4 hiệu quả phác đồ graall 2005 điều trị bạch cầu cấp dòng lympho người lớn ph (‐)

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 242 4 HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ   BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƯỜI LỚN Ph (‐)  Huỳnh Văn Mẫn*, Nguyễn Tấn Bỉnh* TÓM TẮT  Đặt vấn đề: Nhằm nâng cao tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn, thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn bộ cho  bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) ph‐, chúng tôi đã áp dụng phác đồ GRAALL 2005 điều trị nhóm  bệnh này. Phương pháp nghiên cứu: Bệnh nhân  chẩn  đoán BCCDL ph‐  từ 10/2009  đến 09/2013  tại Bệnh viện  Truyền máu Huyết học TP HCM được điều trị đầy đủ với phác đồ GRAALL 2005; phương pháp mô tả loạt ca.   Kết quả: 32 bệnh nhân: nam, nữ tham gia điều trị đầy đủ phác đồ, tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn 93%. Thời gian  sống không bệnh trung bình 32 ± 4 tháng, thời gian sống toàn bộ trung bình 36 ± 3 tháng. Tác dụng phụ của  thuốc ở mức có thể kiểm soát được, tỷ lệ tử vong trong điều trị tấn công 6%.  Kết luận: Nghiên cứu bước đầu cho thấy phác đồ GRAALL 2005 có hiệu quả tốt trên BCCDL ph‐ so với  các phác đồ trước đây.  Từ khóa: Bạch cầu cấp dòng lympho Ph(‐), GRAALL 2005  ABSTRACT  TREATMENT OF PHILADELPHIA CHROMOSOME–NEGATIVE ACUTE   LYMPHOCYTIC LEUKEMIA WITH GRAALL 2005 PROTOCOLE  Huynh Van Man, Nguyen Tan Binh   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 242 ‐ 246  Objectives: To report the efficacy and safety of GRAALL 2005 protocol in the treatment of patients with ph  chromosome negative acute lymphocytic leukemia (Ph(‐) ALL).  Method and patients:  Adult  Ph(‐)  ALL  patient  was  treated  with  GRAALL  2005  protocol  at  Blood  Transfusion and Hematology hospital since October 2009 to September 2013.   Results: Among 32 patients on chemotherapy, their average age was 36 years, the total response rate 93%  following induction chemotherapy and the median overall survival 36 ± 3 months, disease free survival 32 ± 4  months, induction death 6%.  Conclusions: GRAALL 2005 protocol is associated with significantly improved survival rates.   Key words: Ph (‐) ALL, GRAALL 2005 protocol ĐẶT VẤN ĐỀ  Như  chúng  ta  đã  biết  bạch  cầu  cấp  dòng  lympho (BCCDL) người lớn là bệnh máu ác tính  chiếm khoảng 20% các trường hợp bạch cầu cấp  ở  người  lớn(3,6,7).  Trong  đó,  nhóm  Ph‐  có  tiên  lượng tốt hơn nhóm Ph+(3,9). Theo Francoise H(4)  điều  trị  bạch  cầu  cấp  lympho  người  lớn  Ph‐  bằng  phác  đồ  GRAALL  2003  (Group  for  Research  on  Adult  Acute  Lymphoblastic  Leukemia) cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 93.5%,  tử vong trong giai đoạn tấn công là 6%, thời gian  sống không bệnh 3,5 năm là 55%, thời gian sống  toàn bộ 3,5 năm là 60%. Phác đồ GRAALL 2005  nhóm ph‐ giống phác đồ GRAALL 2003.Trên cơ  * Bộ môn Huyết học, Đại học Y Dược TP. HCM  Tác giả liên lạc: Ths. BS. Huỳnh Văn Mẫn ĐT: 0975449818 Email: huynhvanman@yahoo.com   Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Huyết Học 243 sở đó, với mục đích nâng cao tỷ lệ lui bệnh hoàn  toàn, thời gian sống không bệnh, thời gian sống  toàn bộ cho bệnh nhân. Chúng tôi đã mạnh dạn  áp dụng phác  đồ GRAALL  2005  điều  trị  bạch  cầu cấp lympho người lớn Ph‐.  