dừng nghiên cứu này sớm trước thời hạn dự kiến (thời gian theo dõi trung bình là 3,5 năm). Hình 2: Tần suất dồn tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực (Intensive therapy) và nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (Standard therapy) (nghiên cứu ACCORD). Theo ghi nhận của các tác giả, tần suất hạ đường huyết nặng phải chăm sóc y tế là 10,5% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 3,5% ở nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (p < 0,001), tần suất tăng cân hơn 10 kg là 27,8% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 14,1% ở nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (p < 0,001). Kết quả ACCORD và ADVANCE giống nhau ở chỗ kiểm soát đường huyết tích cực không giảm các biến cố mạch máu lớn. Tuy nhiên trong ADVANCE kiểm soát đường huyết tích cực không có ảnh hưởng trên tử vong, còn trong ACCORD kiểm soát đường huyết tích cực lại tăng tử vong. Vì sao kết quả của 2 nghiên cứu lại khác nhau như vậy ? Trong các bài bình luận kết quả của ADVANCE và ACCORD đăng trên cùng số báo The New England Journal of Medicine với các bài báo công bố 2 nghiên cứu này có nêu lên một số nhận xét sau : (1) Trong ACCORD đường huyết của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực được giảm xuống nhanh (HbA1c giảm 1,4% sau 4 tháng), còn trong ADVANCE đường huyết của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực được giảm chậm hơn (HbA1c giảm 0,5% sau 6 tháng và 0,6% sau 12 tháng) 11; (2) Trong ACCORD nguyên nhân tử vong của một số ca thuộc nhóm kiểm soát đường huyết tích cực không thể loại trừ là do hạ đường huyết nặng 12 ; (3) Thiazolidinedione cũng như insulin được dùng rất nhiều trong ACCORD nhưng không nhiều trong ADVANCE (bảng 2) ; (4) Bệnh nhân thuộc nhóm kiểm soát đường huyết tích cực trong ACCORD tăng cân rõ rệt so với bệnh nhân trong ADVANCE (bảng 2). Bảng 2: Một số khác biệt giữa 2 nghiên cứu ACCORD và ADVANCE. ACCORD ADVANCE Tuổi trung bình (năm) 62 66 HbA1c ban đầu (%) 8,1 7,2 Tỉ lệ % dùng thuốc vào cuối nghiên cứu (kiểm soát tích cực so với kiểm soát qui ước) Insulin 77 so với 55 41 so với 24 Metformin 95 so với 74 so với 87 67 Sulphonylurea hoặc glinide 87 so với 74 94 so với 62 Thiazolidinedione 92 so với 58 17 so với 11 Tăng cân (kg) 3,5 so với 0,4 0,0 so với - 1,0 Liệu các điểm nêu trên có liên quan với sự tăng tử vong được ghi nhận trong ACCORD hay không là một câu hỏi chưa có lời giải đáp. NGHIÊN CỨU VADT VADT là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 1791 cựu chiến binh Hoa Kỳ bệnh đái tháo đường týp 2, kéo dài hơn 6 năm. Bệnh nhân có tuổi trung bình 60, nam giới chiếm tỉ lệ 97%, HbA1c khởi điểm là 9,5%. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm, nhóm kiểm soát đường huyết tích cực (mục tiêu HbA1c < 7%) hoặc nhóm kiểm soát đường huyết qui ước. Bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết tích cực được dùng nhiều thuốc hạ đường huyết hơn (cả insulin lẫn thuốc uống) so với bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết qui ước. Tỉ lệ dùng insulin là 90% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 74% ở nhóm kiểm soát đường huyết qui ước. Tỉ lệ dùng rosiglitazone vào năm thứ 3 là 72% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 62% ở nhóm kiểm soát đường huyết qui ước. Kết quả VADT vừa được công bố tại Hội nghị khoa học thường niên lần 68 của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ tổ chức tại San Francisco (California) tháng 6/2008. Kết quả VADT cho thấy HbA1c của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực giảm xuống 6,9% và của nhóm kiểm soát đường huyết qui ước giảm xuống 8,4%. Tần suất các biến cố tim mạch nặng của 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa 13. Có một điểm đáng lưu ý là số biến cố tim mạch nặng trên thực tế ít hơn nhiều so với các con số được dự đoán ban đầu : có 263 biến cố tim mạch nặng trong nhóm kiểm soát đường huyết qui ước và 231 biến cố tim mạch nặng trong nhóm kiểm soát đường huyết tích cực (Theo dự đoán ban đầu, tổng số biến cố tim mạch nặng là từ 650 đến 700). Các tác giả VADT giải thích điều này là do bệnh nhân trong nghiên cứu được kiểm soát rất tốt các yếu tố nguy cơ khác ngoài tăng đường huyết (kiểm soát huyết áp, hạ LDL và nâng HDL, dùng aspirin và thay đổi lối sống tích cực : ăn kiêng, vận động thể lực thường xuyên, bỏ thuốc lá). LÀM CÁCH NÀO ĐỂ GIẢM NGUY CƠ TIM MẠCH CỦA NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 ? Trong cả 3 nghiên cứu ADVANCE, ACCORD và VADT, kiểm soát đường huyết thật tích cực cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng các thuốc hạ đường huyết đang lưu hành không giảm tử vong và biến chứng mạch máu lớn. Chỉ riêng trong nghiên cứu ADVANCE kiểm soát đường huyết tích cực giảm biến chứng vi mạch, chủ yếu là bệnh thận. Như vậy, cho đến nay chỉ có một nghiên cứu UKPDS cho thấy hạ đường huyết bằng metformin giảm nguy cơ tử vong và biến chứng mạch máu lớn ở người bệnh đái tháo đường týp 2 thừa cân. Theo khuyến cáo 2008 của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ, mục tiêu HbA1c cần đạt khi điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2 là < 7% 6. Khuyến cáo này cũng nêu rõ là có thể chấp nhận mức HbA1c cao hơn đối với bệnh nhân có tiền sử hạ đường huyết nặng, bệnh nhân không còn sống được lâu, trẻ em, người có nhiều bệnh kèm theo và người đã có bệnh đái tháo đường từ lâu và biến chứng vi mạch tối thiểu hoặc ổn định 6. Kết quả của các nghiên cứu ADVANCE, ACCORD và VADT đã khẳng định giá trị của khuyến cáo này. Hiện tại không có chứng cứ về lợi ích của việc hạ HbA1c xuống thấp hơn mức được đưa ra (< 6,5% hoặc < 6%). Từ kết quả của ADVANCE, ACCORD và VADT có thể rút ra kết luận là khi điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2, người thầy thuốc không nên chỉ chăm chú vào việc kiểm soát đường huyết mà quên đi việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ khác. Cũng cần nhắc lại là lợi ích của việc can thiệp cùng lúc lên nhiều yếu tố nguy cơ (chế độ ăn ít chất béo, vận động thể lực thường xuyên, ngưng thuốc lá, dùng thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin để kiểm soát huyết áp, dùng aspirin và statin) đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đã được chứng minh một cách hết sức thuyết phục trong nghiên cứu Steno-2 công bố từ năm 2003 14. Một số người xem kết quả âm tính của 3 nghiên cứu ADVANCE, ACCORD và VADT là "tin xấu" (bad news) đối với y giới. Dù là tin xấu hay không, kết quả của 3 nghiên cứu này cũng là những chứng cứ cập nhật vô cùng quan trọng góp phần xây dựng một kế hoạch chăm sóc tối ưu bệnh nhân đái tháo đường týp 2.