Mục tiêu nghiên cứu   Mục tiêu tổng quát Đánh  giá  hiệu  quả  điều  trị  bệnh  bạch  cầu  cấp  dòng  Lympho  người  lớn  ph‐  với  phác  đồ  GRAALL 2005.  Mục tiêu cụ thể Đánh giá đặc điểm  lâm sàng và sinh học của  bệnh bạch cầu cấp dòng Lympho người lớn ph (‐).  Xác định hiệu quả điều trị các giai đoạn theo  phác đồ GRAALL 2005.   Đánh giá độc tính và một số biến chứng điều  trị qua các giai đoạn điều trị.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Thiết kế nghiên cứu  Mô tả loạt ca.  Đối tượng nghiên cứu  Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân được chẩn đoán BCC lympho ph  ‐ từ 10/2009 đến 09/2013 tại BV TMHH TP HCM  thỏa các tiêu chuẩn:  ‐ Tuổi 15 ‐ 60, chức năng gan, thận, tim, phổi  bình thường: EF >50%.  ‐ Không có bệnh lý nội khoa nặng tiến triển.  ‐ Bệnh nhân có điều kiện theo dõi trong suốt  qúa trình điều trị.  Tiêu chuẩn loại trừ ‐ Tiền sử có ung thư khác; đã được điều  trị  trước đó bởi hóa trị.  ‐ Bạch  cầu  cấp Biphenotype, bạch  cầu mãn  dòng tủy chuyển cấp; nữ có thai.  Phương pháp nghiên cứu  Điều trị phác đồ GRAALL 2005 Ph‐.  Giai đoạn tấn công ‐ Prednisone 60 mg/m2 PO (hoặc Solumédrol  48 mg/m2 IV) N1‐N14.  ‐ Daunorubicine 50 mg/m2  (truyền TM) N1,  N2, N3, N15, N16.  ‐ Vincristine 2 mg (TM) N1, N8, N15, N22.  ‐ Cyclophosphamide 750 mg/ m2 truyền TM  (3h) N1, N15.  ‐ L‐Asparaginase 6000 UI/m2 (TM) N8, N10,  N12, N20, N22, N24, N26, N28.  ‐  Tiêm  kênh  tủy, G‐  CSF  5μg/kg/ngày  bắt  đầu N18 đến khi bạch cầu hạt > 1000/mm3.  Giai đoạn củng cố 1 và 2 BLOC AraC : (BLOC 1 & 4)  Aracytine  2000  mg/m2  /12  giờ  TTM  (2h)  N1, N2.  Dexamethasone 10 mg/12h uống   N1, N2.  L‐Asparaginase 10.000 UI/m2 TM   N3.  G‐CSF 300 UI (TDD)   N9 ÆN13.  BLOC MTX : (BLOC 2 & 5)  Vincristine 2 mg, TMC   N15.  Methotrexate  3000  mg/  m2  TTM  24h  N15  dùng với Lederfoline.  6‐Mercartopurine 60 mg /m2 uống N15  ÆN21.  L‐Asparaginase 10.000 UI/m2 TM  N16.  G‐CSF 300 UI (TDD)   N23ÆN27.  BLOC CPM : (BLOC 3 & 6)  Methotrexate 25mg/ m2   TM N29.  Cyclophosphamide  500  mg/  m2  TM  (3h)  N29, N30.  Etoposide (VP‐16) 75mg/ m2 TM N29, N30.  Tiêm kênh tủy (IT)   N29.  G‐CSF 300 UI (TDD)   N31Æ cho đến khi BC  phục hồi > 1000/mm3.  Giai đoạn tăng cường muộn Prednisone  60  mg/m2  uống  (hoặc  Solumédrol 48 mg/m2 TM)  N1ÆN14.  Daunorubicine 30 mg/m2 TTM  N1,  N2,  N3, N15, N16.  Vincristine 2 mg TMC N1, N8, N15, N22.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 244 Endoxan 750 mg/m²   N1, N15.  L‐Asparaginase 6000 UI/m²  N10, N12, N20,  N22, N24, N28.  G‐CSF 300 UI (TDD)   N18Æ cho đến khi BC  phục hồi > 1000/mm3.  IT (Tiêm kênh tủy)  N1, N8  Giai đoạn củng cố 3 BLOC AraC : (như trên)  BLOC MTX : (như trên)  BLOC CPM : (như trên)  Giai đoạn xạ trị Liều xạ : 18 Gy x 10 (5lần/1 tuần) – tổng liều :  180 Gy  6‐Mercaptopurine:  60mg/  m2  /ngày,  uống  trong suốt thời gian xạ trị.  Giai đoạn duy trì Vincristine 2 mg TMC N1.  Prednisone 40 mg/m2 /ngày (uống) x 7 ngày.  6‐Mercaptopurine 60 mg/m2/ngày uống.  Methotrexate  25  mg/m2  /tuần  uống  (tuần  2,3,4).  Những bệnh nhân trong nhóm nguy cơ cao  được dị ghép  tế bào gốc sau giai đoạn củng cố  nếu có người cho phù hợp HLA và tuổi <55.   Tiêu chuẩn đánh giá  Đánh giá  lui bệnh dựa vào  tiêu  chuẩn  của  Hiệp hội  chống ung  thư quốc  tế  –UICC/WHO  bằng  lâm  sàng,  huyết‐tủy  đồ.  Xét  nghiệm  tồn  lưu tế bào ác tính bằng tế bào dòng chảy.  Phương pháp thu thập và xử lý số liệu  Sử dụng phần mềm vi  sinh SPSS 16.0 FOR  WINDOW để xử lý và phân tích số liệu, với độ  tin  cậy  95%,  ngưỡng  P  =  0.05  được  chọn  có  ý  nghĩa thống kê. Khảo sát thời gian sống toàn bộ  (OS) và  thời gian sống không bệnh  (DFS) bằng  test Kaplan‐Meier.  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU:  Đặc điểm bệnh nhân  Tổng số 32 bệnh nhân, trong đó 16 nam, 16  nữ.  Tuổi  trung  bình  36  (16‐59). Nồng  độ Hb  trung bình 9,0 g/dl (5,5‐13), Số lượng bạch cầu  85 x109/l (1‐302), Số lượng tiểu cầu 61x109/l (10‐ 228).  Đặc điểm lâm sàng Số bệnh nhân Tỷ lệ Thiếu máu 21 66% Xuất huyết 14 44% Sốt-nhiễm trùng 24 75% Gan to 6 19% Lách to 7 22% Hạch to 12 38% U trung thất 11 34% FAB L1 2 6% L2 30 94% Dấu ấn miễn dịch Pre-B 4 12,5% Common B 17 53% T-ALL 8 25% Pre-T 3 9% Dịch não tủy CNS1 100% FISH và RT-PCR t(4;11) và/hoặc MLL-AF4+ 2 6% t(1;19) và/hoặc E2A-PBX1+ 1 3% t(12;21) và/hoặc TEL/AML+ 0 0% Kết quả điều trị  Giai đoạn tấn công Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn sau tấn công là 93%,  số ngày  bạch  cầu  >1x109/l:  29  ngày,  tiểu  cầu  >  100x109/l: 33 ngày,  tử vong  trong giai đoạn  tấn  công: 2 bệnh nhân (6%).  Tồn  lưu  tế  bào  ác  tính  sau  giai  đoạn  tấn  công: MRD (minimal residual disease) sau giai  đoạn tấn công: 0,001%‐1.74% tùy vào loại LAP  (leukemic  associated  phenotyping). Hai  bệnh  nhân có  t(4;11) và MLL‐AF4+, một bệnh nhân  có  t(1;19) và E2A‐PBX1+  được  xét nghiệm  lại  FISH và RT‐ PCR sau điều trị cho kết quả đều  âm tính.   Một bệnh nhân được ghép tế bào gốc đồng  loại,  từ  người  cho  là  em  gái,  phù  hợp HLA  10/10.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Huyết Học 245 Thời gian sống không bệnh (DFS) Trung  bình  32  ±  4  tháng.  Thời  gian  sống  không bệnh 3 năm là 45%.  Thời gian sống toàn bộ (OS) Trung bình 36 ± 3 tháng. Thời gian sống toàn  bộ 3 năm là 53%.  Biến chứng và độc tính Biến chứng và độc tính Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) Lâm sàng Sốt-nhiễm trùng 32 100% Đau thượng vị 14 44% Tiêu chảy 12 38% Viêm lóet miệng 13 41% Viêm phổi 6 19% Cận lâm sàng Giảm bạch cầu hạt 32 100% Giảm huyết sắc tố 32 100% Giảm tiểu cầu 32 100% Tăng men gan 11 34% Tăng đường huyết 7 22% BÀN LUẬN  ‐ Các  đặc  điểm bệnh nhân  tương  đồng với  các  nghiên  cứu  khác  (2,3,5,6,7,8,9). Nghiên  cứu  này  chưa gặp bệnh nhân nào  xâm  lấn não  ‐ màng  não, phân  loại  theo  FAB hầu hết  là L2,  có  hai  bệnh nhân  có  t(4;11)  và MLL‐AF4+  (e9e4), một  bệnh  nhân  có  t(1;19)  và  E2A‐PBX1+,  tương  đương với tác giả Marchesi(5). Trong nghiên cứu  này  có 11 bệnh nhân dòng  lympho T, 21 bệnh  nhân  dòng  lympho  B,  một  bệnh  nhân  dòng  lympho T có xâm lấn màng phổi màng tim, cũng  tương đương với Ben Abdelali(1)  ‐  Tỉ  lệ  lui  bệnh  hoàn  toàn  theo  phác  đồ  GRAALL 2005 của nhóm nghiên cứu chúng tôi  đạt  được  93%,  tương  đương  với  các  tác  giả  khác(3,4,6,9).   ‐ Trong nhóm nghiên cứu của chúng  tôi có  hai bệnh nhân (6%) tử vong trong giai đoạn tấn  công  do  nhiễm  nấm  huyết  Candida  tropicalis  kháng  với Amphotericine  B,  tương  đương  với  Francoise H (4).  ‐  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi  có một  bệnh nhân  được ghép  tế bào gốc  đồng  loại  từ  em gái, hiện tại đang theo dõi tháng thứ 22. Số  bệnh nhân ghép của chúng tôi ít hơn so với các  tác  giả  khác(3,4,9)  vì  không  tìm  được  người  cho  phù hợp và chí phí cao.  ‐ Thời gian sống: thời gian sống không bệnh  (DFS),  thời  gian  sống  toàn  bộ  (OS)lần  lượt  là  32±4 tháng và trung bình 36 ± 3 tháng, Thời gian  sống không bệnh 3 năm  là 45%,  thời gian sống  toàn bộ 3 năm  là 53%. Theo Francoise H(4)  tỷ  lệ  lui bệnh hoàn toàn  là 93,5%, tử vong trong giai  đoạn tấn công là 6%, thời gian sống không bệnh  3,5 năm là 55%, thời gian sống toàn bộ 3,5 năm  là 60%, khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê so với  chúng  tôi. Nghiên  cứu  chúng  tôi  cho  kết  quả  bước đầu khả quan hơn so với kết quả của Phù  Chí Dũng(7)  : DFS  14%  (3  năm),  trung  bình  19  tháng) và OS 25% (3 năm), trung bình 27,5 tháng  và Nguyễn Đình Văn(6): DFS 39% (2 năm), trung  bình 17 tháng) và OS 45% (2 năm), trung bình 20  tháng.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Nội Khoa 246 ‐  Các  biến  chứng  và  độc  tính  của  thuốc:  trong quá  trình điều  trị BCC  lympho Ph‐ bằng  phác  đồ  GRAALL  2005,  chúng  tôi  ghi  nhận  những biến chứng  thường gặp và độc  tính của  thuốc  tác  động  lên  các  cơ  quan  như:  hầu  hết  bệnh  nhân  đều  suy  tủy  sau  hóa  trị  liệu,  buồn  nôn‐  nôn,  rụng  tóc,  sốt  ‐nhiễm  trùng  chiếm  100%,  tăng men  gan  chiếm  34%,  tăng  đường  huyết 22%, còn lại các biểu hiện khác chiếm tỉ lệ  thấp,  tương  tự  các  nghiên  cứu  khác(Error!  Reference  source not  found.,4,8). Nhưng nhìn  chung  đa  số những  bệnh nhân này được điều  trị  triệu chứng, nâng  đỡ thể trạng hoặc điều trị theo nguyên nhân như  những  trường  hợp  nhiễm  trùng  huyết,  viêm  phổi...thì  hầu  như  không  có  trường  hợp  nào  phải ngưng điều trị.   ‐ BCC lympho T chúng tôi chưa triển khai kỹ  thuật  sinh học phân  tử, nên MRD dựa vào kỹ  thuật tế bào dòng chảy là chính.  ‐ 2 bệnh nhân có t(4;11) và MLL‐AF4+ (e9e4),  một bệnh nhân  có  t(1;19) và E2A‐PBX1+  thuộc  nhóm  tiên  lượng  xấu nhưng  sau  điều  trị  cũng  đạt được lui bệnh hoàn toàn và RT‐PCR âm tính  sau điều trị.  KẾT LUẬN  Hiệu quả điều trị phác đồ GRAALL 2005 đối  với BCC lympho ph‐ bước đầu cho thấy có hiệu  quả cao đạt tỉ lệ lui bệnh cao, độc tính chấp nhận  được, mặt khác điều kiện sử dụng và  theo dõi  phác đồ không phức tạp.  Chúng  tôi  đề  xuất  tiến  hành  nghiên  cứu  thêm với số mẫu lớn hơn, thời gian theo dõi dài  hơn để đánh giá toàn bộ phác đồ một cách chính  xác và đầy đủ.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Ben  Abdelali  R,  et  al  (2011).  Pediatric‐inspired  intensified  therapy  of  adult  T‐ALL  reveals  the  favorable  outcome  of  NOTCH1/FBXW7  mutations,  but  not  of  low  ERG/BAALC  expression: a GRAALL study. Blood, 118(19): p. 5099‐5107  2. Đỗ Thị Vinh An, Phạm Quang Vinh (2011). Các bất thường tế  bào di truyền ở bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho tại bệnh  viện Bạch Mai. Y học thực hành. tập 783, trang 121‐123.  3. Fielding  A  (2008).  The  Treatment  of  Adults  with  Acute  Lymphoblastic Leukemia. American Society of Hematology, pp  381‐389.  4. Francoise H, Thibaut L, Emmanuel R, Xavier T, Kheira B (2009).  Pediatric‐Inspired  Therapy  in  Adults  With  Philadelphia  Chromosome–Negative  Acute  lymphoblastic  Leukemia:The  GRAALL‐2003 Study. J Clin Oncol, 27, pp 911‐918.  5. Marchesi  F,  Girardi  K,  and  Avvisati  G  (2011).  Pathogenetic,  Clinical, and Prognostic Features of Adult t(4;11)(q21;q23)/MLL‐ AF4 Positive B‐Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Advances  in Hematology, pp 1‐8.  6. Nguyễn Đình Văn (2010). Hiệu quả điều trị phác đồ CALGB ở  bệnh nhân bạch  cầu  cấp dòng  lympho người  lớn. Y học Việt  Nam, Tập 373, số 2, trang 218‐224.  7. Phù Chí Dũng. (2009). Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho  người lớn bằng phác đồ LALA94. Y học Việt Nam, Tập 353, số  2, trang 9‐16.  8. Thomas X, Lepretre S, Huguet F, Vey N, Martine EB, Raouf BA,  Vahid A  et  al  (2011). Pediatric‐inspired  intensified  therapy of  adult  T‐ALL  reveals  the  favorable  outcome  of  NOTCH1/FBXW7  mutations,  but  not  of  low  ERG/BAALC  expression: a GRAALL study. Blood, 118, pp 5099‐5107.  9. Wendy  S  (2010). Adolescents  and  Young Adults with Acute  Lymphoblastic Leukemia. Hematology, pp.21‐29.  Ngày nhận bài báo: 18/11/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/11/2013  Ngày bài báo được đăng: 05/01/2014